Síndrome de Cushing

El síndrome de Cushing es un conjunto de signos y síntomas debido a la exposición prolongada a glucocorticoides como el cortisol. Los signos y síntomas pueden incluir presión arterial alta, obesidad abdominal pero con brazos y piernas delgados, estrías rojizas, cara redonda y roja, un bulto de grasa entre los hombros, músculos débiles, huesos débiles, acné, y piel frágil que cicatriza mal.

Las mujeres pueden tener más cabello y menstruación irregular.Ocasionalmente puede haber cambios de humor, dolores de cabeza y una sensación crónica de cansancio.

El síndrome de Cushing es causado por un exceso de medicamentos similares al cortisol, como la prednisona, o por un tumor que produce o da como resultado la producción excesiva de cortisol en las glándulas suprarrenales. Los casos debidos a un adenoma hipofisario se conocen como enfermedad de Cushing, que es la segunda causa más común del síndrome de Cushing después de la medicación.

Una serie de otros tumores, a menudo denominados ectópicos debido a su ubicación fuera de la hipófisis, también pueden causar la enfermedad de Cushing. Algunos de estos están asociados con trastornos hereditarios como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1y el complejo de Carney. El diagnóstico requiere una serie de pasos.

El primer paso es verificar los medicamentos que toma una persona. El segundo paso es medir los niveles de cortisol en la orina, la saliva o la sangre después de tomar dexametasona. Si esta prueba es anormal, el cortisol puede medirse tarde en la noche. Si el cortisol permanece alto, se puede realizar un análisis de sangre para detectar ACTH.

La mayoría de los casos se pueden tratar y curar. Si se debe a medicamentos, a menudo estos pueden reducirse lentamente si aún son necesarios o suspenderse lentamente. Si es causado por un tumor, se puede tratar con una combinación de cirugía, quimioterapia o radiación. Si la pituitaria se vio afectada, es posible que se requieran otros medicamentos para reemplazar la función perdida.

Con tratamiento, la esperanza de vida suele ser normal. Algunos, en quienes la cirugía no puede extirpar todo el tumor, tienen un mayor riesgo de muerte.

Alrededor de dos a tres personas por millón se ven afectadas cada año. Afecta más comúnmente a personas de 20 a 50 años de edad. Las mujeres se ven afectadas tres veces más que los hombres. Sin embargo, es más común un grado leve de sobreproducción de cortisol sin síntomas evidentes. El síndrome de Cushing fue descrito por primera vez por el neurocirujano estadounidense Harvey Cushing en 1932.

El síndrome de Cushing también puede ocurrir en otros animales, incluidos gatos, perros y caballos.

Signos y síntomas

Los síntomas incluyen un rápido aumento de peso, particularmente del tronco y la cara, con preservación de las extremidades ( obesidad central ). Los signos comunes incluyen el crecimiento de bolsas de grasa a lo largo de la clavícula, en la parte posterior del cuello («joroba de búfalo» o lipodistrofia ) y en la cara (» cara de luna «).

Otros síntomas incluyen exceso de sudoración, dilatación de los capilares, adelgazamiento de la piel (que provoca hematomas y sequedad con facilidad, especialmente en las manos) y mucosas, estrías moradas o rojas.(el aumento de peso en el síndrome de Cushing estira la piel, que es delgada y debilitada, provocando hemorragias) en el tronco, glúteos, brazos, piernas o senos, debilidad muscular proximal (caderas, hombros) e hirsutismo (masculinización facial ).

Patrón de crecimiento del cabello), calvicie y/o cabello extremadamente seco y quebradizo. En casos raros, la enfermedad de Cushing puede causar hipocalcemia. El exceso de cortisol también puede afectar otros sistemas endocrinos y causar, por ejemplo, insomnio, aromatasa inhibida, libido reducida, impotencia en los hombres y amenorrea, oligomenorrea e infertilidad en las mujeres debido a elevaciones enandrógenos _ Los estudios también han demostrado que la amenorrea resultante se debe al hipercortisolismo, que retroalimenta al hipotálamo, lo que provoca una disminución de los niveles de liberación de GnRH.

