La tolbutamida es un bloqueador de los canales de potasio de primera generación, un medicamento hipoglucemiante oral de sulfonilurea. Este medicamento puede usarse en el control de la diabetes tipo 2 si la dieta por sí sola no es eficaz. La tolbutamida estimula la secreción de insulina por el páncreas.
No se usa de forma rutinaria debido a una mayor incidencia de efectos adversos en comparación con las sulfonilureas de segunda generación más nuevas, como la glibenclamida. Por lo general, tiene una acción de corta duración debido a su rápido metabolismo, por lo que es seguro para su uso en personas mayores.
Fue descubierto en 1956.
Efectos secundarios
Hipoglucemia
Aumento de peso
Hipersensibilidad: alergia cruzada con sulfonamidas
Interacciones medicamentosas (especialmente medicamentos de primera generación): aumento de la hipoglucemia con cimetidina, insulina, salicilatos y sulfonamidas
Los salicilatos desplazan a la tolbutamida de su sitio de unión a las proteínas de unión al plasma, lo que conduce a un aumento de la concentración de tolbutamida libre y, por lo tanto, a un shock hipoglucémico.
Historia
Orinase fue desarrollado por Upjohn Co. en un momento en que el principal tratamiento médico para la diabetes eran las inyecciones de insulina. Eli Lilly tenía asegurado el mercado de la producción de insulina en ese momento. Orinase, al igual que otros tratamientos para medicamentos detectados por los llamados signos paraclínicos en lugar de signos clínicamente observables o síntomas informados por el paciente, se benefició de una mayor sensibilidad y disponibilidad de las pruebas de glucosa en sangre.
Milton Moskowitz (editor en 1961 de Drug and Cosmetic Industry ) afirmó que la introducción de Orinase «amplió el mercado total al poner bajo atención médica a los diabéticos que antes no recibían tratamiento». Hizo esto cambiando la mentalidad sobre la diabetes incluso más de lo que había hecho la insulina.
El tratamiento de esta enfermedad crónica ya no se veía como una mera desaceleración de la «degeneración inexorable», sino a través de «un modelo de vigilancia y detección temprana». : 84
Orinase y otras sulfonilureas surgieron de la investigación farmacéutica europea sobre antibióticos, específicamente de los intentos de desarrollar compuestos de sulfa. Uno de los candidatos a un nuevo antibiótico de sulfa tuvo efectos secundarios graves durante los ensayos clínicos en la Universidad de Montpellier, incluidos desmayos, convulsiones y coma, efectos secundarios que no se observaron con ningún otro medicamento en la cohorte de sulfa.
Un investigador de insulina de la misma universidad se enteró de estos efectos secundarios y los reconoció como resultados comunes de la hipoglucemia. La clase resultante de medicamentos para reducir el azúcar en la sangre se conoció como sulfonilureas, comenzando con Orinase y todavía en uso hoy en día en otras formas.
Desafortunadamente para los diabéticos que dependen de la insulina como tratamiento para su condición, esta investigación en Montpellier ocurrió a principios de la década de 1940 y fue interrumpida significativamente por la ocupación alemana de Francia durante la Segunda Guerra Mundial. El desarrollo de estos compuestos estuvo a cargo de las compañías farmacéuticas alemanas, que obviamente no estaban dispuestas a compartir su generosidad con las naciones contra las que estaban librando la guerra.
La investigación alemana fue, a su vez, interrumpida por la derrota de Alemania en 1945 y la partición de Alemania.en Alemania Oriental y Occidental. Las sulfonilureas quedaron atrapadas en Alemania Oriental. En 1952, alguien pasó de contrabando una muestra a una compañía farmacéutica de Alemania Occidental y se reanudó la investigación.
Los ensayos clínicos en diabéticos comenzaron en 1954 en Berlín. En 1956, se comercializaron en Alemania dos sulfonilureas diferentes con los nombres comerciales Nadisan y Rastinon. Las compañías farmacéuticas estadounidenses en el período de posguerra buscaban establecer relaciones comerciales con los restos de los gigantes farmacéuticos alemanes debilitados por la guerra y la partición de Alemania.
