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Troglitazona

La troglitazona es un fármaco antidiabético y antiinflamatorio, y un miembro de la clase de fármacos de las tiazolidinedionas. Fue prescrito para personas con diabetes mellitus tipo 2.

Fue patentado en 1983 y aprobado para uso médico en 1997. Posteriormente fue retirado.

Mecanismo de acción

La troglitazona, al igual que las otras tiazolidinedionas ( pioglitazona y rosiglitazona ), actúa activando los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR).

La troglitazona es un ligando tanto de PPARα como, más fuertemente, de PPARγ. La troglitazona también contiene un resto de α-tocoferoilo, lo que potencialmente le da una actividad similar a la vitamina E además de su activación de PPAR. Se ha demostrado que reduce la inflamación : el uso de troglitazona se asoció con una disminución del factor nuclear kappa-B (NF-κB) y un aumento concomitante de su inhibidor (IκB).

NFκB es un importante regulador de la transcripción celular para la respuesta inmune.

Historia

Fue desarrollado por Daiichi Sankyo (Japón). En los Estados Unidos, fue introducido y fabricado por Parke-Davis a fines de la década de 1990, pero resultó estar asociado con una reacción idiosincrásica que condujo a la hepatitis inducida por fármacos. El oficial médico de la FDA asignado para evaluar la troglitazona, John Gueriguian, no recomendó su aprobación debido a la potencial toxicidad hepática alta;

Parke-Davis se quejó ante la FDA y, posteriormente, Gueriguian fue destituido de su cargo. Un panel de expertos lo aprobó en enero de 1997. Una vez que se conoció la prevalencia de efectos hepáticos adversos, la troglitazona se retiró del mercado británico en diciembre de 1997, de lamercado de los Estados Unidos en 2000, y del mercado japonés poco después.

No obtuvo aprobación en el resto de Europa.

La troglitazona se desarrolló como el primer fármaco antidiabético con un mecanismo de acción que implicaba la mejora de la sensibilidad a la insulina. En ese momento, se creía ampliamente que tales medicamentos, al abordar el defecto metabólico primario asociado con la diabetes tipo 2, tendrían numerosos beneficios, incluido evitar el riesgo de hipoglucemia asociado con la insulina y los medicamentos antidiabéticos orales anteriores.

Además, se creía que la reducción de la resistencia a la insulina reduciría potencialmente la tasa muy alta de enfermedad cardiovascular asociada con la diabetes.

Parke-Davis/Warner Lambert presentó el medicamento para la diabetes Rezulin para la revisión de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. el corazón y cuestionó su viabilidad para reducir el azúcar en la sangre en pacientes con diabetes del adulto, recomendando en contra de la aprobación del fármaco.

Después de las quejas del fabricante de medicamentos, Gueriguian fue destituido el 4 de noviembre de 1996 y su revisión fue purgada por la FDA Gueriguian y la compañía tuvieron una sola reunión, en la que Gueriguian usó un lenguaje «intemperante»; la compañía dijo que sus objeciones se basaban en comentarios inapropiados hechos por Gueriguian.Parke-Davis dijo en el comité asesor que el riesgo de toxicidad hepática era comparable al del placebo y que datos adicionales de otros estudios lo confirmaron.

Según Peter Gøtzsche, cuando la empresa proporcionó estos datos adicionales una semana después de la aprobación, mostraron un riesgo sustancialmente mayor de toxicidad hepática.

La FDA aprobó el fármaco el 29 de enero de 1997 y apareció en las farmacias a finales de marzo. En ese momento, el Dr. Solomon Sobel, director de la FDA que supervisa los medicamentos para la diabetes, dijo en una entrevista con el New York Times que los efectos adversos de la troglitazona parecían ser raros y relativamente leves.

Glaxo Wellcome PLC recibió la aprobación de la Agencia Británica de Control de Medicamentos (MCA) para comercializar troglitazona, como Romozin, en julio de 1997. Después de informes de insuficiencia hepática repentina en pacientes que recibían el medicamento, Parke-Davis y la FDA agregaron advertencias a la etiqueta del medicamento que requiere un control mensual de los niveles de enzimas hepáticas.

Glaxo retiró la troglitazona del mercado británico el 1 de diciembre de 1997. Glaxo había autorizado el fármaco a Sankyo Company of Japan y lo había vendido en Gran Bretaña desde el 1 de octubre de 1997.

El 17 de mayo de 1998, una paciente de 55 años llamada Audrey LaRue Jones murió de insuficiencia hepática aguda después de tomar troglitazona. Es importante destacar que los médicos de los Institutos Nacionales de Salud la habían supervisado de cerca como participante en el estudio de prevención de la diabetes del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK).

Esto puso en duda la eficacia de la estrategia de seguimiento. El NIH respondió el 4 de junio descartando la troglitazona del estudio.El Dr. David J. Graham, epidemiólogo de la FDA encargado de evaluar el fármaco, advirtió el 26 de marzo de 1999 sobre los peligros de su uso y concluyó que el control del paciente no era eficaz para proteger contra la insuficiencia hepática.

Calculó que el fármaco podría estar relacionado con más de 430 insuficiencias hepáticas y que los pacientes incurrían en un riesgo 1200 veces mayor de insuficiencia hepática cuando tomaban Rezulin. La Dra. Janet B. McGill, una endocrinóloga que había ayudado en las primeras pruebas clínicas de Rezulin de Warner-Lambert, escribió en una carta del 1 de marzo de 2000 al Senador Edward M.

Kennedy (D-Mass.) : «Creo que la compañía… omitió deliberadamente los informes de toxicidad hepática y tergiversó los eventos adversos graves experimentados por los pacientes en sus estudios clínicos».

El 21 de marzo de 2000, la FDA retiró el medicamento del mercado. El Dr. Robert I. Misbin, un oficial médico de la FDA, escribió en una carta del 3 de marzo de 2000 al Senador John Ashcroft sobre la fuerte evidencia de que Rezulin no podía usarse de manera segura. Posteriormente, la FDA lo amenazó con despedirlo.

En ese momento, la droga se había relacionado con 63 muertes por insuficiencia hepática y había generado ventas de más de $ 2.1 mil millones para Warner-Lambert. El medicamento costaba $1400 al año por paciente en 1998. Pfizer, que había adquirido Warner-Lambert en febrero de 2000, informó que el retiro de Rezulin costó $136 millones.

Mecanismos de hepatotoxicidad

Desde la retirada en 2000, los mecanismos de la hepatotoxicidad de la troglitazona se han estudiado ampliamente utilizando una variedad de métodos in vivo, in vitro y computacionales. Estos estudios sugirieron que la hepatotoxicidad de la troglitazona resulta de una combinación de factores no metabólicos y metabólicos.

La toxicidad no metabólica es una función compleja de las interacciones fármaco-proteína en el hígado y el sistema biliar. Inicialmente, la toxicidad metabólica se asoció en gran medida con la formación de metabolitos reactivos a partir de los anillos de tiazolidinediona y cromano de la troglitazona.

Además, se propuso que la formación de metabolitos reactivos de quinona y o-quinona metida se formara por oxidación metabólica del grupo OH del anillo cromano. El análisis químico cuántico detallado de las vías metabólicas de la troglitazona ha demostrado que el metabolito reactivo de la quinona se genera por oxidación del grupo OH, pero el metabolito reactivo de la o-quinona metida se forma por la oxidación de los grupos metilo (CH 3 ) orto a el grupo OH del anillo cromano.

Esta comprensión se ha utilizado recientemente en el diseño de nuevos derivados de troglitazona con actividad antiproliferativa en líneas celulares de cáncer de mama.

Demandas

En 2009, Pfizer Inc. resolvió todos menos tres de los 35.000 reclamos sobre su medicamento para la diabetes retirado Rezulin por un total de aproximadamente $ 750 millones. Pfizer, que adquirió a su rival Wyeth por casi 64.000 millones de dólares, pagó unos 500 millones de dólares para resolver los casos de Rezulin consolidados en un tribunal federal de Nueva York, según documentos judiciales.

La compañía también pagó hasta $250 millones para resolver las demandas de los tribunales estatales. En 2004, reservó $955 millones para terminar los casos de Rezulin.

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Enlaces externos

Artículo de Diabetes Monitor sobre troglitazona

Artículo de RxList sobre troglitazona

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