El síndrome de Alström ( AS ), también llamado síndrome de Alström-Hallgren, es un trastorno genético autosómico recesivo muy raro caracterizado por obesidad infantil y disfunción orgánica múltiple. Los síntomas incluyen diabetes tipo 2 de inicio temprano, distrofia de conos y bastones que resulta en ceguera, pérdida auditiva neurosensorial y miocardiopatía dilatada.
Típicamente también ocurren trastornos endocrinos, como hipogonadismo hipergonadotrófico e hipotiroidismo, así como acantosis nigricans como resultado dehiperinsulinemia. El retraso en el desarrollo se observa en casi la mitad de las personas con síndrome de Alström.
Está causada por mutaciones en el gen ALMS, que está implicado en la formación de los cilios celulares, lo que convierte al síndrome de Alström en una ciliopatía. Se han descrito al menos 239 mutaciones causantes de enfermedades en ALMS a partir de 2015. El síndrome de Alström a veces se confunde con el síndrome de Bardet-Biedl, otra ciliopatía que tiene síntomas similares, pero el síndrome de Bardet-Biedl tiende a tener un inicio más tardío de sus síntomas, incluye polidactilia y es causado por mutaciones en los genes BBS.
No hay cura para el síndrome de Alström. Los tratamientos se enfocan en los síntomas individuales y pueden incluir dieta, lentes correctivos, audífonos, medicamentos para la diabetes y problemas cardíacos y diálisis y trasplante en caso de insuficiencia renal o hepática. El pronóstico varía según la combinación específica de síntomas, pero las personas con síndrome de Alström rara vez viven más de 50 años.
Se han reportado al menos 900 casos. La prevalencia es inferior a 1 en 1.000.000 de personas en la población general, pero el trastorno es mucho más común en los acadianos, tanto en Nueva Escocia como en Luisiana. Fue descrito por primera vez por el psiquiatra sueco Carl-Henry Alström y sus tres asociados, B.
Hallgren, IB Nilsson y H. Asander, en 1959.
Signos y síntomas
Los síntomas del síndrome de Alström generalmente aparecen durante la infancia con una gran variabilidad en la edad. Algunos de los síntomas incluyen:
Insuficiencia cardíaca ( miocardiopatía dilatada ) en más del 60% de los casos, generalmente dentro de las primeras semanas después del nacimiento, pero a veces el inicio es en la adolescencia o la edad adulta.
Sensibilidad a la luz y problemas de visión ( distrofia de conos y bastones ) en todos los casos, generalmente dentro de los 15 meses posteriores al nacimiento y empeorando progresivamente hasta aproximadamente los 20 años de edad
Retrasos en los primeros hitos del desarrollo en el 50 % de los casos, problemas de aprendizaje en aproximadamente el 30 % de los casos
Obesidad en el 100 % de los casos, aparente a los 5 años de edad, pero a menudo evidente en la infancia (los bebés de Alström suelen tener pesos normales al nacer y, en la adolescencia, los pesos tienden a estar en el rango alto-normal a normal).
El nistagmo (generalmente afecta a los niños), uno de los primeros síntomas que se produce y que provoca un movimiento ocular rápido e involuntario.
Hipoacusia neurosensorial bilateral leve a moderada.
La diabetes tipo 2 generalmente ocurre en la primera infancia.
Hiperinsulinemia / resistencia a la insulina : desarrollo de un alto nivel de insulina en la sangre.
Hipertrigliceridemia
La esteatosis (hígado graso) y las transaminasas elevadas (enzimas hepáticas) a menudo se desarrollan en la niñez y pueden progresar en algunos pacientes a cirrosis e insuficiencia hepática.
Las disfunciones endocrinas pueden ocurrir cuando el paciente puede experimentar una glándula tiroides hiperactiva o insuficiente, hormona de crecimiento débil, aumento de andrógenos en las mujeres y niveles bajos de testosterona en los hombres.
La insuficiencia renal lentamente progresiva puede ocurrir en la segunda a la cuarta década de la vida.
Causa
El síndrome de Alström está causado por una mutación en el gen ALMS, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p13.2). La mutación del gen se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Esto significa que ambos padres deben pasar una copia defectuosa del gen ALMS para que su hijo tenga el síndrome, aunque los padres no muestren signos o síntomas de la afección.
