Saltar al contenido

Sistema automatizado de administración de insulina

Los sistemas automatizados de administración de insulina son sistemas automatizados (o semiautomáticos) diseñados para ayudar a las personas con diabetes, principalmente de tipo 1, ajustando automáticamente la administración de insulina para ayudarlos a controlar sus niveles de glucosa en sangre. Los sistemas disponibles actualmente (a partir de octubre de 2020) solo pueden administrar (y regular la administración de) una sola hormona:

La insulina. Otros sistemas actualmente en desarrollo tienen como objetivo mejorar los sistemas actuales agregando una o más hormonas adicionales que se pueden administrar según sea necesario, brindando algo más cercano a la funcionalidad endocrina de un páncreas saludable.

La funcionalidad endocrina del páncreas la proporcionan las células de los islotes que producen las hormonas insulina y glucagón. La tecnología pancreática artificial imita la secreción de estas hormonas en el torrente sanguíneo en respuesta a los cambios en los niveles de glucosa en la sangre del cuerpo.

Mantener niveles equilibrados de azúcar en la sangre es crucial para el funcionamiento del cerebro, el hígado y los riñones. Por lo tanto, para los pacientes con diabetes tipo 1, es necesario que los niveles se mantengan equilibrados cuando el cuerpo no puede producir insulina por sí mismo.

Los sistemas automatizados de administración de insulina a menudo se denominan páncreas artificial, pero el término no tiene una definición precisa y universalmente aceptada. Para usos distintos a la administración automática de insulina, consulte Páncreas artificial (desambiguación).

Visión general

Historia

El primer sistema automatizado de administración de insulina se conoció como Biostator.

Clases de sistemas AID

Los sistemas AID actualmente disponibles se dividen en cuatro amplias clases según sus capacidades. Los primeros sistemas lanzados, los sistemas de suspensión, solo pueden detener la administración de insulina. Los sistemas de bucle pueden modular la entrega tanto hacia arriba como hacia abajo.

Suspensión de umbral

Los sistemas de suspensión de umbral son la forma más simple de automatización de la administración de insulina. Detienen el flujo constante de insulina de una bomba (conocida como insulina basal) cuando un CGM conectado informa un nivel de glucosa por debajo de un umbral preestablecido. Detener la administración basal detiene la tasa de administración preprogramada normal, pero no puede eliminar la insulina que ya se infundió, por lo que la eficacia general de los sistemas de suspensión de umbral está limitada debido a la farmacocinética relativamente lenta de la insulina administrada por vía subcutánea.

Suspensión predictiva de glucosa baja

Un paso adelante de los sistemas de suspensión de umbral, los sistemas predictivos de suspensión de glucosa baja (PLGS) utilizan un modelo matemático para extrapolar los niveles futuros de azúcar en la sangre previstos en función de las lecturas pasadas recientes de un CGM. Esto permite que el sistema detenga la administración de insulina hasta 30 minutos antes de un evento de hipoglucemia pronosticado, lo que da tiempo adicional para que la farmacocinética lenta de la insulina refleje que la administración se ha detenido.

Bucle cerrado híbrido

Los sistemas híbridos de circuito cerrado (HCL) amplían aún más las capacidades de los sistemas PGLS al ajustar las tasas de administración de insulina basal hacia arriba y hacia abajo en respuesta a los valores de un monitor continuo de glucosa. A través de esta modulación de la insulina basal, el sistema puede reducir la magnitud y la duración de los eventos hiperglucémicos e hipoglucémicos.

Bucle cerrado híbrido avanzado

Además de modular la insulina basal, los sistemas híbridos avanzados de circuito cerrado tienen la capacidad de administrar bolos de insulina para corregir el nivel elevado de azúcar en la sangre.

Componentes necesarios

Un sistema automatizado de administración de insulina consta de tres componentes distintos: un monitor continuo de glucosa para determinar los niveles de azúcar en sangre, una bomba para administrar insulina y un algoritmo que utiliza los datos del CGM para enviar comandos a la bomba. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) permite que cada componente se apruebe de forma independiente, lo que permite aprobaciones más rápidas e innovación incremental.

Cada componente se analiza con mayor detalle a continuación.

