Tiazolidinediona

Las tiazolidinedionas / θ aɪ. ə ˌ z oʊ l ɪ d iː n ˈ d aɪ. oʊ n /, abreviado como TZD, también conocido como glitazonas por el prototipo de fármaco ciglitazona, es una clase de compuestos heterocíclicos que consisten en un anillo C 3 NS de cinco miembros. El término generalmente se refiere a una familia de medicamentos utilizados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 que se introdujeron a fines de la década de 1990.

Mecanismo de acción

Las tiazolidinedionas o TZD actúan activando los PPAR (receptores activados por proliferadores de peroxisomas), un grupo de receptores nucleares, específicos para PPARγ (PPAR-gamma, PPARG). Por lo tanto, son el subconjunto de agonistas de PPARG de los agonistas de PPAR. Los ligandos endógenos de estos receptores son los ácidos grasos libres (FFA) y los eicosanoides.

Cuando se activa, el receptor se une al ADN en un complejo con el receptor retinoide X (RXR), otro receptor nuclear, lo que aumenta la transcripción de varios genes específicos.y la disminución de la transcripción de otros. El principal efecto de la expresión y represión de genes específicos es un aumento en el almacenamiento de ácidos grasos en los adipocitos, disminuyendo así la cantidad de ácidos grasos presentes en la circulación.

Como resultado, las células se vuelven más dependientes de la oxidación de carbohidratos, más específicamente glucosa, para producir energía para otros procesos celulares.

Transactivación de PPARγ

El heterodímero PPAR/RXR activado se une a los elementos de respuesta de la hormona proliferadora de peroxisomas corriente arriba de los genes diana en un complejo con una serie de coactivadores, como el coactivador del receptor nuclear 1 y la proteína de unión a CREB, lo que provoca una regulación al alza de los genes (para obtener una lista completa, consulte PPARγ ):

Disminuye la resistencia a la insulina

Se modifica la diferenciación de adipocitos

Se inhibe la angiogénesis inducida por VEGF

Los niveles de leptina disminuyen (lo que lleva a un aumento del apetito )

Los niveles de ciertas interleucinas (p. ej., IL-) caen

Acción antiproliferativa

Los niveles de adiponectina aumentan

Las TZD también aumentan la síntesis de ciertas proteínas involucradas en el metabolismo de las grasas y la glucosa, lo que reduce los niveles de ciertos tipos de lípidos y ácidos grasos libres circulantes. Las TZD generalmente reducen los triglicéridos y aumentan el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C).

Aunque el aumento de LDL-C puede estar más centrado en las partículas de LDL más grandes, que pueden ser menos aterogénicas, actualmente se desconoce el significado clínico de esto. No obstante, la rosiglitazona, una cierta glitazona, fue suspendida del uso permitido por las autoridades médicas en Europa, ya que se ha relacionado con un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular.

Transrepresión de PPARγ

La unión de PPARγ a los coactivadores parece reducir los niveles de coactivadores disponibles para unirse a factores de transcripción proinflamatorios como NF-κB; esto provoca una disminución en la transcripción de varios genes proinflamatorios, incluidas varias interleucinas y factores de necrosis tumoral.

Miembros de la clase

Químicamente, los miembros de esta clase son derivados del compuesto original tiazolidinediona e incluyen:

Pioglitazona (Actos), Francia y Alemania suspendieron su venta luego de que un estudio sugiriera que el medicamento podría aumentar el riesgo de cáncer de vejiga.

Rosiglitazona (Avandia), que se puso bajo restricciones de venta en los EE. UU. y se retiró del mercado en Europa debido a que algunos estudios sugirieron un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Tras la reevaluación de nuevos datos en 2013, la FDA levantó las restricciones.

Lobeglitazona (Duvie), aprobado para su uso en Corea

Los agentes experimentales, fallidos y no comercializados incluyen:

Ciglitazona

Darglitazona

Englitazona

Netoglitazona

Rivoglitazona

Troglitazona (Rezulin), retirada debido a una mayor incidencia de hepatitis inducida por fármacos.

Balaglitazona (DRF-): desarrollada por Dr. Reddy’s Laboratories, suspendida durante los ensayos de fase III de 2010-11 por no ser mejor que las moléculas disponibles.

AS-

Reemplazar un átomo de oxígeno en una tiazolidinediona con un átomo de azufre da una rodanina.