Upjohn (con sede en Kalamazoo hasta que Pharmacia la compró en la década de 1990) hizo tratos con Hoechst, fabricante de Rastinon. El resultado fue un acuerdo de licencia cruzada que produjo Orinase.
Upjohn se puso de pie para abrir un campo completamente nuevo de tratamiento para la diabetes, uno con un mercado integrado y sostenible, es decir, una población de pacientes. Justo cuando dos empresas alemanas lanzaron sulfonilureas al mercado en el mismo año, Upjohn descubrió que Eli Lilly había comenzado los ensayos clínicos de carbutamida, otro hipoglucemiante oral.
Upjohn impulsó los ensayos clínicos a gran escala entre 1955 y 1957, inscribiendo a más de 5000 pacientes en múltiples sitios.
Se prefirió la formulación de Upjohn cuando la formulación de Lilly demostró evidencia de toxicidad en ensayos paralelos en la Clínica Joslin. Lilly retiró la carbutamida y detuvo el desarrollo, dejando el campo abierto para que Upjohn comercialice su nuevo tratamiento. En 1956, Upjohn solicitó la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos.
Jeremy A. Greene descubrió que el tamaño de la aplicación (10 580 páginas en 23 volúmenes con 5786 informes de casos) era necesario para «hacer visibles las mejoras relativamente pequeñas proporcionadas en formas menos graves de diabetes». De hecho, Upjohn comercializó Orinase no como una panacea para todos los diabéticos, sino específicamente como un tratamiento que «no era una insulina oral» y «no funcionaba en todos los diabéticos».
Esas fueron las instrucciones de marketing dadas a los vendedores de Upjohn. Como indica la solicitud de la FDA, se ha demostrado que Orinase «no es eficaz en la diabetes grave, sino solo en los casos más leves de la enfermedad». : 93 Orinase era uno de una nueva clase de medicamentos (incluidos los tratamientos para la hipertensión y la hipercolesterolemia) destinados a proporcionar beneficios marginales sobre los tratamientos existentes para pacientes que anteriormente no habían sido un mercado objetivo para los productos farmacéuticos.
A medida que las pruebas de azúcar en la sangre para el diagnóstico de diabetes se generalizaron, se produjo un efecto secundario curioso: debido a que las pruebas de azúcar en la sangre no son absolutamente definitivas en los diagnósticos de diabetes, más personas estaban recibiendo pruebas límite con respecto a su estado glucémico.
Estas personas límite podrían considerarse en riesgo de diabetes: prediabéticos. Los pacientes prediabéticos tienen niveles elevados de azúcar en la sangre, pero niveles normales de azúcar en la orina (glucosuria). Upjohn vio una oportunidad de beneficiarse y comercializar definitivamente a una expansión aún mayor de la población diabética, más allá incluso del » revelado por campañas de salud pública anteriores.
Upjohn también encontró un nuevo uso para Orinase: como diagnóstico. Orinase Diagnostic se agregó a la línea de productos Orinase y, en 1962, se vendía como un medio para detectar prediabetes en el sentido de que una respuesta anormal a Orinase luego de la administración de cortisona en una «prueba de estrés» podría indicar prediabetes.
Por lo tanto, Orinase no solo sirvió para detectar una población de pacientes previamente oculta, sino que también detectó una población de pacientes con mayor probabilidad de estar interesada en Orinase como tratamiento para su prediabetes recién diagnosticada. A fines de la década de 1960, se retiró Orinase Diagnostic y el fármaco volvió a su propósito terapéutico.
En ese momento, la prediabetes se había convertido en una condición diagnosticable y tratable que había aumentado drásticamente el mercado de Orinase. revelado por campañas de salud pública anteriores. Upjohn también encontró un nuevo uso para Orinase: como diagnóstico. Orinase Diagnostic se agregó a la línea de productos Orinase y, en 1962, se vendía como un medio para detectar prediabetes en el sentido de que una respuesta anormal a Orinase luego de la administración de cortisona en una «prueba de estrés» podría indicar prediabetes.