Monitor continuo de glucosa (MCG)

Los monitores continuos de glucosa (MCG) son dispositivos médicos que extrapolan una estimación de la concentración de glucosa en la sangre de un paciente en función del nivel de glucosa presente en el líquido intersticial subcutáneo. Un cable sensor delgado y biocompatible recubierto con una enzima reactiva a la glucosa se inserta en la piel, lo que permite que el sistema lea el voltaje generado y, en base a él, calcule la glucosa en sangre.

La mayor ventaja de un CGM sobre un medidor de glucosa en sangre tradicional por punción en el dedoes que el CGM puede tomar una nueva lectura cada 60 segundos (aunque la mayoría solo toma una lectura cada 5 minutos), lo que permite una frecuencia de muestreo que puede proporcionar no solo un nivel actual de azúcar en la sangre, sino también un registro del pasado.

Mediciones; permitiendo que los sistemas informáticos proyecten tendencias pasadas a corto plazo hacia el futuro, mostrando a los pacientes hacia dónde se dirigen probablemente sus niveles de azúcar en la sangre.

Los primeros CGM no eran particularmente precisos, pero seguían siendo útiles para observar y registrar tendencias generales y brindar advertencias en caso de cambios rápidos en las lecturas de glucosa en sangre.

Los monitores continuos de glucosa en sangre son uno del conjunto de dispositivos que componen un sistema de dispositivo de páncreas artificial, siendo el otro una bomba de insulina y un medidor de glucosa para calibrar el dispositivo. Los monitores continuos de glucosa son un avance más reciente y han comenzado a llegar al mercado para uso de los pacientes después de la aprobación de la FDA.

Tanto el monitor tradicional como el continuo requieren la administración manual de insulina o la ingesta de carbohidratos según las lecturas de los dispositivos. Mientras que los medidores de glucosa en sangre tradicionales requieren que el usuario se pinche el dedo cada pocas horas para obtener datos, los monitores continuos utilizan sensores colocados justo debajo de la piel en el brazo o el abdomen para entregar datos del nivel de azúcar en sangre a los receptores o aplicaciones de teléfonos inteligentes cada pocas horas.

Minutos.Los sensores se pueden utilizar durante un máximo de catorce días. Actualmente, la FDA ha aprobado varios monitores continuos diferentes.

El primer monitor continuo de glucosa (MCG) se aprobó en diciembre de 2016. Desarrollado por Dexcom, el sistema móvil de monitoreo continuo G5 requiere que los usuarios se pinchen los dedos dos veces al día (a diferencia del promedio típico de 8 veces al día con los medidores tradicionales) para poder para calibrar los sensores.

Los sensores duran hasta siete días. El dispositivo utiliza la tecnología Bluetooth para advertir al usuario, ya sea a través de un receptor de mano o una aplicación en un teléfono inteligente, si los niveles de glucosa en sangre están por debajo de cierto punto. El costo de este dispositivo, sin incluir ningún coseguro, se estima en $4,800 al año.

FreeStyle Libre CGM de Abbott Laboratories fue aprobado en septiembre de 2017. Recientemente, la tecnología se modificó para admitir el uso de teléfonos inteligentes a través de la aplicación LibreLink. Este dispositivo no requiere pinchazos en los dedos y el sensor, colocado en la parte superior del brazo, dura 14 días.

El costo estimado de este monitor es de $1,300 al año.

El próximo modelo de CGM G6 de Dexcom se aprobó en marzo de 2018, puede durar hasta diez días y no necesita calibración por pinchazo en el dedo. Al igual que el monitor de Medtronic, puede predecir las tendencias del nivel de glucosa. Es compatible para la integración en bombas de insulina.

Algoritmo de control

Bomba de insulina

Sistemas actualmente disponibles

Hazlo tu mismo

Comercial

MiniMed 670G

En septiembre de 2016, la FDA aprobó el Medtronic MiniMed 670G, que fue el primer sistema híbrido de circuito cerrado aprobado. El dispositivo detecta el requerimiento de insulina basal de una persona diabética y ajusta automáticamente su administración al cuerpo. Está compuesto por un monitor continuo de glucosa, una bomba de insulina y un medidor de glucosa para la calibración.

Funciona automáticamente para modificar el nivel de administración de insulina en función de la detección de los niveles de glucosa en sangre mediante un monitor continuo. Lo hace enviando los datos de glucosa en sangre a través de un algoritmo que analiza y realiza los ajustes posteriores.El sistema tiene dos modos.

