La Vitamina B 12, también conocida como cobalamina, es una vitamina soluble en agua involucrada en el metabolismo de cada célula del cuerpo humano: es un cofactor en la síntesis de ADN y en el metabolismo de Ácidos grasos y aminoácidos.. Es particularmente importante en el funcionamiento normal del sistema nervioso a través de su papel en la síntesis de mielina, y en la maduración de los glóbulos rojos en desarrollo en la médula ósea.
La vitamina B 12 es una de las ocho Vitaminas B; Es la vitamina más grande y estructuralmente más compleja. Consiste en una clase de compuestos químicamente relacionados ( vitamers ), todos los cuales muestran actividad fisiológica. Contiene el elemento bioquímicamente raro Cobalto (símbolo químico Co ) colocado en el centro de un anillo de corrina.
Los únicos organismos que producen vitamina B 12 son ciertas bacterias y arqueas. Algunas de estas bacterias se encuentran en plantas que son herbívoras.comer; son llevados al animal, proliferan y forman parte de su flora intestinal permanente, produciendo vitamina B 12 internamente.
La mayoría de las personas omnívoras en los países desarrollados obtienen suficiente vitamina B 12 al consumir productos de origen animal, como carne, leche, huevos y pescado. Los alimentos a base de granos a menudo se fortalecen al agregarles la vitamina. Los suplementos de vitamina B 12 están disponibles en tabletas de un solo agente o multivitamínicos.
Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse mediante inyección intramuscular. Debido a que hay pocas fuentes no animales de la vitamina, se recomienda a los veganos que consuman un suplemento dietético o alimentos fortificados para B 12ingesta, o riesgo de graves consecuencias para la salud.
Los niños en algunas regiones de los países en desarrollo corren un riesgo particular debido al aumento de los requisitos durante el crecimiento, junto con las dietas bajas en alimentos de origen animal.
La causa más común de deficiencia de vitamina B 12 en los países desarrollados es la absorción deficiente debido a la pérdida del factor intrínseco gástrico, que debe estar unido a la fuente de alimento B 12 para que ocurra la absorción. Una segunda causa importante es la disminución relacionada con la edad en la producción de ácido estomacal ( aclorhidria ), porque la exposición al ácido libera la vitamina unida a las proteínas.
Por la misma razón, las personas que reciben terapia antiácida a largo plazo, que usan inhibidores de la bomba de protones, bloqueadores H2 u otros antiácidos tienen un mayor riesgo. La deficiencia puede caracterizarse por neuropatía de las extremidadeso un trastorno sanguíneo llamado anemia perniciosa, un tipo de anemia megaloblástica.
Los niveles de Folato en el individuo pueden afectar el curso de los cambios patológicos y la sintomatología de la deficiencia de vitamina B 12.
Definición
La «vitamina B 12 «, también conocida como cobalamina, es una vitamina soluble en agua esencial para la función de todas las células. Las cobalaminas se caracterizan por un núcleo de corrina similar a la porfirina que contiene un solo átomo de cobalto unido a un nucleótido de bencimidazolilo y un grupo de residuo variable (R).
La vitamina existe como una familia de vitamers definida como un número de compuestos químicos que tienen una estructura molecular similar, cada uno de los cuales muestra actividad vitamínica en un sistema biológico deficiente en Vitaminas. Adenosilcobalamina (AdoB 12 ) y Metilcobalamina (MeB 12 ) son las dos formas cofactoras enzimáticamente activas de B 12 que ocurren naturalmente en el cuerpo, la primera en las mitocondrias y la segunda en el citosol celular.
AdoB 12 tiene un grupo 5′-desoxiadenosilo unido al átomo de cobalto en el núcleo de la molécula; MeB 12 tiene un grupo metilo en esa ubicación.
La cianocobalamina es una forma fabricada con un grupo ciano ( cianuro ) unido al cobalto. La fermentación bacteriana crea AdoB 12 y MeB 12 que se convierten en cianocobalamina mediante la adición de cianuro de potasio en presencia de nitrito de sodio y calor. Una vez consumida, la cianocobalamina se convierte en AdoB 12 y MeB 12 biológicamente activos.
La cianocobalamina es la forma más común utilizada en suplementos dietéticos y fortificación de alimentos porque el cianuro estabiliza la molécula de la degradación. Sin embargo, la metilcobalamina también se ofrece como un suplemento dietético. La Hidroxocobalamina tiene un grupo hidroxilo unido al átomo de cobalto.
Se puede inyectar por vía intramuscular para tratar la Vitamina B12 deficiencia. Inyectado por vía intravenosa, se usa para tratar el envenenamiento por cianuro, ya que el grupo hidroxilo es desplazado por el cianuro, creando una cianocobalamina no tóxica que se excreta en la orina. «Pseudovitamina B 12 » se refiere a compuestos que son corrinoides con estructura similar a la vitamina pero sin actividad vitamínica.
La pseudovitamina B 12 es el corrinoide mayoritario en la espirulina, un alimento saludable para las algas que a veces se afirma erróneamente que tiene esta actividad vitamínica.
Deficiencia
La deficiencia de vitamina B 12 puede causar daños graves e irreversibles, especialmente en el cerebro y el sistema nervioso. A niveles ligeramente más bajos de lo normal, una variedad de síntomas como fatiga, letargo, dificultad para caminar (problemas de equilibrio) depresión, falta de memoria, disnea, dolores de cabeza y piel pálida, entre otros, puede experimentarse, especialmente en personas de edad avanzada (mayores de 60 años) que producen menos ácido estomacal a medida que envejecen, lo que aumenta su probabilidad de deficiencias de vitamina B 12.
Vitamina BLa deficiencia también puede causar síntomas de manía y psicosis.
El principal tipo de anemia por deficiencia de vitamina B 12 es la anemia perniciosa. Se caracteriza por una tríada de síntomas :
Anemia con promegaloblastosis de la médula ósea ( anemia megaloblástica ). Esto se debe a la inhibición de la síntesis de ADN (específicamente purinas y timidina)
Síntomas gastrointestinales: alteración de la motilidad intestinal, como diarrea leve o estreñimiento, y pérdida de control de la vejiga o el intestino. Se cree que esto se debe a que la síntesis de ADN defectuosa inhibe la replicación en un sitio con un alto recambio de células. Esto también puede deberse al ataque autoinmune en las células parietales del estómago en la anemia perniciosa.