El gen ALMS contiene instrucciones para codificar una proteína específica conocida como ALMS. La proteína entonces está involucrada en la función ciliar, el control del ciclo celular y el transporte intracelular. Además, la proteína se expresa en todos los tejidos de los órganos del cuerpo. Tiene un papel en el correcto funcionamiento, mantenimiento y formación de los cilios, que se encuentran en todos los tipos de células del cuerpo.
A partir de 2015, se describieron al menos 239 mutaciones causantes de enfermedades en ALMS. La mayoría de estas mutaciones han llevado a la producción de una versión disfuncional de la proteína ALSM que está presente en los tejidos, pero en niveles bajos.
Diagnóstico
Es posible detectar clínicamente el síndrome de Alström en la infancia, pero lo más frecuente es que se detecte mucho más tarde, ya que los médicos tienden a detectar los síntomas como problemas separados. Actualmente, el síndrome de Alström a menudo se diagnostica clínicamente, ya que las pruebas genéticas son costosas y solo están disponibles de forma limitada.
Se necesitaría un examen físico para diagnosticar adecuadamente al paciente. Ciertas características físicas pueden determinar si el paciente tiene algún tipo de trastorno genético. Por lo general, un genetista realizaría el examen físico midiendo la distancia alrededor de la cabeza, la distancia entre los ojos y la longitud de los brazos y las piernas.
Además, se pueden realizar exámenes del sistema nervioso o de los ojos. Se utilizan varios estudios de imágenes, como tomografías computarizadas (CT), imágenes por resonancia magnética (MRI) o rayos X, para ver las estructuras internas del cuerpo.
Se requiere historial médico familiar y personal. La información sobre la salud de un individuo es crucial porque proporciona pistas para un diagnóstico genético.
Las pruebas de laboratorio, en particular las pruebas genéticas, se realizan para diagnosticar trastornos genéticos. Algunos de los tipos de pruebas genéticas son moleculares, bioquímicas y cromosómicas. Otras pruebas de laboratorio realizadas pueden medir los niveles de ciertas sustancias en la orina y la sangre que también pueden ayudar a sugerir un diagnóstico.
Trastornos relacionados
Hallazgos recientes en la investigación genética han sugerido que una gran cantidad de trastornos genéticos, tanto síndromes genéticos como enfermedades genéticas, que no se identificaron previamente en la literatura médica como relacionados, pueden estar, de hecho, altamente relacionados en la causa raíz genetípica de la enfermedad ampliamente extendida.
Trastornos variados observados fenotípicamente. Así, el síndrome de Alstrom es una ciliopatía. Otras ciliopatías conocidas incluyen discinesia ciliar primaria, síndrome de Bardet-Biedl, poliquistosis renal y hepática, nefronoptisis,Síndrome de Meckel-Gruber y algunas formas de degeneración retiniana.
Criterios de diagnóstico
Marshall JD et al. proporcionó una guía integral para los criterios de diagnóstico en su publicación de 2007.
Nacimiento – 2 años:
El diagnóstico mínimo requiere 2 criterios mayores o 1 criterio mayor y 2 menores.
Los criterios principales son:
Mutación ALMS en 1 alelo y/o antecedentes familiares de síndrome de Alström
Patología de la visión (nistagmo, fotofobia).
Los criterios menores son:
Obesidad
Miocardiopatía dilatada con insuficiencia cardíaca congestiva.
Otra evidencia de apoyo variable: infecciones pulmonares recurrentes, dedos normales, hitos del desarrollo retrasados.
A los 3–14 años de edad:
2 criterios mayores o 1 criterio mayor y 3 menores.
Los criterios principales son:
Mutación ALMS en 1 alelo y/o antecedentes familiares de síndrome de Alström,
Patología de la visión ( nistagmo, fotofobia, disminución de la agudeza visual). Si tiene la edad suficiente para la prueba: distrofia de conos por ERG.
Criterios menores:
Obesidad y/o resistencia a la insulina y/o Diabetes tipo 2
Antecedentes de miocardiopatía dilatada con insuficiencia cardíaca congestiva
Pérdida de la audición
Disfunción hepática
Insuficiencia renal
Edad ósea avanzada
Evidencia de apoyo variable: infecciones pulmonares recurrentes, dedos normales, hitos del desarrollo retrasados, hiperlipidemia, escoliosis, hipotiroidismo de pies planos anchos, hipertensión, infección urinaria recurrente, deficiencia de la hormona del crecimiento.
Presentación 15 años – adultez:
2 criterios mayores y 2 menores o 1 criterio mayor y 4 menores.
Los criterios principales son:
Mutación ALMS en 1 alelo y/o antecedentes familiares de síndrome de Alström.