El modo manual permite al usuario elegir la velocidad a la que se administra la insulina basal. El modo automático regula los niveles de insulina basal a partir de las lecturas del monitor continuo cada cinco minutos.

Originalmente, el dispositivo solo estaba disponible para personas mayores de 14 años y, en junio de 2018, la FDA aprobó su uso en niños de 7 a 14 años. Las familias informaron una mejor calidad del sueño gracias al uso del nuevo sistema, ya que no tienen que preocuparse por controlar manualmente los niveles de glucosa en sangre durante la noche.

El costo total del sistema es de $3700, pero los pacientes tienen la oportunidad de obtenerlo por menos.

Sistemas en desarrollo

Páncreas biónico Ilet

Un equipo de la Universidad de Boston que trabaja en colaboración con el Hospital General de Massachusetts en un sistema de páncreas artificial de dos hormonas comenzó ensayos clínicos en su dispositivo llamado Bionic Pancreas en 2008. En 2016, se formó Public Benefit Corporation Beta Bionics. Junto con la formación de la empresa, Beta Bionics cambió el nombre preliminar de su dispositivo de Bionic Pancreas a iLet.El dispositivo utiliza un sistema de circuito cerrado para administrar insulina y glucagón en respuesta a los niveles de glucosa en sangre detectados.

Si bien aún no está aprobado para uso público, el prototipo iLet de cuarta generación, presentado en 2017, tiene aproximadamente el tamaño de un iPhone, con una interfaz de pantalla táctil. Contiene dos cámaras para insulina y glucagón, y el dispositivo se puede configurar para usar con una sola hormona o con ambas.

Si bien se continúan realizando pruebas, iLet tiene una aprobación final proyectada para el sistema solo de insulina en 2020.

Inreda AP

En colaboración con el Centro Médico Académico de Ámsterdam, Inreda Diabetic BV ha desarrollado un sistema de circuito cerrado con insulina y glucagón. El iniciador, Robin Koops, comenzó a desarrollar el dispositivo en 2004 y realizó las primeras pruebas en sí mismo. En octubre de 2016, Inreda Diabetic BV obtuvo la licencia ISO 13485, un primer requisito para producir su páncreas artificial.

El producto en sí se llama Inreda AP, y pronto realizó algunas pruebas con gran éxito. Tras los ensayos clínicos, recibió el marcado CE, señalando que cumple con la normativa europea, en febrero de 2020.

En octubre de 2020, la compañía de seguros de salud Menzis e Inreda Diabetic iniciaron un piloto con 100 pacientes asegurados por Menzis. Todos estos son pacientes que enfrentan problemas muy serios para regular sus niveles de glucosa en sangre. Ahora utilizan Inreda AP en lugar del tratamiento tradicional.

En julio de 2021 se estableció otra prueba a gran escala con Inreda AP, y debería determinar si el seguro de salud holandés debería cubrir el dispositivo para todos sus asegurados. El lanzamiento de una versión mejorada más pequeña de Inreda AP está programado para 2023.

Enfoques

Equipo medico

El enfoque del equipo médico implica la combinación de un monitor continuo de glucosa y una bomba de insulina implantada que puede funcionar junto con un algoritmo controlado por computadora para reemplazar la función normal del páncreas. El desarrollo de monitores continuos de glucosa ha llevado al progreso en la tecnología de páncreas artificial utilizando este sistema integrado.

Sistemas de circuito cerrado

A diferencia del sensor continuo solo, el sistema de circuito cerrado no requiere intervención del usuario en respuesta a la lectura del monitor; el monitor y el sistema de bomba de insulina administran automáticamente la cantidad correcta de hormona calculada a partir de las lecturas transmitidas. El sistema es lo que compone el dispositivo de páncreas artificial.

Estudios actuales

Se están realizando cuatro estudios sobre diferentes sistemas de páncreas artificial a partir de 2017 y en un futuro próximo. Los proyectos están financiados por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, y son la parte final de las pruebas de los dispositivos antes de solicitar la aprobación para su uso.

Los participantes en los estudios pueden vivir sus vidas en casa mientras usan los dispositivos y son monitoreados de forma remota por seguridad, eficacia y una serie de otros factores.

El ensayo International Diabetes Closed-Loop, dirigido por investigadores de la Universidad de Virginia, está probando un sistema de circuito cerrado llamado inControl, que tiene una interfaz de usuario de teléfono inteligente. 240 personas de 14 años en adelante participan durante 6 meses.