Existe una asociación con el síndrome GAVE (comúnmente llamado estómago de sandía) y la anemia perniciosa.
Síntomas neurológicos: deficiencias sensoriales o motoras (ausencia de reflejos, disminución de la vibración o sensación de tacto suave) y degeneración combinada subaguda de la médula espinal. Los síntomas de deficiencia en los niños incluyen retraso del desarrollo, regresión, irritabilidad, movimientos involuntarios e hipotonía.
La deficiencia de vitamina B 12 es causada más comúnmente por ingestas bajas, pero también puede ser el resultado de la mala absorción, ciertos trastornos intestinales, baja presencia de proteínas de unión y el uso de ciertos medicamentos. Los veganos, las personas que eligen no consumir alimentos de origen animal, están en riesgo porque los alimentos de origen vegetal no contienen la vitamina.
Los ancianos que tienen dietas con alimentos limitados de origen animal son poblaciones vulnerables por esa razón y también porque la absorción intestinal disminuye con la edad, como consecuencia de la baja acidez estomacal. La deficiencia de vitamina B 12 puede ocurrir entre el 40% y el 80% de la población vegetariana que no consume un suplemento de vitamina B 12.En Hong Kong e India, también se ha encontrado una deficiencia de vitamina B 12 en aproximadamente el 80% de la población vegana.
Los veganos pueden evitar esto consumiendo un suplemento dietético o comiendo alimentos enriquecidos con vitamina B 12 como cereales, leches de origen vegetal y levadura nutricional como parte regular de su Dieta.
B 12 es un co-sustrato de varias reacciones celulares involucradas en la síntesis de metilación de ácido nucleico y neurotransmisores. La síntesis de los neurotransmisores de trimonoamina puede mejorar los efectos de un antidepresivo tradicional. Las concentraciones intracelulares de vitamina B 12 se pueden inferir a través de la concentración plasmática total de homocisteína, que se puede convertir en Metionina a través de una reacción enzimática que utiliza 5-metiltetrahidrofolato como el grupo donante de metilo.
En consecuencia, la concentración plasmática de homocisteína disminuye a medida que aumenta la concentración intracelular de vitamina B 12. El metabolito activo de la vitamina B 12se requiere para la metilación de la homocisteína en la producción de metionina, que participa en una serie de procesos bioquímicos, incluido el metabolismo de los neurotransmisores monoamina.
Por lo tanto, una deficiencia de vitamina B 12 puede afectar la producción y la función de esos neurotransmisores.
Embarazo y lactancia
La cantidad diaria recomendada de los Estados Unidos (RDA) para el embarazo es de 2.6 µg / día, para la lactancia 2.8 µg / día. La determinación de estos valores se basó en una dosis diaria recomendada de 2.4 µg / día para mujeres no embarazadas más lo que se transferirá al feto durante el embarazo y lo que se entregará en la leche materna.
Sin embargo, mirando la misma evidencia científica, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) establece una Ingesta adecuada (AI) en 4.5 μg / día para el embarazo y 5.0 μg / día para la lactancia. La vitamina B 12 materna baja, definida como una concentración sérica inferior a 148 pmol / L, aumenta el riesgo de aborto espontáneo, bajo peso al nacer y recién nacidos prematuros.Durante el embarazo, la placenta concentra B 12, de modo que los recién nacidos tienen una concentración sérica más alta que sus madres.
Lo que la futura madre consume durante el embarazo es más importante que sus reservas de tejido hepático, ya que recientemente se absorbe el contenido de vitaminas que llega más efectivamente a la placenta. Las mujeres que consumen un pequeño porcentaje de su dieta a partir de alimentos de origen animal o que por elección consumen una dieta vegetariana o vegana tienen un mayor riesgo que aquellas que consumen mayores cantidades de alimentos de origen animal por quedarse sin vitaminas durante el embarazo, lo que puede provocar anemia y también un mayor riesgo de que sus bebés amamantados se vuelvan deficientes en vitaminas.
Las bajas concentraciones de vitaminas en la leche humana se producen en países y en familias socioeconómicas bajas donde el consumo de productos animales es bajo. Solo unos pocos países, principalmente en África, tienen programas obligatorios de enriquecimiento de alimentos para la harina de trigo o la harina de maíz.
India tiene un programa voluntario de fortificación. También causales son las mujeres que optan por consumir una dieta vegetariana baja en alimentos de origen animal o una dieta vegana, a menos que también consuman un suplemento dietético o alimentos fortificados con vitaminas. Al igual que durante el embarazo, lo que la madre lactante consume es más importante que sus reservas de tejido hepático, ya que recientemente se absorbe el contenido de vitaminas que llega más efectivamente a la leche materna.
Tanto para mujeres bien nutridas como con depleción de vitaminas, leche materna B12 disminuye durante los meses de lactancia. La lactancia materna exclusiva prolongada es un fuerte indicador del bajo nivel de vitamina sérica en los lactantes, especialmente cuando el estado de la vitamina era pobre durante el embarazo.
Las consecuencias del bajo nivel de vitaminas en los bebés incluyen anemia, crecimiento físico deficiente y retrasos en el desarrollo neurológico. Los niños diagnosticados con un nivel bajo de suero B 12 pueden ser tratados con inyecciones intramusculares y luego pasar a un suplemento dietético oral.
Usos médicos
Repleción de deficiencia
La deficiencia severa de vitamina B 12 se corrige con inyecciones intramusculares frecuentes de grandes dosis de la vitamina, seguidas de dosis de mantenimiento a intervalos más largos. Las tabletas a veces se usan para la reposición en la deficiencia leve; y para mantenimiento independientemente de la gravedad.
La suplementación con vitamina B 12 a veces conduce a erupciones acneiformes (erupciones parecidas al acné).
Envenenamiento por cianuro
Para la intoxicación por cianuro, se puede administrar una gran cantidad de hidroxocobalamina por vía intravenosa y, a veces, en combinación con tiosulfato de sodio. El mecanismo de acción es directa: el hidróxido de hidroxicobalamina ligando es desplazado por el ión cianuro tóxico, y el inofensiva B resultante 12 cianocobalamina complejo se excreta en la orina.
En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el uso de hidroxocobalamina para el tratamiento agudo de la intoxicación por cianuro.