Patología de la visión (antecedentes de nistagmo en la infancia/niñez, ceguera legal, distrofia de conos y bastones por ERG).
Criterios menores:
Obesidad y/o resistencia a la insulina y/o Diabetes tipo 2
Antecedentes de miocardiopatía dilatada con insuficiencia cardíaca congestiva.
Pérdida de la audición
Disfunción hepática
Insuficiencia renal
Baja estatura
Varones: hipogonadismo, Mujeres: menstruaciones irregulares y/o hiperandrogenismo
Otras características de apoyo:
Infecciones pulmonares recurrentes, dedos normales, antecedentes de retraso en el desarrollo, hiperlipidemia, escoliosis, pies planos anchos, hipotiroidismo, hipertensión, infecciones recurrentes del tracto urinario/disfunción urinaria, deficiencia de la hormona del crecimiento, alopecia.
Prevención
La prevención del síndrome de Alström se considera más difícil en comparación con otras enfermedades/síndromes porque es una afección hereditaria. Sin embargo, existen otras opciones disponibles para los padres con antecedentes familiares del síndrome de Alström. Las pruebas genéticas y el asesoramiento están disponibles donde las personas pueden reunirse con un asesor genético para analizar los riesgos de tener niños con la enfermedad.
El asesor genético también puede ayudar a determinar si las personas portan el gen ALSM defectuoso antes de concebir un hijo. Algunas de las pruebas que realizan los asesores genéticos incluyen muestreo de vellosidades coriónicas (CVS), diagnóstico genético preimplantacional (PGD) y amniocentesis.. Con PGD, los embriones se analizan para detectar el gen ALSM y solo los embriones que no están afectados pueden elegirse para la implantación mediante fertilización in vitro.
Tratamiento
No hay cura para el síndrome de Alström; sin embargo, hay objetivos de tratamiento para reducir los síntomas y prevenir complicaciones adicionales. Algunos de estos objetivos de tratamiento incluyen:
Lentes correctivos: lentes tintados que ayudan con la sensibilidad de las luces brillantes. Es posible que los pacientes deban adaptarse a la lectura en Braille, usar equipos adaptables, ayudas para la movilidad y habilidades informáticas adaptables.
Educación: los pacientes con síndrome de Alström que tengan discapacidad intelectual deben tener acceso a la educación. Deben poder recibir una educación gratuita y adecuada. Algunos pacientes con síndrome de Alström son educados en aulas normales. Otros pacientes tienen que tomar clases de educación especial o asistir a escuelas especializadas que están preparadas para enseñar a niños con discapacidades.
Los miembros del personal de las escuelas deben consultar con los padres o cuidadores del paciente para diseñar un plan educativo basado en las necesidades del niño. Además, la escuela puede documentar el progreso del niño para confirmar que se están satisfaciendo las necesidades del niño.
Audífonos: los dispositivos que funcionan con baterías están disponibles en tres estilos: detrás de la oreja, en la oreja y dentro del canal auditivo. Detrás de la oreja tiene como objetivo la pérdida auditiva de leve a profunda. En el oído tiene como objetivo la pérdida auditiva de leve a severa. Por último, el dispositivo de canal está diseñado para pérdidas auditivas de leves a moderadamente graves.
Los pacientes que tienen una pérdida auditiva severa pueden beneficiarse de un implante coclear.
Dieta: una dieta adecuada y saludable es necesaria para las personas con síndrome de Alström porque podría disminuir las posibilidades de obesidad o diabetes.
Terapia ocupacional: el terapeuta ayuda al niño a aprender habilidades para ayudarlo a realizar tareas básicas diarias como comer, vestirse y comunicarse con los demás.
Actividad física: el ejercicio reduce las posibilidades de ser obeso y ayuda a controlar los niveles de azúcar en la sangre.
Diálisis : ayuda a restaurar la función de filtrado. Con la hemodiálisis, la sangre de un paciente circula hacia un filtro externo y se limpia. La sangre filtrada luego se devuelve al cuerpo. Con la diálisis peritoneal, se introduce un líquido que contiene dextrosa en el abdomen mediante un tubo. Luego, la solución absorbe los desechos en el cuerpo y luego se elimina.
Trasplante: los pacientes que sufren una insuficiencia renal pueden someterse a un trasplante de riñón.
Cirugía: si el paciente padece escoliosis severa o cifosis, puede ser necesaria la cirugía.