Un ensayo de un año completo dirigido por investigadores de la Universidad de Cambridge comenzó en mayo de 2017 y ha inscrito a unos 150 participantes de entre 6 y 18 años. El sistema de páncreas artificial que se está estudiando utiliza un teléfono inteligente y tiene una función de glucosa baja para mejorar el control del nivel de glucosa.

El Centro Internacional de Diabetes en Minneapolis, Minnesota, en colaboración con el Centro Médico Infantil Schneider de Israel, está planeando un estudio de 6 meses que comenzará a principios de 2019 e involucrará a 112 adolescentes y adultos jóvenes, de 14 a 30 años. El objeto principal del estudio es comparar el actual sistema Medtronic 670G con un nuevo sistema desarrollado por Medtronic.

El nuevo sistema tiene una programación que tiene como objetivo mejorar el control de la glucosa a la hora de comer, lo que sigue siendo un gran desafío en el campo.

El estudio actual de 6 meses dirigido por el equipo de Bionic Pancreas comenzó a mediados de 2018 e inscribió a 312 participantes de 18 años o más.

Fisiológico

La empresa biotécnica Defymed, con sede en Francia, está desarrollando un dispositivo bioartificial implantable llamado MailPan que presenta una membrana biocompatible con permeabilidad selectiva para encapsular diferentes tipos de células, incluidas las células beta pancreáticas. La implantación del dispositivo no requiere terapia inmunosupresora conjunta porque la membrana evita que los anticuerpos del paciente ingresen al dispositivo y dañen las células encapsuladas.

Después de implantarse quirúrgicamente, la lámina de membrana será viable durante años. Las células que contiene el dispositivo se pueden producir a partir de células madre en lugar de donantes humanos, y también se pueden reemplazar con el tiempo mediante conexiones de entrada y salida sin cirugía.Defymed está parcialmente financiado por JDRF, anteriormente conocida como la Fundación para la Investigación de la Diabetes Juvenil, pero ahora se define como una organización para todas las edades y todas las etapas de la diabetes tipo 1.

En noviembre de 2018, se anunció que Defymed se asociaría con Kadimastem, una compañía biofarmacéutica con sede en Israel que desarrolla terapias regenerativas basadas en células madre, para recibir una subvención de dos años por un valor aproximado de $1,47 millones para el desarrollo de un bio-artificial páncreas que trataría la diabetes tipo 1.

La tecnología de células madre de Kadimastem utiliza la diferenciación de células madre embrionarias humanas para obtener células endocrinas pancreáticas. Estos incluyen células beta productoras de insulina, así como células alfa, que producen glucagón. Ambas células se organizan en grupos similares a islotes, imitando la estructura del páncreas.El objetivo de la asociación es combinar ambas tecnologías en un dispositivo de páncreas bioartificial, que libera insulina en respuesta a los niveles de glucosa en sangre, para llevar a las etapas de ensayo clínico.

La empresa de biotecnología con sede en San Diego, California, ViaCyte, también ha desarrollado un producto con el objetivo de proporcionar una solución para la diabetes tipo 1 que utiliza un dispositivo de encapsulación hecho de una membrana protectora de reacción inmune semipermeable. El dispositivo contiene células progenitoras pancreáticas que se han diferenciado de células madre embrionarias.

Después de la implantación quirúrgica en un procedimiento ambulatorio, las células maduran y se convierten en células endocrinas que se organizan en grupos similares a islotes e imitan la función del páncreas, produciendo insulina y glucagón. La tecnología avanzó desde estudios preclínicos hasta la aprobación de la FDA para ensayos clínicos de fase 1 en 2014, y presentó datos de dos años del ensayo en junio de 2018.

Informaron que su producto, llamado PEC-Encap, hasta ahora ha sido seguro y bien tolerado en pacientes a una dosis por debajo de los niveles terapéuticos. Las células encapsuladas pudieron sobrevivir y madurar después de la implantación, y el rechazo del sistema inmunitario disminuyó debido a la membrana protectora.

La segunda fase del ensayo evaluará la eficacia del producto. ViaCyte también ha estado recibiendo apoyo financiero de JDRF en este proyecto.

Iniciativas en todo el mundo

En los Estados Unidos en 2006, JDRF (anteriormente la Fundación de Investigación de la Diabetes Juvenil) lanzó una iniciativa de varios años para ayudar a acelerar el desarrollo, la aprobación regulatoria y la aceptación de la tecnología de monitoreo continuo de glucosa y páncreas artificial.