Muchas de las características de la enfermedad de Cushing son las que se observan en el síndrome metabólico, incluida la resistencia a la insulina, la hipertensión, la obesidad y los niveles elevados de triglicéridos en la sangre.

Las condiciones cognitivas, incluidas las disfunciones de la memoria y la atención, así como la depresión, se asocian comúnmente con niveles elevados de cortisol, y pueden ser indicadores tempranos de síndrome de Cushing exógeno o endógeno. La depresión y los trastornos de ansiedad también son comunes.

Otros cambios llamativos y angustiantes en la piel que pueden aparecer en el síndrome de Cushing incluyen acné facial, susceptibilidad a infecciones fúngicas superficiales ( dermatofitos y malassezia ) y las características estrías atróficas de color púrpura en el abdomen. : 500

Otros signos incluyen aumento de la micción (y aumento de la sed que lo acompaña ), presión arterial alta persistente (debido a la mejora del efecto vasoconstrictor de la epinefrina por parte del cortisol) y resistencia a la insulina (especialmente común con la producción de ACTH fuera de la hipófisis), lo que lleva a niveles altos de azúcar en la sangre y resistencia a la insulina.

Que puede derivar en diabetes mellitus. La resistencia a la insulina se acompaña de cambios en la piel, como acantosis nigricans en la axila y alrededor del cuello, así como papilomas cutáneos en la axila. El síndrome de Cushing no tratado puede conducir a enfermedades del corazóny aumento de la mortalidad.

El cortisol también puede exhibir actividad mineralocorticoide en altas concentraciones, empeorando la hipertensión y provocando hipopotasemia (común en la secreción ectópica de ACTH) e hipernatremia (aumento de la concentración de iones Na en el plasma). Además, el exceso de cortisol puede provocar trastornos gastrointestinales, infecciones oportunistas y problemas de cicatrización de heridas relacionados con la supresión de las respuestas inmunitaria e inflamatoria por parte del cortisol.

La osteoporosis también es un problema en el síndrome de Cushing ya que se inhibe la actividad de los osteoblastos. Además, el síndrome de Cushing puede causar dolor en las articulaciones, especialmente en la cadera, los hombros y la zona lumbar.

Pueden ocurrir cambios cerebrales como atrofia cerebral. Esta atrofia está asociada con áreas de altas concentraciones de receptores de glucocorticoides como el hipocampo y se correlaciona altamente con cambios psicopatológicos de personalidad.

Rápido aumento de peso

Mal humor, irritabilidad o depresión

Debilidad muscular y ósea

Disfunción de la memoria y la atención.

Osteoporosis

Diabetes mellitus

Hipertensión

Inmunosupresión

Trastornos del sueño

Trastornos menstruales como la amenorrea en las mujeres

Infertilidad en la mujer

Impotencia en los hombres

Hirsutismo

Calvicie

Hipercolesterolemia

Hiperpigmentación

El síndrome de Cushing debido al exceso de ACTH también puede provocar hiperpigmentación. Esto se debe a la producción de la hormona estimulante de los melanocitos como subproducto de la síntesis de ACTH a partir de la proopiomelanocortina (POMC). Alternativamente, se propone que los altos niveles de ACTH, β-lipotropina y γ-lipotropina, que contienen una función MSH débil, pueden actuar sobre el receptor de melanocortina 1.

Una variante de la enfermedad de Cushing puede ser causada por la producción de ACTH ectópica, es decir extrapituitaria, de, por ejemplo, un cáncer de pulmón de células pequeñas.

Cuando el síndrome de Cushing es causado por un aumento de cortisol a nivel de las glándulas suprarrenales (a través de un adenoma o hiperplasia), la retroalimentación negativa finalmente reduce la producción de ACTH en la pituitaria. En estos casos, los niveles de ACTH permanecen bajos y no se desarrolla hiperpigmentación.

Causas

El síndrome de Cushing puede deberse a cualquier causa de niveles elevados de glucocorticoides, ya sea debido a medicamentos o procesos internos. Sin embargo, algunas fuentes no consideran la afección inducida por medicamentos con glucocorticoides como «síndrome de Cushing» propiamente dicho, sino que utilizan el término «Cushingoide» para describir los efectos secundarios de la medicación que imitan la afección endógena.

La enfermedad de Cushing es un tipo específico de síndrome de Cushing causado por un tumor hipofisario que conduce a una producción excesiva de ACTH (hormona adrenocorticotrópica). El exceso de ACTH estimula la corteza suprarrenal para que produzca altos niveles de cortisol, lo que produce el estado patológico.

Si bien toda la enfermedad de Cushing da el síndrome de Cushing, no todo el síndrome de Cushing se debe a la enfermedad de Cushing. Se conocen varias causas posibles del síndrome de Cushing.

Exógeno

La causa más común del síndrome de Cushing es el uso de glucocorticoides recetados para tratar otras enfermedades ( síndrome de Cushing iatrogénico ). Los glucocorticoides se usan en el tratamiento de una variedad de trastornos, incluidos el asma y la artritis reumatoide, y también se usan para la inmunosupresión después de trasplantes de órganos.

También es posible la administración de ACTH sintética, pero la ACTH se prescribe con menos frecuencia debido al costo y la menor utilidad. En raras ocasiones, el síndrome de Cushing también puede deberse al uso de acetato de medroxiprogesterona.En la enfermedad de Cushing exógena, las glándulas suprarrenales a menudo pueden atrofiarse gradualmente debido a la falta de estimulación por parte de la ACTH, cuya producción es suprimida por la medicación con glucocorticoides.

La interrupción abrupta del medicamento puede, por lo tanto, provocar una insuficiencia suprarrenal aguda y potencialmente mortal y, por lo tanto, la dosis debe reducirse lenta y cuidadosamente para permitir que se recupere la producción interna de cortisol. En algunos casos, los pacientes nunca recuperan niveles suficientes de producción interna y deben continuar tomando glucocorticoides a dosis fisiológicas de por vida.

El síndrome de Cushing en la infancia es especialmente raro y por lo general resulta del uso de medicamentos con glucocorticoides.

Endógeno

El síndrome de Cushing endógeno resulta de algún trastorno del propio sistema de secreción de cortisol del cuerpo. Normalmente, la glándula pituitaria libera ACTH cuando es necesario para estimular la liberación de cortisol de las glándulas suprarrenales.

En la enfermedad de Cushing hipofisaria, un adenoma hipofisario benigno secreta ACTH. Esto también se conoce como enfermedad de Cushing y es responsable del 70% del síndrome de Cushing endógeno.

En la enfermedad de Cushing suprarrenal, el exceso de cortisol es producido por tumores de las glándulas suprarrenales, glándulas suprarrenales hiperplásicas o glándulas suprarrenales con hiperplasia suprarrenal nodular.

Los tumores fuera del sistema pituitario-adrenal normal pueden producir ACTH (ocasionalmente con CRH) que afecta las glándulas suprarrenales. Esta etiología se denomina enfermedad de Cushing ectópica o paraneoplásica y se observa en enfermedades como el cáncer de pulmón de células pequeñas.

Finalmente, se han informado casos raros de tumores secretores de CRH (sin secreción de ACTH), que estimula la producción de ACTH hipofisaria.

Síndrome de pseudo-Cushing

Los niveles elevados de cortisol total también pueden deberse al estrógeno que se encuentra en las píldoras anticonceptivas orales que contienen una mezcla de estrógeno y progesterona, lo que lleva al síndrome de pseudo-Cushing. El estrógeno puede causar un aumento de la globulina transportadora de cortisol y, por lo tanto, elevar el nivel total de cortisol.

Sin embargo, el cortisol libre total, que es la hormona activa en el cuerpo, medido mediante una recolección de orina de 24 horas para el cortisol libre en orina, es normal.

Fisiopatología

El hipotálamo está en el cerebro y la glándula pituitaria se encuentra justo debajo. El núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo libera la hormona liberadora de corticotropina (CRH), que estimula la glándula pituitaria para que libere adrenocorticotropina ( ACTH ). La ACTH viaja a través de la sangre a la glándula suprarrenal, donde estimula la liberación de cortisol.

El cortisol es secretado por la corteza de la glándula suprarrenal desde una región llamada zona fasciculada en respuesta a la ACTH. Los niveles elevados de cortisol ejercen una retroalimentación negativa sobre la CRH en el hipotálamo, lo que disminuye la cantidad de ACTH liberada por la glándula pituitaria anterior.

Estrictamente, el síndrome de Cushing se refiere al exceso de cortisol de cualquier etiología (ya que síndrome significa un conjunto de síntomas). Una de las causas del síndrome de Cushing es un adenoma secretor de cortisol en la corteza de la glándula suprarrenal (hipercortisolismo/hipercorticismo primario).

El adenoma hace que los niveles de cortisol en la sangre sean muy altos, y la retroalimentación negativa en la hipófisis de los altos niveles de cortisol hace que los niveles de ACTH sean muy bajos.

La enfermedad de Cushing se refiere únicamente al hipercortisolismo secundario a un exceso de producción de ACTH a partir de un adenoma hipofisario corticotropo (hipercortisolismo/hipercorticismo secundario) o debido a un exceso de producción de CRH hipotálamo ( hormona liberadora de corticotropina ) (hipercortisolismo/hipercorticismo terciario).

Esto hace que los niveles de ACTH en la sangre se eleven junto con el cortisol de la glándula suprarrenal. Los niveles de ACTH permanecen altos porque el tumor no responde a la retroalimentación negativa de los niveles altos de cortisol.

Cuando el síndrome de Cushing se debe a un exceso de ACTH, se conoce como síndrome de Cushing ectópico. Esto se puede ver en un síndrome paraneoplásico.

Cuando se sospecha el síndrome de Cushing, ya sea una prueba de supresión con dexametasona (administración de dexametasona y determinación frecuente del nivel de cortisol y ACTH), o una medición de cortisol en orina de 24 horas ofrece tasas de detección iguales. La dexametasona es un glucocorticoide y simula los efectos del cortisol, incluida la retroalimentación negativa sobre la glándula pituitaria.

Cuando se administra dexametasona y se analiza una muestra de sangre, los niveles de cortisol >50 nmol/l (1,81 μg/dl) serían indicativos de síndrome de Cushing porque existe una fuente ectópica de cortisol o ACTH (como el adenoma suprarrenal) que no es inhibida por la dexametasona Un enfoque novedoso, aprobado recientemente por la FDA de EE.

UU., es tomar muestras de cortisol en la salivadurante 24 horas, que puede ser igualmente sensible, ya que los niveles de cortisol salival nocturnos son altos en pacientes cushingoides. Es posible que sea necesario determinar otros niveles de hormonas hipofisarias. Puede ser necesario realizar un examen físico para determinar cualquier defecto del campo visual si se sospecha una lesión hipofisaria, que puede comprimir el quiasma óptico, causando una hemianopsia bitemporal típica.

Cuando cualquiera de estas pruebas es positiva, se realiza una tomografía computarizada de la glándula suprarrenal y una resonancia magnética de la glándula pituitaria para detectar la presencia de cualquier adenoma suprarrenal o pituitario o incidentalomas (el descubrimiento incidental de lesiones inofensivas).

Ocasionalmente es necesaria una gammagrafía de la glándula suprarrenal con gammagrafía con yodocolesterol. Ocasionalmente, determinar los niveles de ACTH en varias venas del cuerpo mediante cateterismo venoso, trabajando hacia la hipófisis ( seno petrosomuestreo) es necesario. En muchos casos, los tumores que causan la enfermedad de Cushing tienen menos de 2 mm de tamaño y son difíciles de detectar mediante resonancia magnética o tomografía computarizada.

En un estudio de 261 pacientes con enfermedad de Cushing hipofisaria confirmada, solo el 48 % de las lesiones hipofisarias se identificaron mediante resonancia magnética antes de la cirugía.

Los niveles plasmáticos de CRH son inadecuados en el momento del diagnóstico (con la posible excepción de los tumores que secretan CRH) debido a la dilución periférica y la unión a CRHBP.

Diagnóstico

El síndrome de Cushing se puede determinar a través de una variedad de pruebas que incluyen las siguientes:

Cortisol libre en orina de 24 horas

Prueba de supresión con dexametasona

Nivel de cortisol en saliva

Tratamiento

La mayoría de los casos de síntomas cushingoides son causados por medicamentos con corticosteroides, como los que se usan para el asma, la artritis, el eccema y otras afecciones inflamatorias. En consecuencia, la mayoría de los pacientes reciben un tratamiento eficaz al disminuir cuidadosamente (y eventualmente suspender) el medicamento que causa los síntomas.

Si se identifica un adenoma suprarrenal, se puede extirpar mediante cirugía. Un adenoma hipofisario corticotrófico secretor de ACTH debe extirparse después del diagnóstico. Independientemente de la ubicación del adenoma, la mayoría de los pacientes requieren reemplazo de esteroides después de la operación al menos en el ínterin, ya que la supresión a largo plazo de la ACTH hipofisaria y el tejido suprarrenal normal no se recuperan de inmediato.

Claramente, si se extirpan ambas suprarrenales, es imperativo el reemplazo con hidrocortisona o prednisolona.

En aquellos pacientes que no son aptos o no desean someterse a una cirugía, se ha encontrado que varios medicamentos inhiben la síntesis de cortisol (p. ej., ketoconazol, metirapona ), pero tienen una eficacia limitada. La mifepristona es un poderoso antagonista del receptor de glucocorticoides tipo II y, dado que no interfiere con la transmisión normal del receptor tipo I de la homeostasis del cortisol, puede ser especialmente útil para tratar los efectos cognitivos del síndrome de Cushing.

Sin embargo, el medicamento se enfrenta a una controversia considerable debido a su uso como abortivo. En febrero de 2012, la FDA aprobó la mifepristona para controlar los niveles altos de azúcar en la sangre ( hiperglucemia ) en pacientes adultos que no son candidatos a cirugía, o que no respondieron a cirugías previas, con la advertencia de que la mifepristona nunca debe ser utilizada por mujeres embarazadas.

En marzo de 2020, las tabletas orales de Isturisa ( osilodrostat ), un inhibidor de la enzima 11-beta-hidroxilasa, fueron aprobadas por la FDA para el tratamiento de aquellos pacientes que no pueden someterse a una cirugía pituitaria o para pacientes que se sometieron a una cirugía pero continúan teniendo la enfermedad.

En ocasiones, se realiza la extirpación de las glándulas suprarrenales en ausencia de un tumor conocido para eliminar la producción de exceso de cortisol. En algunas ocasiones, esto elimina la retroalimentación negativa de un adenoma pituitario previamente oculto, que comienza a crecer rápidamente y produce niveles extremos de ACTH, lo que lleva a la hiperpigmentación.

Esta situación clínica se conoce como síndrome de Nelson.

Epidemiología

El síndrome de Cushing causado por el tratamiento con corticosteroides es la forma más común. La enfermedad de Cushing es rara; un estudio danés encontró una incidencia de menos de un caso por millón de personas por año. Sin embargo, los microadenomas asintomáticos (menos de 10 mm de tamaño) de la hipófisis se encuentran en aproximadamente una de cada seis personas.

Las personas con síndrome de Cushing tienen una mayor morbilidad y mortalidad en comparación con la población general. La causa más común de mortalidad en el síndrome de Cushing son los eventos cardiovasculares. Las personas con síndrome de Cushing tienen casi 4 veces más mortalidad cardiovascular en comparación con la población general.

Alrededor del 0,9 al 1% de las personas con síndrome de Cushing tienen tendencia a desarrollar trombosis venosa. Otros factores, como la cirugía y la obesidad, también aumentan las posibilidades de sufrir una trombosis.

Otros animales

Para obtener más información sobre la forma en los caballos, consulte Disfunción hipofisaria de la pars intermedia.

Enlaces externos

Síndrome de Cushing». MedlinePlus. Biblioteca Nacional de Medicina de EE.