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Saxagliptina

La saxagliptina, vendida bajo la marca Onglyza, es un hipoglucemiante oral ( medicamento antidiabético ) de la clase de inhibidores de la dipeptidil peptidasa- (DPP-). El desarrollo inicial fue realizado únicamente por Bristol-Myers Squibb; en 2007, AstraZeneca se unió a Bristol-Myers Squibb para desarrollar conjuntamente el compuesto final y colaborar en la comercialización del fármaco.

En abril de 2016, la FDA de EE. UU. agregó una advertencia sobre el aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca. Esto se basó en los datos de un artículo que concluyó que «la inhibición de la DPP- con saxagliptina no aumentó ni disminuyó la tasa de eventos isquémicos, aunque sí aumentó la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Aunque la saxagliptina mejora el control glucémico, otros enfoques son necesarios para reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes».

Usos medicos

La saxagliptina se usa como monoterapia o en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo 2. No parece disminuir el riesgo de ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares. Aumenta el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en aproximadamente un 27 %. Al igual que otros inhibidores de la DPP-, tiene una capacidad de reducción de la HbAc relativamente modesta, se asocia con un riesgo relativamente bajo de hipoglucemia y no causa aumento de peso.

La saxagliptina mejoró los niveles medios de HbAc (en relación con el placebo) en un ensayo de 24 semanas en personas con diabetes tipo 2. La terapia combinada con saxagliptina y metformina fue más eficaz que la monoterapia con saxagliptina o metformina. Cuando se evaluaron los beneficios relativos de aumentar la dosis de una sulfonilurea o agregar saxagliptina en un estudio de 768 pacientes, se demostró que los tratamientos combinados tienen un impacto significativamente mayor en la glucemia en ayunas que aumentar la dosis de glibenclamida probada sola.

Efectos adversos

En aquellos que toman sulfonilureas existe un mayor riesgo de niveles bajos de azúcar en sangre.

Se observaron 3 reacciones adversas más altas con saxagliptina que con placebo. Tabla 1: Reacciones adversas (independientemente de la evaluación de la causalidad por parte del investigador) en ensayos controlados con placebo* Informadas en ≥ 5 % de los pacientes tratados con ONGLYZA (tabletas de saxagliptina) 5 mg y con más frecuencia que en los pacientes tratados con placebo.

Los 5 ensayos controlados con placebo incluyen dos ensayos de monoterapia y un ensayo de terapia combinada adicional con cada uno de los siguientes: metformina, tiazolidinediona o gliburida. La tabla muestra los datos de 24 semanas independientemente del rescate glucémico.

En febrero de 2012, Bristol-Myers/Astra Zeneca distribuyó información de seguridad adicional sobre el uso de saxagliptina en Sudáfrica. El prospecto se editará para Sudáfrica. Las contraindicaciones ahora incluirán antecedentes de sensibilidad a la saxagliptina (u otro inhibidor de DPP), así como pancreatitis.

Los eventos adversos notificados espontáneamente en Sudáfrica incluyen anafilaxia, angioedema y pancreatitis aguda.

En un ensayo de resultados cardiovasculares, el tratamiento con saxagliptina permitió un pequeño aumento en el riesgo de ser hospitalizado por insuficiencia cardíaca. La saxagliptina puede causar dolor en las articulaciones que puede ser intenso e incapacitante. La saxagliptina puede aumentar el riesgo de insuficiencia cardíaca.

Tolerabilidad

Tanto la monoterapia como la terapia combinada con otros agentes fueron generalmente bien toleradas en los ensayos clínicos.

Pancreatitis y cáncer de páncreas

Se ha propuesto una asociación de la clase de inhibidores de DPP-IV con problemas pancreáticos, principalmente en base a informes de casos asociados con el inhibidor de DPP-IV sitagliptina y varios miméticos de incretina, incluida la exenatida. Un estudio de 2013 del inhibidor de la DPP-, sitagliptina, encontró «cambios preocupantes en el páncreas de las ratas que podrían provocar cáncer de páncreas».