Usos

El único uso aprobado de las tiazolidinedionas es en la diabetes mellitus tipo 2. Según una revisión sistemática Cochrane de 2014 de cuatro ensayos controlados aleatorios, los agonistas de PPARγ pueden ser efectivos para prevenir más accidentes cerebrovasculares en aquellos que ya han tenido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio.

TIA) y puede estabilizar las placas ateroscleróticas en las arterias carótidas.

Investigar

Se han llevado a cabo investigaciones experimentales sobre las TZD desde 2005 en el síndrome de ovario poliquístico (SOP), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), psoriasis, autismo, síndrome de hiperestimulación ovárica (por inhibición de VEGF en células de la granulosa ), liquen planopilaris y otras afecciones.

Varias formas de lipodistrofia causan resistencia a la insulina, que ha respondido favorablemente a las tiazolidinedionas. Hay algunos indicios de que las tiazolidinedionas brindan cierto grado de protección contra las etapas iniciales del desarrollo del carcinoma de mama.

En 2008 surgieron pruebas de que la vitamina E con tiazolidinedionas es eficaz en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica debido a sus efectos combinados antioxidantes y sensibilizantes a la insulina, produciendo mejoras histológicas en la gravedad de la esteatosis.

Efectos secundarios y contraindicaciones

El retiro de la troglitazona ha llevado a la preocupación de que las otras tiazolidinedionas también aumenten la incidencia de hepatitis y posible insuficiencia hepática, aproximadamente 1 en 20,000 casos individuales con troglitazona. Debido a esto, la FDA recomienda controles de enzimas hepáticas de dos a tres meses durante el primer año de terapia con tiazolidinediona para detectar esta complicación rara pero potencialmente catastrófica.

Hasta la fecha, 2008, las nuevas tiazolidinedionas, rosiglitazona y pioglitazona han estado libres de este problema.

El principal efecto secundario de todas las tiazolidinedionas es la retención de agua, lo que provoca edema, generalmente un problema en menos del 5 % de las personas, pero un gran problema para algunas y, potencialmente, con una retención de agua significativa, lo que lleva a una descompensación de una insuficiencia cardíaca potencialmente no reconocida anteriormente..

Por lo tanto, las tiazolidinedionas se deben prescribir con precaución y con advertencias al paciente sobre la posibilidad de retención de líquidos/aumento de peso, especialmente en pacientes con función ventricular disminuida ( insuficiencia cardíaca de grado III o IV de la NYHA ).

Aunque estudios anteriores sugirieron que puede haber un mayor riesgo de enfermedad coronaria y ataques cardíacos con rosiglitazona, el tratamiento con pioglitazona, por el contrario, ha demostrado una protección significativa contra los eventos cardiovasculares micro y macrovasculares y la progresión de la placa.

Estos estudios dieron lugar a un período de avisos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (2007 – 2013) que, con la ayuda de una amplia cobertura de los medios, condujo a una disminución sustancial en el uso de rosiglitazona. En noviembre de 2013, la FDA anunció que eliminaría las restricciones de uso de rosiglitazona en pacientes con enfermedad arterial coronaria.Las nuevas recomendaciones se basaron en gran medida en el razonamiento de que los metanálisis anteriores que condujeron a las restricciones originales no se diseñaron para evaluar los resultados cardíacos y, por lo tanto, no se recopilaron ni adjudicaron de manera uniforme.

Por el contrario, uno de los ensayos más grandes (ensayo RECORD) que se diseñó específicamente para evaluar los resultados cardíacos no encontró un mayor riesgo de infarto de miocardio con el uso de rosiglitazona, incluso después de una reevaluación independiente para la revisión de la FDA.

Un metanálisis de 2013 concluyó que el uso de pioglitazona está asociado con un riesgo ligeramente mayor de cáncer de vejiga en comparación con la población general. Los autores del mismo análisis recomendaron que se consideraran otros agentes reductores del azúcar en la sangre en personas con otros factores de riesgo de cáncer de vejiga, como fumar cigarrillos, antecedentes familiares o exposición a ciertas formas de quimioterapia.

Thiazolidinediones reduce bone mineral density and increase the risk of fractures in women, possibly as a result of biasing the differentiation of bone marrow stromal cells away from osteoblast differentiation and toward adipocyte formation.

Thiazolidinediones increase expression of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE). It is hypothesized that this increases the chance of serious infection with the SARS-CoV- virus, which causes COVID-.

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