Por lo tanto, Orinase no solo sirvió para detectar una población de pacientes previamente oculta, sino que también detectó una población de pacientes con mayor probabilidad de estar interesada en Orinase como tratamiento para su prediabetes recién diagnosticada. A fines de la década de 1960, se retiró Orinase Diagnostic y el fármaco volvió a su propósito terapéutico.
En ese momento, la prediabetes se había convertido en una condición diagnosticable y tratable que había aumentado drásticamente el mercado de Orinase. Upjohn también encontró un nuevo uso para Orinase: como diagnóstico. Orinase Diagnostic se agregó a la línea de productos Orinase y, en 1962, se vendía como un medio para detectar prediabetes en el sentido de que una respuesta anormal a Orinase luego de la administración de cortisona en una «prueba de estrés» podría indicar prediabetes.
Por lo tanto, Orinase no solo sirvió para detectar una población de pacientes previamente oculta, sino que también detectó una población de pacientes con mayor probabilidad de estar interesada en Orinase como tratamiento para su prediabetes recién diagnosticada. A fines de la década de 1960, se retiró Orinase Diagnostic y el fármaco volvió a su propósito terapéutico.
En ese momento, la prediabetes se había convertido en una condición diagnosticable y tratable que había aumentado drásticamente el mercado de Orinase. Upjohn también encontró un nuevo uso para Orinase: como diagnóstico. Orinase Diagnostic se agregó a la línea de productos Orinase y, en 1962, se vendía como un medio para detectar prediabetes en el sentido de que una respuesta anormal a Orinase luego de la administración de cortisona en una «prueba de estrés» podría indicar prediabetes.
Por lo tanto, Orinase no solo sirvió para detectar una población de pacientes previamente oculta, sino que también detectó una población de pacientes con mayor probabilidad de estar interesada en Orinase como tratamiento para su prediabetes recién diagnosticada. A fines de la década de 1960, se retiró Orinase Diagnostic y el fármaco volvió a su propósito terapéutico.
En ese momento, la prediabetes se había convertido en una condición diagnosticable y tratable que había aumentado drásticamente el mercado de Orinase. Orinase Diagnostic se agregó a la línea de productos Orinase y, en 1962, se vendía como un medio para detectar prediabetes en el sentido de que una respuesta anormal a Orinase luego de la administración de cortisona en una «prueba de estrés» podría indicar prediabetes.
Por lo tanto, Orinase no solo sirvió para detectar una población de pacientes previamente oculta, sino que también detectó una población de pacientes con mayor probabilidad de estar interesada en Orinase como tratamiento para su prediabetes recién diagnosticada. A fines de la década de 1960, se retiró Orinase Diagnostic y el fármaco volvió a su propósito terapéutico.
En ese momento, la prediabetes se había convertido en una condición diagnosticable y tratable que había aumentado drásticamente el mercado de Orinase. Orinase Diagnostic se agregó a la línea de productos Orinase y, en 1962, se vendía como un medio para detectar prediabetes en el sentido de que una respuesta anormal a Orinase luego de la administración de cortisona en una «prueba de estrés» podría indicar prediabetes.
Por lo tanto, Orinase no solo sirvió para detectar una población de pacientes previamente oculta, sino que también detectó una población de pacientes con mayor probabilidad de estar interesada en Orinase como tratamiento para su prediabetes recién diagnosticada. A fines de la década de 1960, se retiró Orinase Diagnostic y el fármaco volvió a su propósito terapéutico.
En ese momento, la prediabetes se había convertido en una condición diagnosticable y tratable que había aumentado drásticamente el mercado de Orinase. se vendía como un medio para detectar la prediabetes en el sentido de que una respuesta anormal a Orinase luego de la administración de cortisona en una «prueba de esfuerzo» podría tomarse como indicador de prediabetes.
Por lo tanto, Orinase no solo sirvió para detectar una población de pacientes previamente oculta, sino que también detectó una población de pacientes con mayor probabilidad de estar interesada en Orinase como tratamiento para su prediabetes recién diagnosticada. A fines de la década de 1960, se retiró Orinase Diagnostic y el fármaco volvió a su propósito terapéutico.