Recomendaciones dietéticas
El Instituto de Medicina de EE. UU. (Renombrado Academia Nacional de Medicina en 2015) actualizó el requerimiento promedio estimado (EAR) y la cantidad diaria recomendada (RDA) de vitamina B 12 en 1998. El EAR de vitamina B 12 para mujeres y hombres de 14 años y hasta 2.0 μg / día; la dosis diaria recomendada es de 2,4 μg / día.
La RDA es más alta que la EAR para identificar montos que cubrirán a las personas con requisitos más altos que el promedio. RDA para el embarazo es igual a 2.6 μg / día. RDA para lactancia es igual a 2.8 μg / día. Para los bebés de hasta 12 meses, la ingesta adecuada (AI) es de 0.4 a 0.5 μg / día. (Las IA se establecen cuando no hay información suficiente para determinar las EAR y las RDA).
Para los niños de 1 a 13 años, la RDA aumenta con la edad de 0,9 a 1,8 μg / día. Debido a que del 10 al 30 por ciento de las personas mayores pueden ser incapaces de absorber eficazmente la vitamina B 12 que se produce naturalmente en los alimentos, es aconsejable que las personas mayores de 50 años cumplan con su RDA principalmente al consumir alimentos enriquecidos con vitamina B 12 o un suplemento que contenga vitamina B 12.
En cuanto a la seguridad, se establecen niveles de ingesta superiores tolerables (conocidos como UL) para vitaminas y Minerales cuando la evidencia es suficiente. En el caso de la vitamina B 12no hay UL, ya que no hay datos en humanos de los efectos adversos de las dosis altas. En conjunto, los EAR, RDA, AI y UL se denominan ingestas de referencia dietéticas (DRI).
La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) se refiere al conjunto colectivo de información como «valores de referencia dietéticos», con ingesta de referencia de la población (PRI) en lugar de RDA, y requerimiento promedio en lugar de EAR. AI y UL definieron lo mismo que en los Estados Unidos.
Para mujeres y hombres mayores de 18 años, la ingesta adecuada (AI) se establece en 4,0 μg / día. La IA para el embarazo es de 4.5 μg / día, para la lactancia de 5.0 μg / día. Para los niños de 1 a 17 años, los AI aumentan con la edad de 1.5 a 3.5 μg / día. Estas IA son más altas que las RDA de EE.
UU. La EFSA también revisó la pregunta de seguridad y llegó a la misma conclusión que en los Estados Unidos: que no había pruebas suficientes para establecer un UL para la vitamina B 12.
Para propósitos de etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos en los Estados Unidos, la cantidad en una porción se expresa como un «porcentaje del valor diario» (% DV). Para propósitos de etiquetado de vitamina B 12, el 100% del valor diario fue de 6.0 μg, pero el 27 de mayo de 2016, se revisó a la baja a 2.4 μg.
Se proporciona una tabla de los valores diarios de adultos viejos y nuevos en el artículo » Ingesta diaria de referencia «. El plazo original para cumplir era el 28 de julio de 2018, pero el 29 de septiembre de 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) publicó una regla propuesta que extendió el plazo hasta el 1 de enero de 2020 para las grandes empresas y el 1 de enero de 2021 para las pequeñas empresas.
Fuentes
La mayoría de las personas omnívoras en los países desarrollados obtienen suficiente vitamina B 12 al consumir productos de origen animal como carne, pescado, huevos y leche. La absorción es promovida por el factor intrínseco, una glicoproteína; Las deficiencias del factor intrínseco pueden conducir a un estado deficiente de vitaminas a pesar del consumo adecuado, al igual que la baja producción de ácido estomacal posprandial, una falla común en los ancianos.
Las fuentes veganas en el suministro de alimentos comunes son raras, de ahí las recomendaciones para consumir un suplemento dietético o alimentos fortificados.
Bacterias y arqueas
La vitamina B 12 es producida en la naturaleza por ciertas bacterias y arqueas. Es sintetizado por algunas bacterias en la flora intestinal de los humanos y otros animales, pero los humanos no pueden absorber esto ya que se produce en el colon, aguas abajo del intestino delgado, donde la absorción de la mayoría de los Nutrientes ocurre.
Los rumiantes, como las vacas y las ovejas, son fermentadores del intestino anterior y absorben la vitamina B 12 producida por las bacterias en sus intestinos. Otras especies de mamíferos (ejemplos: conejos, pikas,castor, conejillos de indias ) consumen plantas con alto contenido de fibra que pasan a través del sistema intestinal y experimentan fermentación bacteriana en el ciego y el intestino grueso.
Las heces de primer paso producidas por esta fermentación del intestino posterior, llamadas » cecotrópicos «, se reinvierten, una práctica conocida como cecotrofia o coprofagia. La reingestión permite la absorción de nutrientes puestos a disposición por la digestión bacteriana, y también de vitaminas y otros nutrientes sintetizados por las bacterias intestinales, incluida la vitamina B 12.
Las heces del segundo pasaje tienen una composición diferente y no se reinvierten.Los herbívoros que no son rumiantes ni del intestino posterior pueden tener un estomago agrandado y / o intestino delgado para proporcionar un lugar para la fermentación bacteriana y el producto de vitamina B, incluida la vitamina B 12.
Para que las bacterias intestinales produzcan vitamina B 12, el animal debe consumir cantidades suficientes de cobalto.
Alimentos derivados de animales
Los animales almacenan vitamina B 12 en el hígado y los músculos y algunos pasan la Vitamina A sus huevos y leche; La carne, el hígado, los huevos y la leche son, por lo tanto, fuentes de la vitamina para otros animales y para los humanos. Para los humanos, la biodisponibilidad de los huevos es inferior al 9%, en comparación con el 40% al 60% de pescado, aves y carne.
Los insectos son una fuente de B 12 para los animales (incluidos otros insectos y humanos).
Fuentes de alimentos con una alta concentración de vitamina B 12 incluyen el hígado y otras vísceras de cordero, ternera, carne de res y pavo; mariscos y carne de cangrejo.