Los esfuerzos de base para crear y comercializar un sistema de páncreas artificial completamente automatizado también han surgido directamente de los defensores de los pacientes y la comunidad de diabetes. Bigfoot Biomedical, una empresa fundada por padres de niños con diabetes Tipo 1, ha creado algoritmos y está desarrollando un dispositivo de circuito cerrado que monitorea el azúcar en la sangre y proporciona insulina de manera adecuada.

Referencias

Blauw, H.; et al. (2020), «Validación clínica de un páncreas artificial bihormonal», Diabetes Technology & Therapeutics, Mary Ann Liebert, INC 140 Huguenot Street, 3RD FL, NEW ROCHELLE, NY 10801 USA, 22 : A36-A

Notas

El páncreas y sus funciones ; Departamento de Cirugía de la Universidad de Columbia». www.columbiasurgery.org. Consultado el 7 de noviembre de 2018.

Salud, Centro de Dispositivos y Radiología. «Sistema de dispositivo de páncreas artificial – ¿Qué es el páncreas? ¿Qué es un sistema de dispositivo de páncreas artificial?». www.fda.gov. Consultado el 27 de noviembre de 2018.

Elleri D, Dunger DB, Hovorka R (noviembre de 2011). «Administración de insulina de circuito cerrado para el tratamiento de la diabetes tipo 1». Medicina BMC. 9(1): 120.doi:.1186/1741-7015-9-120. PMC 3229449. PMID.

Los primeros cuatro monitores continuos de glucosa». Revista de atención administrada. 2018-07-04. Consultado el 7 de noviembre de 2018.

Salud, Centro de Dispositivos y Radiología. «Dispositivos aprobados recientemente – El sistema 670G – P160017». wayback.archive-it.org. Archivado desdeel originalel 11 de enero de 2017. Consultado el 7 de noviembre de 2018.

Sistema de bomba de insulina MiniMed 670G ; El primer sistema híbrido de circuito cerrado del mundo». www.medtronicdiabetes.com. Consultado el 7 de noviembre de 2018.

FDA aprueba el sistema MiniMed 670G para niños de 7 a 13 años – The LOOP Blog». www.medtronicdiabetes.com. 2018-06-22. Consultado el 7 de noviembre de 2018.

Actualización sobre la disponibilidad de MiniMed 670G». www.medtronicdiabetes.com. Consultado el 7 de noviembre de 2018.

Bionicpancreas.org». www.bionicpancreas.org. Consultado el 7 de noviembre de 2018.

Actualización sobre el sistema de circuito cerrado iLet Bionic Pancreas». linea desalud Consultado el 7 de noviembre de 2018.

El páncreas biónico supera el obstáculo de la ciencia crítica ; BU hoy ; Universidad de Boston». BU Hoy. Consultado el 7 de noviembre de 2018.

La certificación CE está a mitad de camino!». Inreda diabética. Consultado el 26 de septiembre de 2021.

Azul 2020.

Kunstmatige alvleesklier: meer vrijheid voor mensen met diabetes type 1″. Menzis. 6 de octubre de 2020. Consultado el 25 de septiembre de 2021.

Diabetestype (13 de julio de 2021). «Nieuw onderzoek naar de kunstalvleesklier mogelijk dankzij grote subsidie». diabetes tipo 1. Consultado el 25 de septiembre de 2021.

Gingras V, Taleb N, Roy-Fleming A, Legault L, Rabasa-Lhoret R (febrero de 2018). «Los desafíos de lograr el control de la glucosa posprandial utilizando sistemas de circuito cerrado en pacientes con diabetes tipo 1». Diabetes, Obesidad y Metabolismo. 20 (2): 245–256. doi : 10.1111/dom.. PMC 5810921.

PMID 28675686.

Uduku C, Oliver N (octubre de 2017). «Aspectos farmacológicos de la administración de insulina de circuito cerrado para la diabetes tipo 1». Opinión actual en farmacología. 36 : 29–33. doi : 10.1016/j.coph..07.006. disco duro : 10044/1/60321. PMID 28802779.