Un segundo artículo de los mismos autores informó un aumento de las lesiones precancerosas en el páncreas de los donantes de órganos que habían tomado inhibidores de GLP-.En respuesta a estos informes, la FDA de los Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos realizaron revisiones independientes de todos los datos clínicos y preclínicos relacionados con la posible asociación de los inhibidores de la DPP-IV con el cáncer de páncreas.

En una carta conjunta al New England Journal of Medicines, las agencias declararon que «Ambas agencias están de acuerdo en que las afirmaciones sobre una asociación causal entre los medicamentos a base de incretina y la pancreatitis o el cáncer de páncreas, tal como se expresaron recientemente en la literatura científica y en los medios de comunicación, son inconsistente con los datos actuales.

La FDA y la EMA no han llegado a una conclusión final en este momento con respecto a tal relación causal. Aunque la totalidad de los datos que se han revisado brinda tranquilidad, la pancreatitis se seguirá considerando un riesgo asociado con estos medicamentos hasta que se disponga de más datos; ambas agencias continúan investigando esta señal de seguridad».

Se han presentado demandas en las que los demandantes que desarrollaron cáncer de páncreas afirman que los inhibidores de la DPP-IV o las incretinas tuvieron un papel causal en el desarrollo de sus cánceres.

Producción

La síntesis de saxagliptina por Bristol-Myers Squibb mediante el acoplamiento de amida de N-Boc–hidroxiadamantilglicina ( 2 ) y metanoprolineamida ( 3 ) con EDC. El primero está disponible comercialmente, mientras que el segundo está disponible como el análogo N-Boc. El resto de prolineamida se deshidrata posteriormente con anhídrido trifluoroacético para dar el cianuro como el éster de trifluoroacetato, que se hidroliza.

La eliminación del grupo protector Boc, seguida de la neutralización, da el producto deseado ( 1 ):

Producción de saxagliptina.png

Farmacología

La saxagliptina es parte de una clase de medicamentos para la diabetes llamados inhibidores de la dipeptidil peptidasa- (DPP-). DPP- es una enzima que descompone las hormonas incretinas. Como inhibidor de la DPP-, la saxagliptina ralentiza la descomposición de las hormonas incretinas, lo que aumenta el nivel de estas hormonas en el cuerpo.

Es este aumento de las hormonas incretinas el responsable de las acciones beneficiosas de la saxagliptina, incluido el aumento de la producción de insulina en respuesta a las comidas y la disminución de la tasa de gluconeogénesis en el hígado.

Se cree que el papel de la dipeptidil peptidasa- en la regulación de la glucosa en sangre es a través de la degradación de GIP y la degradación de GLP-.

Debido a que las hormonas incretinas son más activas en respuesta a niveles más altos de azúcar en sangre (y son menos activas en respuesta a niveles bajos de azúcar en sangre), el riesgo de niveles peligrosamente bajos de azúcar en sangre (hipoglucemia) es bajo con la monoterapia con saxagliptina.

Licencia

En junio de 2008, se presentó a la FDA una nueva solicitud de fármaco para la saxagliptina en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Se basó en un programa de desarrollo de fármacos con 8 ensayos aleatorios: 1 estudio de fase 2 de rango de dosis (2,5–100 mg/d); 6 ensayos controlados de fase 3 de 24 semanas con seguimiento controlado adicional de 12 a 42 meses, doble ciego en todo momento;

Y un ensayo de mecanismo de acción de 12 semanas con un período de seguimiento de 2 años. La FDA aprobó la saxagliptina con el nombre de marca Onglyza el 31 de julio de 2009. La Agencia Europea de Medicamentos autorizó el uso de saxagliptina en toda la Unión Europea el 1 de diciembre de 2009. Bristol-Myers Squibb anunció el 27 diciembre de 2006 que Otsuka Pharmaceutical Co.se le han otorgado derechos exclusivos para desarrollar y comercializar el compuesto en Japón.

Según el acuerdo de licencia, Otsuka será responsable de todos los costos de desarrollo, pero Bristol-Myers Squibb conserva los derechos para promover conjuntamente la saxagliptina con Otsuka en Japón. Además, el 11 de enero de 2007 se anunció que Bristol-Myers Squibb y AstraZeneca trabajarían juntos para completar el desarrollo del fármaco y su posterior comercialización.

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Enlaces externos

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Banting y Best Diabetes Center en UT dpp

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