Plantas y algas
Las fuentes naturales de plantas y algas de vitamina B 12 incluyen alimentos de plantas fermentadas como tempeh y alimentos derivados de algas como nori y laver. Otros tipos de algas son ricas en B 12, con algunas especies, como Porphyra yezoensis, que contienen tanta cobalamina como hígado. Se ha identificado metilcobalamina en Chlorella vulgaris.Como solo las bacterias y algunos archea poseen los genes y enzimas necesarios para sintetizar la vitamina B 12, las fuentes de plantas y algas obtienen la vitamina secundariamente de la simbiosis con diversas especies de bacterias o, en el caso de los alimentos vegetales fermentados, de la fermentación bacteriana.
Alimentos fortificados
La Sociedad Vegana del Reino Unido, el Grupo de Recursos Vegetarianos y el Comité de Médicos para la Medicina Responsable, entre otros, recomiendan que todos los veganos que no consuman B 12 de los alimentos enriquecidos tomen suplementos. Los alimentos para los que están ampliamente disponibles versiones fortificadas con vitamina B 12 incluyen cereales para el desayuno, productos de soya, barritas energéticas y levadura nutricional.
Suplementos
La vitamina B 12 está incluida en las píldoras multivitamínicas; En algunos países, los alimentos a base de granos, como el pan y la pasta, están enriquecidos con B 12. En los EE. UU., Se pueden comprar productos sin receta que brindan hasta 5,000 µg cada uno, y es un ingrediente común en las bebidas energéticas y las inyecciones energéticas, generalmente en muchas veces la cantidad diaria recomendada de vitamina B 12.
La vitamina también puede ser un producto recetado por inyección u otros medios.
La metilcobalamina sublingual, que no contiene cianuro, está disponible en tabletas de 5 mg. Se espera que el destino metabólico y la distribución biológica de la metilcobalamina sean similares a los de otras fuentes de vitamina B 12 en la dieta. Sin embargo, la cantidad de cianuro en cianocobalamina no es preocupante, incluso en la dosis de 1,000 µg, ya que la cantidad de cianuro allí (20 µg en una tableta de cianocobalamina de 1,000 µg) es menor que el consumo diario de cianuro de alimentos, por lo que la cianocobalamina no se considera un riesgo para la salud.
Administración inyectada y transdérmica
La inyección y los parches a veces se usan si la absorción digestiva está alterada, pero este curso de acción puede no ser necesario con suplementos orales de alta potencia (como 0.5–1 mg o más) porque con grandes cantidades de la vitamina tomada por vía oral, incluso el 1% al 5% del cristalino libre B 12 que se absorbe a lo largo de todo el intestino por difusión pasiva puede ser suficiente para proporcionar la cantidad necesaria.
Una persona con enfermedad de cobalamina C (que produce acidez combinada de metilmalónica y homocistinuria ) puede requerir tratamiento con hidroxocobalamina intravenosa o intramuscular o transdérmica B 12, porque la cianocobalamina es inadecuada en el tratamiento de la enfermedad de cobalamina C.
Pseudovitamina-B 12
La pseudovitamina-B 12 se refiere a análogos similares a B 12 que son biológicamente inactivos en humanos. Se ha descubierto que la mayoría de las cianobacterias, incluida la espirulina, y algunas algas, como Asakusa-nori ( Porphyra tenera ) seca, contienen principalmente pseudovitamina-B 12 en lugar de B 12 biológicamente activa.
Estos compuestos de pseudo-vitaminas se pueden encontrar en algunos tipos de mariscos, en insectos comestibles, y, a veces, como productos de descomposición metabólica de cianocobalamina añadidos a suplementos dietéticos y alimentos fortificados.
Interacciones farmacológicas
H 2 antagonistas de los receptores e inhibidores de la bomba de protones
El ácido gástrico es necesario para liberar la vitamina B 12 de la Proteína para su absorción. La secreción reducida de ácido gástrico y pepsina producida por H 2 bloqueador de fármacos inhibidores de la bomba de protones (PPI) o se puede reducir la absorción de la proteína determinada (dietética) de vitamina B 12, aunque no de suplementos de vitamina B 12.
H 2 receptor ejemplos de antagonistas incluyen cimetidina, famotidina, nizatidina, y ranitidina. Los ejemplos de PPI incluyen omeprazol, lansoprazol, rabeprazol,pantoprazol y esomeprazol. La deficiencia clínicamente significativa de vitamina B 12 y la anemia megaloblástica son poco probables, a menos que estas terapias farmacológicas se prolonguen durante dos o más años, o si además la dieta de la persona está por debajo de las ingestas recomendadas.
Deficiencia de vitamina sintomática es más probable si la persona se vuelve aclorhidria (ausencia completa de la secreción de ácido gástrico), que se produce con más frecuencia con inhibidores de la bomba de protones de H 2 bloqueadores.
Metformina
Los niveles séricos reducidos de vitamina B 12 ocurren en hasta el 30% de las personas que toman metformina antidiabética a largo plazo. La deficiencia no se desarrolla si la ingesta dietética de vitamina B 12 es adecuada o se administran suplementos profilácticos de B 12. Si se detecta la deficiencia, la metformina puede continuarse mientras la deficiencia se corrige con suplementos de vitamina B 12.
Química
B 12 es la más químicamente compleja de todas las vitaminas. La estructura de B 12 se basa en un anillo de corrina, que es similar al anillo de porfirina encontrado en el hemo. El ion metálico central es el cobalto. Cuatro de los seis sitios de coordinación son proporcionados por el anillo de corrina, y un quinto por un grupo dimetilbencimidazol.
El sexto sitio de coordinación, el centro reactivo, es variable, ya que es un grupo ciano (–CN), un grupo hidroxilo (–OH), un grupo metilo (–CH 3 ) o un 5′-desoxi adenosilo.grupo (aquí el átomo C5 ‘de la desoxirribosa forma el enlace covalente con cobalto respectivamente, para producir los cuatro vitamers (formas) de B 12.
Históricamente, el enlace C-Co covalente es uno de los primeros ejemplos de enlaces carbono-metal para ser descubierto en biología. Las hidrogenasas y, por necesidad, las enzimas asociadas con la utilización de cobalto, implican enlaces metal-carbono.
La vitamina B 12 es un nombre de descriptor genérico que se refiere a una colección de moléculas de anillo de cobalto y corrina, que se definen por su función vitamínica particular en el cuerpo. Todas las moléculas de cobalto-corrina del sustrato a partir de las cuales se hace B 12 deben ser sintetizadas por bacterias.
Una vez completada esta síntesis, el cuerpo humano tiene la capacidad (excepto en casos excepcionales ) de convertir cualquier forma de B 12 en una forma activa, mediante la eliminación enzimática de ciertos grupos químicos protésicos del átomo de cobalto y su reemplazo por otros.
Vitamers
Los cuatro vitamers de B 12 son todos cristales y soluciones de agua de color rojo intenso, debido al color del complejo cobalto-corrina.
La cianocobalamina es una forma de B 12 porque puede metabolizarse en el cuerpo a unaforma de coenzima activa. La forma de cianocobalamina de B 12 no ocurre normalmente en la naturaleza, pero es un subproducto del hecho de que otras formas de B 12 son aglutinantes ávidos de cianuro (–CN) que recogen en el proceso depurificación de carbón activado de La vitamina después de que es producida por bacterias en el proceso comercial.
Dado que la forma de cianocobalamina de B 12 es fácil de cristalizar y no es sensible a la oxidación del aire, generalmente se usa como una forma de B 12para aditivos alimentarios y en muchas multivitaminas comunes. La cianocobalamina pura posee el color rosa intenso asociado con la mayoría de los complejos octaédricos de cobalto (II) y los cristales están bien formados y crecen fácilmente hasta un tamaño milimétrico.
La hidroxocobalamina es otro vitamer de B 12 comúnmente encontrado en farmacología, pero normalmente no está presente en el cuerpo humano. La hidroxocobalamina a veces se denomina B 12a. Esta es la forma de B 12 producida por bacterias, y que se convierte en cianocobalamina en la etapa de producción de filtración de carbón comercial.
La hidroxocobalamina tiene una ávida afinidad por losiones de cianuro y se ha utilizado como antídoto contra el envenenamiento por cianuro. Se suministra típicamente en solución de agua para inyección. Se cree que la hidroxocobalamina se convierte en las formas enzimáticas activas de B 12más fácilmente que la cianocobalamina, y dado que es un poco más caro que la cianocobalamina, y tiene tiempos de retención más largos en el cuerpo, se ha utilizado para el reemplazo de vitaminas en situaciones en las que se desea una mayor seguridad de la actividad.
La administración intramuscular de hidroxocobalamina también es el tratamiento preferido para pacientes pediátricos con enfermedades metabólicas intrínsecas de cobalamina, para pacientes con deficiencia de vitamina B 12 con ambliopía del tabaco (que se cree que puede tener un componente de envenenamiento por cianuro por el cianuro en el humo del cigarrillo);
Y para el tratamiento de pacientes con anemia perniciosa que tienen neuropatía óptica.
La adenosilcobalamina (adoB 12 o AdoCbl) y la metilcobalamina (MeB 12 o MeCbl) son las dos formas cofactoras enzimáticamente activas de B 12 que ocurren naturalmente en el cuerpo. La mayoría de las reservas del cuerpo se almacenan como adoB 12 en el hígado. Estos se convierten a la otra forma de metilcobalamina según sea necesario.
Una revisión de lo que se informa en la literatura sobre la química, el transporte y el procesamiento de la cobalamina sugiere que es poco probable que haya alguna ventaja en el uso de adenosilcobalamina o metilcobalamina para el tratamiento de la deficiencia de vitamina B 12 sobre las otras dos formas, excepto posiblemente en casos muy raros.
Circunstancias en las que un trastorno metabólico innato reduce la eficiencia de la conversión de cianocobalamina a MeCbl o AdoCbl. Se ha sugerido el uso de hidroxocobalamina intramuscular en estos casos. Para el tratamiento del envenenamiento por cianuro, la hidroxocobalamina es la forma requerida.
Debido a su excelente vida útil y estabilidad, la cianocobalamina todavía se considera la mejor opción para la administración oral.
Bioquímica
Función de coenzima
La vitamina B 12 funciona como una coenzima, lo que significa que su presencia es necesaria para las reacciones catalizadas por enzimas. Tres tipos de enzimas:
Isomerasas
Reordenamientos en los que un átomo de hidrógeno se transfiere directamente entre dos átomos adyacentes con intercambio concomitante del segundo sustituyente, X, que puede ser un átomo de carbono con sustituyentes, un átomo de oxígeno de un Alcohol o una amina. Estos usan la forma adoB 12 (adenosilcobalamina) de la vitamina.
Metiltransferasas
El grupo metilo (–CH 3 ) se transfiere entre dos moléculas. Estos usan la forma MeB 12 (metilcobalamina) de la vitamina.
Deshalogenasas
Reacciones en las que un átomo de halógeno se elimina de una molécula orgánica. Las enzimas de esta clase no se han identificado en humanos.
En humanos, se conocen dos familias principales de enzimas dependientes de la coenzima B 12 correspondientes a los dos primeros tipos de reacción. Estos están tipificados por las siguientes dos enzimas:
MUT es una isomerasa que utiliza la forma AdoB 12 y la reacción tipo 1 para catalizar una reorganización del esqueleto de carbono (el grupo X es -COSCoA). La reacción de MUT convierte MMl-CoA en Su-CoA, un paso importante en la extracción de Energía de proteínas y grasas. Esta funcionalidad se pierde en vitamina B 12 deficiencia, y se puede medir clínicamente como un aumento de ácido metilmalónico nivel (MMA).
Desafortunadamente, un MMA elevado es una prueba sensible pero no específica, y no todos los que la tienen tienen deficiencia de vitamina B 12. Por ejemplo, la MMA está elevada en 90 a 98% de los pacientes con B 12deficiencia; 20 a 25% de los pacientes mayores de 70 años tienen niveles elevados de MMA, sin embargo, 25 a 33% de ellos no tienen deficiencia de vitamina B 12.
Por esta razón, la evaluación de los niveles de MMA no se recomienda rutinariamente en los ancianos. No existe una prueba de «estándar de oro» para la deficiencia de B 12 porque a medida que se produce una deficiencia de B 12, los valores séricos pueden mantenerse mientras se agotan las reservas de tejido B 12.
Por lo tanto, los valores séricos de B 12 por encima del punto de corte de deficiencia no indican necesariamente un estado adecuado de B 12. La función MUT es necesaria para la síntesis adecuada de mielina y no se ve afectada por la administración de suplementos de folato.
La MTR, también conocida como metionina sintasa, es una enzima metiltransferasa, que utiliza el MeB 12 y la reacción tipo 2 para transferir un grupo metilo del 5-metiltetrahidrofolato a la homocisteína, generando tetrahidrofolato (THF) y metionina. Esta funcionalidad se pierde en vitamina B 12 deficiencia, lo que resulta en un aumento de homocisteína nivel y la captura de folatocomo 5-metil-tetrahidrofolato, del cual no se puede recuperar THF (la forma activa de folato).
El THF desempeña un papel importante en la síntesis de ADN, por lo que la disponibilidad reducida de THF da como resultado una producción ineficaz de células con renovación rápida, en particular glóbulos rojos y también células de la pared intestinal que son responsables de la absorción. El THF puede regenerarse mediante MTR o puede obtenerse a partir de folato fresco en la dieta.
Por lo tanto, todos los efectos sintéticos del ADN de la deficiencia de B 12, incluida la anemia megaloblástica de la anemia perniciosa, se resuelven si hay suficiente folato en la dieta. Así, la «función» más conocida de B 12(lo que está involucrado con la síntesis de ADN, la división celular y la anemia) es en realidad una función facultativa que está mediada por la conservación de B 12 de una forma activa de folato que se necesita para la producción eficiente de ADN.
También se conocen otras enzimas metiltransferasas que requieren cobalamina en bacterias, como Me-H 4 -MPT, coenzima M metiltransferasa.
Función enzimática
Si el folato está presente en cantidad, entonces, de las dos reacciones de la familia de enzimas absolutamente dependientes de la vitamina B 12 en humanos, las reacciones de la familia MUT muestran los efectos secundarios más directos y característicos, centrándose en el sistema nervioso (ver más abajo).
Esto se debe a que las reacciones MTR (tipo metiltransferasa) están involucradas en la regeneración de folato y, por lo tanto, son menos evidentes cuando el folato tiene un buen suministro.
Desde finales de la década de 1990, el ácido fólico ha comenzado a agregarse para fortificar la harina en muchos países, por lo que la Deficiencia de folato es ahora más rara. Al mismo tiempo, dado que las pruebas de ADN sensibles a la síntesis de la anemia y el tamaño de los eritrocitos se realizan de forma rutinaria incluso en clínicas de pruebas médicas simples (para que estos efectos bioquímicos mediados por el folato se detecten directamente con mayor frecuencia), los efectos dependientes de MTR de la deficiencia de vitamina B 12 se están volviendo aparentes no como anemia debido a problemas de síntesis de ADN (como eran clásicos), sino ahora como una elevación simple y menos obvia de la homocisteína en la sangre y la orina ( homocisteinuria) Esta afección puede provocar daños a largo plazo en las arterias y la coagulación (accidente cerebrovascular y ataque cardíaco), pero este efecto es difícil de separar de otros procesos comunes asociados con la aterosclerosis y el envejecimiento.
El daño específico de mielina resultante de la deficiencia de vitamina B 12, incluso en presencia de folato y metionina adecuados, es más específicamente y claramente un problema de deficiencia de vitaminas. Se ha conectado a B 12 más directamente por reacciones relacionadas con MUT, que es absolutamente necesario para convertir la metilmalonil coenzima A en succinil coenzima A.
La falla de esta segunda reacción produce niveles elevados de MMA, un desestabilizador de la mielina. El exceso de MMA evitará la síntesis normal de ácidos grasos, o se incorporará a los ácidos grasos en lugar del ácido malónico normal.. Si este Ácido graso anormal se incorpora posteriormente a la mielina, la mielina resultante será demasiado frágil y se producirá la desmielinización.
Aunque el mecanismo o mecanismos precisos no se conocen con certeza, el resultado es una degeneración combinada subaguda de la médula espinal. Cualquiera sea la causa, se sabe que la deficiencia de vitamina B 12 causa neuropatías, incluso si el ácido fólico está presente en un buen suministro y, por lo tanto, no hay anemia.
Las reacciones MTR dependientes de vitamina B 12 también pueden tener efectos neurológicos, a través de un mecanismo indirecto. Se necesita metionina adecuada (que, como el folato, debe obtenerse de otro modo en la dieta, si no se regenera a partir de la homocisteína por una reacción dependiente de B 12 ) para producir S- adenosil metionina (SAMe), que a su vez es necesaria para la metilación de fosfolípidos de la vaina de mielina.
Aunque la producción de SAMe no depende de B 12, la ayuda en el reciclaje para el suministro de un sustrato adecuado (el Aminoácido esencial metionina) es asistida por B 12. Además, SAMe participa en la fabricación de ciertos neurotransmisores, catecolaminas y en el metabolismo cerebral. Estos neurotransmisores son importantes para mantener el estado de ánimo, posiblemente explicando por qué la depresión está asociada con la deficiencia de vitamina B 12.
La metilación de los fosfolípidos de la vaina de mielina también puede depender de folato adecuado, que a su vez depende del reciclaje de MTR, a menos que se ingiera en cantidades relativamente altas.
Fisiología
Absorción
El alimento B 12 es absorbido por dos procesos. El primero es un mecanismo intestinal que utiliza el factor intrínseco a través del cual se pueden absorber 1–2 microgramos cada pocas horas. El segundo es un proceso de difusión por el cual se absorbe aproximadamente el 1% del resto. La fisiología humana de la absorción de vitamina B 12 de los alimentos es compleja.
La vitamina B 12 unida a proteínas debe liberarse de las proteínas por la acción de las proteasas digestivas tanto en el estómago como en el intestino delgado. El ácido gástrico libera la vitamina de las partículas de alimentos; por lo tanto, los medicamentos antiácidos y bloqueadores de ácido (especialmente los inhibidores de la bomba de protones ) pueden inhibir la absorción de B12.
Después de que la pepsina en el estómago haya liberado B 12 de las proteínas de los alimentos, la proteína R (también conocida como haptocorrina y cobalofilina), una proteína de unión a B 12 que se produce en las glándulas salivales, se une a B 12. Esto protege la vitamina de la degradación en el ambiente ácido del estómago.
Este patrón de transferencia de B 12 a una proteína de unión especial secretada en un paso digestivo anterior, se repite una vez más antes de la absorción. La siguiente proteína de unión para B 12 es el factor intrínseco (IF), una proteína sintetizada por las células parietales gástricas.que se secreta en respuesta a la histamina, la gastrina y la pentagastrina, así como a la presencia de alimentos.