Medicamento
Antibióticos: a los pacientes con problemas pulmonares se les recetarán antibióticos porque son más propensos a infecciones como la bronquitis.
Medicamentos orales para la diabetes: se toman por vía oral para tratar la diabetes. Puede tomarse combinado en una sola pastilla, lo que puede ser más efectivo y conveniente para las personas con diabetes. Por lo general, se toma una o dos veces al día antes de las comidas. Algunos de estos medicamentos incluyen:
Meglitinidas (repaglinida y nateglinida): se toman para estimular las células que se encuentran en el páncreas para que liberen insulina. Estos medicamentos se toman por vía oral todos los días antes de cada comida y pueden provocar una disminución del nivel de azúcar en la sangre.
Metformina (biguanida): disminuye la cantidad de azúcar en la sangre que libera el hígado y estimula las células dentro de los músculos para que absorban el azúcar en la sangre. Tomado dos veces al día.
Tiazolidinedionas (rosiglitazona y pioglitazona): se toman para ayudar a que la insulina funcione de manera más eficiente en las células musculares y grasas, lo que hace que el hígado libere menos glucosa. Se asocia con insuficiencia cardiaca.
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-) (sitagliptina): ayuda a mejorar los niveles de azúcar en la sangre al disminuir la acción de una enzima que descompone el GLP- (reduce el nivel de azúcar en la sangre).
Medicamento inyectado para la diabetes: administrado mediante una inyección en la grasa debajo de la piel. A veces se denominan inyecciones subcutáneas. Algunos de estos medicamentos incluyen los siguientes:
Pramlintida (Symlin): es un agonista de la amilina. Actúa centralmente (a través del cerebro) para reducir la ingesta de alimentos y el azúcar en la sangre. Es más comúnmente utilizado a la hora de las comidas por personas con diabetes tipo 1 y tipo 2.
Exenatida (Byetta): forma sintética de exendina- (un agonista del receptor GLP- que aumenta la secreción de insulina, disminuye la secreción de glucagón del páncreas y reduce la ingesta de alimentos).
Medicamentos para bajar el colesterol: es necesario cuando los niveles de colesterol son altos. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, también llamados «estatinas», reducen efectivamente los niveles de lipoproteínas de baja densidad, colesterol y triglicéridos. El ácido nicotínico (niacina) en dosis altas también puede reducir los niveles de colesterol.
Medicamentos para el corazón: los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los diuréticos, la digoxina y los bloqueadores beta pueden ayudar con el tratamiento de la miocardiopatía y la insuficiencia cardíaca.
Pronóstico
El pronóstico del síndrome de Alström es complicado porque varía mucho. Cualquier persona que tenga el síndrome tiene un conjunto diferente de trastornos. Puede ocurrir ceguera permanente, sordera y diabetes tipo 2. La insuficiencia hepática y renal puede empeorar progresivamente. La esperanza de vida suele reducirse y los pacientes rara vez superan los 50 años.
Investigar
El Laboratorio Jackson en Bar Harbor, Maine, EE. UU., con la Universidad de Southampton, Reino Unido, aisló el gen único ( ALMS ) responsable del síndrome de Alström.
En 2014 se llevó a cabo una investigación en pacientes con síndrome de Alström en relación con la degeneración y la plasticidad de la vía óptica. Los cambios funcionales y estructurales se han investigado en la vía óptica en el síndrome de Alström mediante el uso de imágenes de resonancia magnética para proporcionar una mejor comprensión de los mecanismos patogénicos subyacentes.
Once pacientes con el síndrome (edad media de 23 años, 5 mujeres, 6 hombres) se sometieron a una resonancia magnética cerebral. El protocolo también incluyó secuencias convencionales, resonancia magnética funcional en estado de reposo e imágenes de tensor de difusión. Los resultados encontraron que los pacientes con síndrome de Alström tenían regiones occipitales con un volumen de materia blanca reducido, así como un volumen de materia gris reducido, respetando los polos occipitales.
La anisotropía fraccional difusa disminuyó y la difusividad radialaumentó mientras que las difusividades media y axial eran normales. Por último, la conectividad reducida en la red visual medial no afectaba sorprendentemente a los polos occipitales. La conclusión de la investigación fue que el cerebro occipital proteico cambia en pacientes con síndrome de Alström.
Es probable que reflejen la coexistencia de un trastorno primario difuso de la mielina, una degeneración transináptica anterógrada y una reorganización cortical compleja que afecta a la corteza visual posterior y anterior.
Referencias
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Enlaces externos
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