Graf A, McAuley SA, Sims C, Ulloa J, Jenkins AJ, Voskanyan G, O’Neal DN (marzo de 2017). «Avanzando hacia una plataforma unificada para la administración de insulina y la detección de entradas relevantes para un páncreas artificial». Revista de Ciencia y Tecnología de la Diabetes. 11 (2): 308–314. doi :

10.1177/1932296816682762. PMC 5478040. PMID 28264192.

Apablaza P, Soto N, Codner E (mayo de 2017). «». Revista Médica de Chile. 145 (5): 630–640. doi : 10.4067/S-98872017000500011. PMID 28898340.

El milagro de un páncreas artificial». Consultado el 28 de noviembre de 2018.

Número de ensayo clínico NCT para «Ensayo internacional de circuito cerrado de diabetes (iDCL): Protocolo de capacitación en el sitio de investigación» en ClinicalTrials.gov

Número de ensayo clínico NCT para «Circuito cerrado de día y noche en jóvenes con diabetes tipo 1» en ClinicalTrials.gov

Número de ensayo clínicoNCTpara «Regulación automatizada de insulina con lógica difusa» enClinicalTrials.gov

Compañías de biotecnología israelíes y francesas se asocian para combatir la diabetes con páncreas bioartificial». CTECH-www.calcilistech.com. 2018-11-12. Consultado el 28 de noviembre de 2018.

MailPan ® BioArtificial Pancreas ; Defymed, terapias avanzadas inspiradas para usted». Desafiado (en francés). Consultado el 28 de noviembre de 2018.

Dispositivos médicos innovadores para el tratamiento de la diabetes, Defymed fortalece su posición como líder mundial». Consultado el 28 de noviembre de 2018.

Canadá, JDRF. «¿Qué representa JDRF?». JDRF Canadá. Consultado el 28 de noviembre de 2018.

Kadimastem: células madre para curar enfermedades». www.kadimastem.com. Consultado el 28 de noviembre de 2018.

Diabetes – Kadimastem». www.kadimastem.com. Consultado el 28 de noviembre de 2018.

Inc., ViaCyte. «Datos de dos años del ensayo clínico STEP ONE de ViaCyte presentados en ADA 2018». www.prnewswire.com. Consultado el 29 de noviembre de 2018.

PEC‐Encap™ (VC-™)». Viacyte,Inc. Consultado el 29 de noviembre de 2018.

Inicio». Viacyte, Inc. Consultado el 29 de noviembre de 2018.

Schulz TC (agosto de 2015). «Revisión concisa: fabricación de células de endodermo pancreático para ensayos clínicos en diabetes tipo 1». Medicina Traslacional de Células Madre. 4(8): 927–31. doi:.5966/sctm.-0058. PMC 4511151. PMID.

Páncreas artificial y FDA: lo último». JDRF. 9 de febrero de 2011.

KMorandi dice (2017-08-10). «Las aseguradoras pueden beneficiarse mientras mejoran la vida de las personas con diabetes tipo 1». ESTADO _ Consultado el 10 de agosto de 2017.

Hurley, Dan (24 de diciembre de 2014) Revista WIRED, Los pacientes con diabetes se están abriendo camino hacia un páncreas biónico

Knutson, Ryan (8 de junio de 2015) The Wall Street Journal, Expertos en informática administran insulina a niños diabéticos

Fuentes

  1. Fuente: inredadiabetic.nl
  2. Fuente: columbiasurgery.org
  3. Fuente: www.fda.gov
  4. Fuente: www.ncbi.nlm.nih.gov
  5. Fuente: doi.org
  6. Fuente: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  7. Fuente: www.managedcaremag.com
  8. Fuente: wayback.archive-it.org
  9. Fuente: www.medtronicdiabetes.com
  10. Fuente: www.bionicpancreas.org
  11. Fuente: www.healthline.com
  12. Fuente: www.bu.edu
  13. Fuente: www.menzis.nl
  14. Fuente: www.diabetestype1.nl
  15. Fuente: hdl.handle.net
  16. Fuente: medlineplus.gov
  17. Fuente: www.clinicaltrials.gov
  18. Fuente: www.calcalistech.com
  19. Fuente: www.defymed.com
  20. Fuente: www.businesswire.com
  21. Fuente: www.jdrf.ca
  22. Fuente: www.kadimastem.com
  23. Fuente: www.prnewswire.com
  24. Fuente: viacyte.com
  25. Fuente: www.jdrf.org
  26. Fuente: www.statnews.com
  27. Fuente: www.wired.com
  28. Fuente: www.wsj.com