En el duodeno, las proteasas digieren las proteínas R y liberan su B 12 unida, que luego se une al IF, para formar un complejo (IF / B 12 ). B 12 debe estar unido a IF para que se absorba eficientemente, ya que los receptores en los enterocitos en el íleon terminal del intestino delgado solo reconocen el complejo b 12 -IF;
Además, el factor intrínseco protege la vitamina del catabolismo por las bacterias intestinales.
Por lo tanto, la absorción de vitamina B 12 en los alimentos requiere un estómago intacto y funcional, páncreas exocrino, factor intrínseco e intestino delgado. Los problemas con cualquiera de estos órganos hacen posible una deficiencia de vitamina B 12. Las personas que carecen de factor intrínseco tienen una capacidad disminuida para absorber B 12.
En la anemia perniciosa, hay una falta de IF debido a la gastritis atrófica autoinmune, en la que se forman anticuerpos contra las células parietales. Los anticuerpos pueden formarse alternativamente contra el IF y unirse a él, inhibiendo que lleve a cabo su función protectora B 12. Debido a la complejidad de B 12absorción, los pacientes geriátricos, muchos de los cuales son hipoacídicos debido a la función celular parietal reducida, tienen un mayor riesgo de deficiencia de vitamina B 12.
Esto da como resultado una excreción de 80 a 100% de las dosis orales en las heces versus una excreción de 30 a 60% en las heces, como se observa en individuos con IF adecuada.
Una vez que el complejo IF / B 12 es reconocido por receptores ileales especializados, se transporta a la circulación portal. La vitamina luego se transfiere a la transcobalamina II (TC-II / B 12 ), que sirve como transportador de plasma. Los defectos hereditarios en la producción de las transcobalaminas y sus receptores pueden producir deficiencias funcionales en B 12 y anemia megaloblástica infantil, y bioquímica anormal relacionada con B 12, incluso en algunos casos con niveles normales de B 12 en sangre.
Para que la vitamina sirva dentro de las células, el complejo TC-II / B 12 debe unirse a un receptor celular y serendocitosis. La transcobalamina-II se degrada dentro de un lisosoma, y finalmente se libera B 12 libre al citoplasma, donde ciertas enzimas celulares pueden transformarlo en la coenzima adecuada (ver arriba).
Las investigaciones sobre la absorción intestinal de B 12 señalan que el límite superior de absorción por dosis oral única, en condiciones normales, es de aproximadamente 1,5 µg. El proceso de difusión masiva de absorción de B 12 señalado en el primer párrafo anterior puede abrumar la absorción dependiente del factor R complejo y del factor IGF, cuando las dosis orales de B 12 son muy grandes (mil o más µg por dosis) como ocurre comúnmente en la píldora dedicada suplementación oral de B 12.
Es este último hecho el que permite que la anemia perniciosa y ciertos otros defectos en la absorción de B 12 sean tratados con megadosis orales de B 12, incluso sin ninguna corrección de los defectos de absorción subyacentes. Vea la sección sobre suplementos arriba.
Almacenamiento y excreción
La rapidez con que cambian los niveles de B 12 depende del equilibrio entre la cantidad de B 12 obtenida de la dieta, la cantidad secretada y la cantidad absorbida. La cantidad total de vitamina B 12 almacenada en el cuerpo es de aproximadamente 2 a 5 mg en adultos. Alrededor del 50% de esto se almacena en el hígado.
Aproximadamente el 0.1% de esto se pierde por día por secreciones en el intestino, ya que no todas estas secreciones se reabsorben. La bilis es la forma principal de excreción de B 12; La mayor parte de la vitamina B 12 secretada en la bilis se recicla a través de la circulación enterohepática. Exceso B 12más allá de la capacidad de unión de la sangre generalmente se excreta en la orina.
Debido a la extremadamente eficiente circulación enterohepática de B 12, el hígado puede almacenar de 3 a 5 años de vitamina B 12; por lo tanto, la deficiencia nutricional de esta vitamina es rara en adultos en ausencia de trastornos de malabsorción.
Producción
Biosíntesis
La vitamina B 12 se deriva de un marco estructural tetrapirrólico creado por las enzimas desaminasa y cosintetasa que transforman el ácido aminolevulínico a través del porfobilinógeno e hidroximetilbilano en uroporfirinógeno III. Este último es el primer intermedio macrocíclico común al hem, clorofila, sirohaem y B 12 en sí.
Los pasos posteriores, especialmente la incorporación de los grupos metilo adicionales de su estructura, se investigaron utilizando etiquetas metilS-adenosil metionina. No fue sino hasta que se usó una cepa genéticamente modificada de Pseudomonas denitrificans, en la que se habían sobreexpresado ocho de los genes involucrados en la biosíntesis de la vitamina, que se pudo determinar la secuencia completa de metilación y otros pasos, estableciendo así completamente todos los intermedios en el camino.
Industrial
La producción industrial de B 12 se logra mediante la fermentación de microorganismos seleccionados. Streptomyces griseus, una bacteria que alguna vez se pensó que era un hongo, fue la fuente comercial de vitamina B 12 durante muchos años. Las especies Pseudomonas denitrificans y Propionibacterium freudenreichii subsp.
Shermanii son más comúnmente utilizados hoy en día. Estos se cultivan en condiciones especiales para mejorar el rendimiento. Rhone-Poulenc mejoró el rendimiento mediante ingeniería genética P. denitrificans. La compañía fue adquirida por Aventis, luego fusionada con Sanofi-Aventis, y ahora es producida por una división de Sanofi.
Propionibacterium, la otra especie bacteriana de uso común, no produce exotoxinas ni endotoxinas y, en general, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos los reconoce como seguros (se les ha otorgado el estado GRAS ).
La producción mundial total de vitamina B 12, por cuatro compañías (la francesa Sanofi-Aventis y tres compañías chinas) en 2008 fue de 35,000 kg (77,175 lb).
Laboratorio
Robert Burns Woodward y Albert Eschenmoser lograron la síntesis de laboratorio completa de B 12 en 1972, y sigue siendo una de las hazañas clásicas de síntesis orgánica, que requiere el esfuerzo de 91 becarios posdoctorales (principalmente en Harvard ) y 12 estudiantes de doctorado (en ETH Zurich ) de 19 naciones.
