Las sulfonilureas (Reino Unido: sulfonilurea ) son una clase de compuestos orgánicos utilizados en medicina y agricultura, por ejemplo, como fármacos antidiabéticos ampliamente utilizados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Actúan aumentando la liberación de insulina de las células beta del páncreas.
Varias sulfonilureas también se usan como herbicidas, porque pueden interferir con la biosíntesis de ciertos aminoácidos en las plantas. Las sulfonilureas también se usan experimentalmente para inhibir la interleucina 1 betaliberación del inflamasoma NALP (o NLRP ).
Drogas
Los medicamentos de primera generación incluyen acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glicilamida (tolciclamida), metahexamida, tolazamida y tolbutamida.
Los medicamentos de segunda generación incluyen glibenclamida (gliburida), glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepida y glicopiramida.
Los medicamentos de tercera generación incluyen glimepirida, aunque a veces se considera un agente de segunda generación.
Usos medicos
Las sulfonilureas se usan principalmente para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Las sulfonilureas son ineficaces cuando existe una deficiencia absoluta en la producción de insulina, como en la diabetes tipo 1 o después de una pancreatectomía.
Las sulfonilureas se pueden usar para tratar algunos tipos de diabetes neonatal. Si bien históricamente, a las personas con hiperglucemia y niveles bajos de insulina en sangre se les diagnosticaba diabetes tipo 1 de forma predeterminada, se ha descubierto que los pacientes que reciben este diagnóstico antes de los 6 meses de edad suelen ser, de hecho, candidatos para recibir sulfonilureas en lugar de insulina durante toda su vida..
Una revisión sistemática Cochrane de 2011 evaluó los efectos sobre el tratamiento de la diabetes autoinmune latente en adultos (LADA) y encontró que las sulfonilureas mejoraron el control metabólico de la glucosa a los 3 y 12 meses, incluso empeorando los niveles de HbAc en algunos casos, en comparación con la insulina.
La misma revisión no encontró mejoras en el péptido C en ayunas después del tratamiento con sulfonilurea. Aún así, es importante resaltar que los estudios disponibles para ser incluidos en esta revisión presentaban fallas considerables en calidad y diseño.
Si bien las sulfonilureas anteriores se asociaron con peores resultados, los agentes más nuevos no parecen aumentar el riesgo de muerte, ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares.
Efectos secundarios
Las sulfonilureas, a diferencia de la metformina, las tiazolidinedionas, la pramlintida y otros tratamientos más nuevos, pueden inducir hipoglucemia como resultado de un exceso en la producción y liberación de insulina. La hipoglucemia parece ocurrir con más frecuencia con las sulfonilureas que con otros tratamientos.
Esto suele ocurrir si la dosis es demasiado alta y el paciente está en ayunas. Algunas personas intentan cambiar los hábitos alimenticios para evitar esto, sin embargo, puede ser contraproducente.
Al igual que la insulina, las sulfonilureas pueden inducir aumento de peso, principalmente como resultado de su efecto para aumentar los niveles de insulina y, por lo tanto, la utilización de glucosa y otros combustibles metabólicos. Otros efectos secundarios son: malestar gastrointestinal, dolor de cabeza y reacciones de hipersensibilidad.
No se ha establecido la seguridad de la terapia con sulfonilureas en el embarazo. Se ha informado hipoglucemia prolongada (4 a 10 días) en niños nacidos de madres que tomaban sulfonilureas en el momento del parto. El deterioro de la función hepática o renal aumenta el riesgo de hipoglucemia y son contraindicaciones.
Dado que no se pueden usar otros medicamentos antidiabéticos en estas circunstancias, la terapia con insulina generalmente se recomienda durante el embarazo y en la insuficiencia hepática y renal, aunque algunos de los agentes más nuevos ofrecen opciones potencialmente mejores.
Una revisión Cochrane de 2011 encontró evidencia de que el tratamiento de LADA con sulfonilureas conduce a una dependencia de insulina más temprana en aproximadamente el 30% de los casos.
Una revisión Cochrane más reciente de 2014 encontró evidencia provisional de que las personas tratadas con sulfonilureas tienen menos eventos cardiovasculares no mortales que las tratadas con metformina (RR 0,7), pero un mayor riesgo de hipoglucemia grave (RR 5,6). No hubo suficientes datos disponibles para determinar el riesgo de mortalidad o de mortalidad cardiovascular.
Una revisión anterior realizada por el mismo grupo encontró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de muerte cardiovascular para las sulfonilureas de primera generación en relación con el placebo (RR 2,6), pero no hubo suficientes datos para determinar el riesgo relativo de las sulfonilureas de primera generación en relación con la insulina.
RR 1.4). Asimismo, no fue posible determinar el riesgo relativo de mortalidad de las sulfonilureas de segunda generación en relación con la metformina (RR 1,0), la insulina (RR 1,0) o el placebo. La FDA requiere que las sulfonilureas lleven una advertencia en la etiqueta con respecto al aumento del riesgo de muerte cardiovascular.
Las sulfonilureas de segunda generación tienen una mayor potencia por peso, en comparación con las sulfonilureas de primera generación. De manera similar, los estudios ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) y VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) no mostraron una reducción en el ataque cardíaco o la muerte en pacientes asignados a un control estricto de la glucosa con varios medicamentos.
Interacciones
Los medicamentos que potencian o prolongan los efectos de las sulfonilureas y, por lo tanto, aumentan el riesgo de hipoglucemia incluyen ácido acetilsalicílico y derivados, alopurinol, sulfonamidas y fibratos. Los medicamentos que empeoran la tolerancia a la glucosa, contraviniendo los efectos de los antidiabéticos, incluyen corticosteroides, isoniazida, anticonceptivos orales y otros estrógenos, simpaticomiméticos y hormonas tiroideas.
Las sulfonilureas tienden a interactuar con una amplia variedad de otros fármacos, pero estas interacciones, así como su importancia clínica, varían de una sustancia a otra.
Estructura
Todas las sulfonilureas farmacológicas contienen una estructura central de S -arilsulfonilurea con un sustituyente p en el anillo de fenilo ( R 1 ) y varios grupos que terminan el grupo terminal N ‘ de la urea ( R 2 ). Químicamente, esta funcionalidad se puede instalar fácilmente haciendo reaccionar arilsulfonamidas (R 1 -C 6 H 4 -SO 2 NH 2 ) con isocianatos (R 2 -NCO).
Fórmula general de una sulfonilurea, que muestra el esqueleto de la sulfonilurea en rojo y las cadenas laterales que distinguen a cada compuesto en azul.
Clorpropamida (1ra generación)
Tolazamida (1ra generación)
Gliclazida (2da generación)
Glimepirida (2ª generación)
Mecanismo de acción
Las sulfonilureas se unen y cierran los canales de K (K ATP ) sensibles a ATP en la membrana celular de las células beta pancreáticas, lo que despolariza la célula al evitar que el potasio salga. Esta despolarización abre canales de Ca 2 dependientes de voltaje. El aumento del calcio intracelular conduce a una mayor fusión de los gránulos de insulina con la membrana celular y, por lo tanto, a una mayor secreción de insulina madura.
Existe alguna evidencia de que las sulfonilureas también sensibilizan las células β a la glucosa, que limitan la producción de glucosa en el hígado, que disminuyen la lipólisis (descomposición y liberación de ácidos grasos por el tejido adiposo ) y disminuyen la eliminación de insulina por parte del hígado.
El canal K ATP es un complejo octamérico del canal de iones de potasio del rectificador interno Kir 6.x y el receptor de sulfonilurea SUR que se asocian con una estequiometría de 4:4.
Además, se ha demostrado que las sulfonilureas interactúan con el factor de intercambio de nucleótidos Epac. Los ratones que carecían de este factor exhibieron una disminución del efecto reductor de la glucosa tras el tratamiento con sulfonilureas.
Historia
Las sulfonilureas fueron descubiertas, en 1942, por el químico Marcel Janbon y colaboradores, quienes estaban estudiando antibióticos de sulfonamida y descubrieron que el compuesto sulfonilurea inducía hipoglucemia en animales.
La investigación y el desarrollo ( investigación traslacional y desarrollo de aplicaciones comerciales) para las sulfonilureas como productos farmacéuticos (como agentes de diagnóstico y terapéuticos en la prediabetes y la diabetes) ocurrieron en las décadas de 1950 y 1960, como se explora en Tolbutamide § History.
La investigación y el desarrollo (investigación traslacional y desarrollo de aplicaciones comerciales) para las sulfonilureas como herbicidas ocurrieron en las décadas de 1970 y 1980, como se explora, por ejemplo, en un volumen de Sloan Technology Series centrado en los aspectos sociotecnológicos de la agricultura (Canine 1995);
La Estación Experimental de DuPont lideró este desarrollo.
Herbicidas
Un gran número de sulfonilureas se utilizan como herbicidas. Funcionan al interferir con la biosíntesis de los aminoácidos valina, isoleucina y leucina, específicamente a través de la inhibición de la acetolactato sintasa. Los compuestos de esta clase incluyen amidosulfuron, azimsulfuron, bensulfuron-metil, clorimuron-etilo, clorsulfuron, etametsulfuron-metil, cinosulfuron, etoxisulfuron, flazasulfuron, flupirsulfuron-metil-sodio, imazosulfuron, metsulfuron-metil, nicosulfuron, oxasulfuron, primisulfuron-metil, prosulfuron, pirazosulfuron-etilo, rimsulfuron, sulfometuron-metil, sulfosulfuron, tifensulfuron-metil, triasulfuron, tribenuron-metil y triflusulfuron-metil.
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