Tirzepatida

La tirzepatida, comercializada bajo la marca Mounjaro, es un medicamento utilizado para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La tirzepatida se inyecta debajo de la piel. Los efectos secundarios comunes pueden incluir náuseas, vómitos, diarrea, disminución del apetito, estreñimiento, molestias en la parte superior del abdomen y dolor abdominal.

El péptido similar al glucagón- (GLP-) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) son hormonas involucradas en el control del azúcar en la sangre. La tirzepatida es el primer medicamento de su clase que activa los receptores GLP- y GIP, lo que conduce a un mejor control del azúcar en la sangre.

La tirzepatida se aprobó para uso médico en los Estados Unidos en mayo de 2022.

Usos medicos

La tirzepatida está indicada para mejorar el control del azúcar en sangre en adultos con diabetes tipo 2, como complemento de la dieta y el ejercicio.

Contraindicaciones

La tirzepatida no debe usarse en personas con antecedentes personales o familiares de cáncer medular de tiroides o en personas con síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2.

Efectos adversos

Los ensayos preclínicos de fase I y fase II han indicado que la tirzepatida presenta efectos adversos similares a los de otros agonistas del receptor de GLP- establecidos, como el agonista del receptor de GLP- dulaglutida. Estos efectos ocurren principalmente dentro del tracto gastrointestinal. Los efectos adversos observados con mayor frecuencia son náuseas, diarrea y vómitos, cuya incidencia aumentó con la cantidad de la dosis (es decir, mayor probabilidad cuanto mayor sea la dosis).

El número de pacientes que interrumpieron la toma de tirzepatida también aumentó a medida que aumentaba la dosis; los pacientes que tomaban 15 mg tuvieron una tasa de interrupción del 25 % frente al 5,1 % para los pacientes con 5 mg y el 11,1 % para dulaglutida. En un grado levemente menor, los pacientes también informaron una reducción del apetito.Otros efectos secundarios notificados fueron dispepsia, estreñimiento, dolor abdominal, mareos e hipoglucemia.

Farmacología

La tirzepatida es un análogo del polipéptido inhibidor gástrico (GIP), una hormona humana que estimula la liberación de insulina del páncreas. La tirzepatida es un polipéptido lineal de 39 aminoácidos que ha sido modificado químicamente por lipidación para mejorar su absorción en las células y su estabilidad en el metabolismo.

El compuesto se administra como una inyección subcutánea semanal. Completó los ensayos de fase III a nivel mundial en 2021.

Mecanismo de acción

La tirzepatida tiene una mayor afinidad por los receptores de GIP que por los receptores de GLP-, y se ha demostrado que este comportamiento de agonista dual produce mayores reducciones de la hiperglucemia en comparación con un agonista selectivo del receptor de GLP-. Los estudios de señalización han demostrado que esto se debe a que la tirzepatida imita las acciones del GIP natural en el receptor de GIP.

Sin embargo, en el receptor de GLP-, la tirzepatida muestra un sesgo hacia la generación de AMPc (un mensajero asociado con la regulación del metabolismo del glucógeno, el azúcar y los lípidos), en lugar de la β-arrestina.reclutamiento. Esta combinación de preferencia hacia el receptor de GIP y las distintas propiedades de señalización en GLP- sugieren que este agonismo sesgado aumenta la secreción de insulina.

También se ha demostrado que la tirzepatida aumenta los niveles de adiponectina, una adipocina involucrada en la regulación del metabolismo de la glucosa y los lípidos, con un aumento máximo del 26 % desde el inicio después de 26 semanas, en la dosis de 10 mg.

Química

Estructura

La tirzepatida es un análogo de la hormona GIP humana con una porción de diácido graso C 20 adherida, que se utiliza para optimizar la captación y el metabolismo del compuesto. La sección de diácidos grasos (ácido eicosanodioico) está unida a través de un ácido glutámico y dos unidades de ácido (2-(2-aminoetoxi)etoxi)acético a la cadena lateral del residuo de lisina.

Esta disposición permite una vida media mucho más larga, extendiendo el tiempo entre dosis, debido a su alta afinidad con la albúmina.

Síntesis

La síntesis de tirzepatida se describió por primera vez en patentes presentadas por Eli Lilly and Company. Esto utiliza la síntesis de péptidos en fase sólida estándar, con un grupo protector de aliloxicarbonilo en la lisina en la posición 20 de la cadena lineal de aminoácidos, lo que permite un conjunto final de transformaciones químicas en las que la amina de la cadena lateral de esa lisina se deriva con el lípido.

Fragmento que contiene.

Se han informado procesos de fabricación a gran escala para este compuesto.

Historia

La compañía farmacéutica Eli Lilly and Company, con sede en Indiana, solicitó por primera vez una patente para un método de control glucémico que usa tirzepatida a principios de 2016. La patente se publicó a fines de ese año. Después de pasar los ensayos clínicos de fase 3, Lilly solicitó la aprobación de la FDA en octubre de 2021 con un vale de revisión prioritaria.

Tras la finalización del ensayo fundamental SURPASS- no. NCT, la empresa anunció el 28 de abril que la tirzepatida había alcanzado con éxito sus criterios de valoración en pacientes obesos y con sobrepeso sin diabetes. Junto con los resultados del ensayo SURMOUNT- no. NCT, sugieren que la tirzepatida puede ser un competidor potencial del medicamento para diabéticos existente semaglutida, fabricado por Novo Nordisk.

En ensayos preliminares financiados por la industria que compararon la tirzepatida con el medicamento para la diabetes existente semaglutida (un análogo inyectado de la hormona GLP- ), la tirzepatida mostró una mejora menor en las reducciones (2,01%–,30% según la dosis) en las pruebas de hemoglobina glicosilada en relación con la semaglutida ( 1,86%).

También se ha demostrado que una dosis de 10 mg es eficaz para reducir la resistencia a la insulina, con una reducción de alrededor del 8 % con respecto al valor inicial, medido con HOMA-IR (calculado con insulina en ayunas). Niveles en ayunas de proteínas de unión a IGF como IGFBP e IGFBPaumentó después del tratamiento con tirzepatida, aumentando la sensibilidad a la insulina.

Un metanálisis publicado por Dutta et al. mostró que durante el uso clínico de 1 año, se observó que la tirzepatida era superior a la dulaglutida, la semaglutida, el degludec y la insulina glargina con respecto a la eficacia glucémica y la reducción de la obesidad. La tirzepatida es quizás el agente más potente desarrollado hasta la fecha para abordar el problema mundial de la » diabesidad «.

Sociedad y Cultura

Nombres

Tirzepatida es la denominación común internacional (DCI).

Referencias

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Otras lecturas

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Enlaces externos

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Número de ensayo clínico NCT para «Un estudio de tirzepatida (LY) versus insulina Degludec en participantes con diabetes tipo 2 (SURPASS-)» en ClinicalTrials.gov

Número de ensayo clínico NCT para «Un estudio de tirzepatida (LY) una vez a la semana versus insulina glargina una vez al día en participantes con diabetes tipo 2 y mayor riesgo cardiovascular (SURPASS-)» en ClinicalTrials.gov

Número de ensayo clínico NCT para «Un estudio de tirzepatida (LY) versus placebo en participantes con diabetes tipo 2 controlada de manera inadecuada con insulina glargina con o sin metformina (SURPASS-)» en ClinicalTrials.gov