La síntesis constituye una síntesis total formal, ya que los grupos de investigación solo prepararon el ácido cohídrico intermedio conocido, cuya conversión química a vitamina B 12 se informó anteriormente. Aunque constituye un logro intelectual del más alto calibre, la síntesis de vitamina B 12 de Eschenmoser-Woodwardno tiene consecuencias prácticas debido a su longitud, ya que toma 72 pasos químicos y proporciona un rendimiento químico general muy por debajo del 0.01%.
Y aunque ha habido esfuerzos sintéticos esporádicos desde 1972, la síntesis de Eschenmoser-Woodward sigue siendo la única síntesis total completa (formal).
Especies de la siguiente géneros y las siguientes especies individuales son conocidos para sintetizar B 12 : Propionibacterium shermanii, Pseudomonas denitrificans, Streptomyces griseus, Acetobacterium, Aerobacter, Agrobacterium, Alcaligenes, Azotobacter, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Flavobacterium, Lactobacillus, Micromonospora, Mycobacterium, Nocardia, Proteus, Rhizobium, Salmonella, Serratia, Streptococcus y Xanthomonas.
Historia
Se han otorgado cinco premios Nobel por estudios directos e indirectos de vitamina B 12 : George Whipple, George Minot y William Murphy (1934), Alexander R. Todd (1957) y Dorothy Hodgkin (1964).
Premios Nobel por descubrimientos relacionados con la vitamina B12
- George Whipple
- George Minot
- William P. Murphy
- Alexander R. Todd
- Dorothy Hodgkin
Descripciones de los efectos de deficiencia
Entre 1849 y 1887, Thomas Addison describió un caso de anemia perniciosa, William Osler y William Gardner describieron por primera vez un caso de neuropatía, Hayem describió glóbulos rojos grandes en la sangre periférica en esta condición, a la que llamó «corpúsculos de sangre gigantes» (ahora llamado macrocitos ), Paul Ehrlich identificó megaloblastos en la médula ósea y Ludwig Lichtheim describió un caso de mielopatía.
Identificación del hígado como alimento anti-anemia
Durante la década de 1920, George Whipple descubrió que la ingestión de grandes cantidades de hígado parecía curar más rápidamente la anemia por pérdida de sangre en los perros, y planteó la hipótesis de que comer hígado podría tratar la anemia perniciosa. Edwin Cohn preparó un extracto de hígado que era de 50 a 100 veces más potente en el tratamiento de la anemia perniciosa que los productos hepáticos naturales.
William Castle demostró que el Jugo gástrico contenía un «factor intrínseco» que cuando se combinaba con la ingestión de carne resultaba en la absorción de la vitamina en esta condición. En 1934, George Whipple compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1934 con William P. Murphy yGeorge Minot por el descubrimiento de un tratamiento efectivo para la anemia perniciosa utilizando concentrado de hígado, que luego encontró una gran cantidad de vitamina B 12.
Identificación del compuesto activo
Mientras trabajaba en la Oficina de Industria Láctea, Departamento de Agricultura de EE. UU., Mary Shaw Shorb fue asignada a trabajar en la cepa bacteriana Lactobacillus lactis Dorner (LLD), que se utilizó para fabricar yogur y otros productos lácteos cultivados. El medio de cultivo para LLD requirió extracto de hígado.
Shorb sabía que se usaba el mismo extracto de hígado para tratar la anemia perniciosa (su suegro había muerto de la enfermedad), y concluyó que la LLD podría desarrollarse como un método de ensayo para identificar el compuesto activo. Mientras estaba en la Universidad de Maryland recibió una pequeña donación de Merck, y en colaboración con Karl Folkers de esa compañía, desarrolló el ensayo LLD.
Esto identificó el «factor LLD» como esencial para el crecimiento de la bacteria. Shorb, Folker y Alexander R. Todd, de la Universidad de Cambridge, utilizaron el ensayo LLD para extraer el factor de anemia antiperniciosa de los extractos de hígado, purificarlo y nombrarlo vitamina B 12. En 1955, Todd ayudó a dilucidar la estructura de la vitamina, por la cual recibió el Premio Nobel de Química en 1957.
La estructura química completade la molécula fue determinada por Dorothy Hodgkin, basada endatos cristalográficos en 1956, para lo cual por ese y otros análisis cristalográficos, recibió el Premio Nobel de Química en 1964. Hodgkin pasó a descifrar la estructura dela insulina.
Producción comercial
La producción industrial de vitamina B 12 se logra mediante la fermentación de microorganismos seleccionados. Como se señaló anteriormente, Robert Burns Woodward y Albert Eschenmoser lograron la síntesis de laboratorio completamente sintética de B12 en 1972. El proceso no tiene potencial comercial, ya que requiere cerca de 70 pasos y tiene un rendimiento muy por debajo del 0.01%.
Sociedad y cultura
En la década de 1970, John A. Myers, un médico que reside en Baltimore, desarrolló un programa de inyección intravenosa de vitaminas y minerales para diversas afecciones médicas. La fórmula incluía 1000 µg de cianocobalamina. Esto se conoció como el cóctel de Myers. Después de su muerte en 1984, otros médicos y naturópatas comenzaron a recetar «terapia de micronutrientes intravenosos» con afirmaciones de salud no comprobadas para tratar la fatiga, la energía baja, el estrés, la ansiedad, la migraña, la depresión, inmunocomprometidos, promover la pérdida de peso y más.
Sin embargo, aparte de un informe sobre estudios de casos no hay beneficios confirmados en la literatura científica.Los profesionales de la salud en clínicas y spas recetan versiones de estos productos de combinación intravenosa, pero también inyecciones intramusculares de solo vitamina B 12. Una revisión de la Clínica Mayo concluyó que no hay evidencia sólida de que las inyecciones de vitamina B 12 proporcionen un impulso de energía o ayuden a perder peso.
Existe evidencia de que para las personas de edad avanzada, los médicos a menudo recetan y administran repetidamente inyecciones de cianocobalamina de manera inapropiada, evidenciado por la mayoría de los sujetos en un estudio grande que han tenido concentraciones séricas normales o no se han probado antes de las inyecciones.