En ese momento, la prediabetes se había convertido en una condición diagnosticable y tratable que había aumentado drásticamente el mercado de Orinase. se vendía como un medio para detectar la prediabetes en el sentido de que una respuesta anormal a Orinase luego de la administración de cortisona en una «prueba de esfuerzo» podría tomarse como indicador de prediabetes.
Por lo tanto, Orinase no solo sirvió para detectar una población de pacientes previamente oculta, sino que también detectó una población de pacientes con mayor probabilidad de estar interesada en Orinase como tratamiento para su prediabetes recién diagnosticada. A fines de la década de 1960, se retiró Orinase Diagnostic y el fármaco volvió a su propósito terapéutico.
En ese momento, la prediabetes se había convertido en una condición diagnosticable y tratable que había aumentado drásticamente el mercado de Orinase. pero también detectó una población de pacientes con mayor probabilidad de estar interesada en Orinase como tratamiento para su prediabetes recién diagnosticada.
A fines de la década de 1960, se retiró Orinase Diagnostic y el fármaco volvió a su propósito terapéutico. En ese momento, la prediabetes se había convertido en una condición diagnosticable y tratable que había aumentado drásticamente el mercado de Orinase. pero también detectó una población de pacientes con mayor probabilidad de estar interesada en Orinase como tratamiento para su prediabetes recién diagnosticada.
A fines de la década de 1960, se retiró Orinase Diagnostic y el fármaco volvió a su propósito terapéutico. En ese momento, la prediabetes se había convertido en una condición diagnosticable y tratable que había aumentado drásticamente el mercado de Orinase.
Orinase comenzó a caer en desgracia en mayo de 1970 cuando los prediabéticos asintomáticos en regímenes a largo plazo de Orinase comenzaron a ver informes de noticias (comenzando con el Washington Post) que Orinase puede tener efectos secundarios graves, incluida la muerte por problemas cardiovasculares, según un estudio a largo plazo.
En muchos casos, los pacientes se enteraron de esto antes que sus médicos, y también antes de que la FDA pudiera recomendar cambiar la etiqueta del medicamento o sugerir alteraciones en el uso apropiado. La cuestión de si Orinase aumentó o no los problemas cardiovasculares no se ha resuelto de manera concluyente.
El resultado fue que Orinase y otros tratamientos médicos para la prediabetes fueron «retrocedidos» por la FDA y los médicos en un intento de centrarse en pacientes sintomáticos para quienes los riesgos del tratamiento podrían equilibrarse con los síntomas de la enfermedad.
Pharmacia y Upjohn (ahora fusionadas) dejaron de fabricar Orinase en 2000, aunque todavía hay un genérico disponible y se usa ocasionalmente.
Consecuencias históricas
La historia de la tolbutamida ha tenido un efecto duradero en la medicina y la industria farmacéutica. Los pacientes de hoy en día todavía son diagnosticados con prediabetes, muchos de ellos logran retrasar la aparición de la diabetes a través de cambios en la dieta y el estilo de vida, pero muchos también tienen la opción de tomar metformina, que demostró una reducción del 31 % en la incidencia de desarrollo de diabetes relativa a los tres años.
Al placebo. Aunque impresionante, el brazo de modificación del estilo de vida de ese mismo ensayo demostró una reducción del 58 %.
Referencias
Walker SR (2012). Tendencias y cambios en la investigación y el desarrollo de fármacos. Springer Science & Business Media. pag. 109. ISBN 9789400926592.
Greene JA (2007). Prescripción por números: medicamentos y la definición de enfermedad. Baltimore, MD.: Prensa de la Universidad Johns Hopkins. ISBN 978-0-8018-8477-1.
Lawrence WL (24 de febrero de 1957). «Ciencia en revisión: Medicamento para el tratamiento de la diabetes probado y encontrado de gran importancia». El New York Times.
Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM (febrero de 2002). «Reducción de la incidencia de diabetes tipo 2 con intervención en el estilo de vida o metformina». El diario de medicina de Nueva Inglaterra. 346 (6): 393–403. doi : 10.1056/NEJMoa. PMC 1370926. PMID 11832527.
Fuentes
- Fuente: books.google.com
- Fuente: www.nytimes.com
- Fuente: www.ncbi.nlm.nih.gov
- Fuente: doi.org
- Fuente: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov