Resistir

La resistina, también conocida como factor secretor específico del tejido adiposo (ADSF) o proteína rica en cisteína secretada específica del mieloide regulada por C/EBP-epsilon ( XCP ), es una hormona peptídica rica en cisteína derivada del tejido adiposo que en humanos está codificada por el gen RETN.

En primates, cerdos y perros, la resistina es secretada por células inmunitarias y epiteliales, mientras que, en roedores, es secretada por tejido adiposo. La longitud del prepéptido de resistina en humanos es de 108 residuos de aminoácidos y en el ratón y la rata es de 114 aa; el peso molecular es :

12,5 kDa. La resistina es una hormona derivada del tejido adiposo (similar a una citocina ) cuyo papel fisiológico ha sido objeto de mucha controversia con respecto a su implicación en la obesidad y la diabetes mellitus tipo II ( DM ).

Se ha demostrado que la resistina causa «niveles altos de colesterol ‘malo’ ( lipoproteína de baja densidad o LDL), lo que aumenta el riesgo de enfermedad cardíaca la resistina aumenta la producción de LDL en las células hepáticas humanas y también degrada los receptores de LDL en el hígado. Como resultado, el hígado es menos capaz de eliminar el colesterol «malo» del cuerpo.

La resistina acelera la acumulación de LDL en las arterias, lo que aumenta el riesgo de enfermedad cardíaca. la resistina afecta negativamente los efectos de las estatinas, el principal fármaco reductor del colesterol utilizado en el tratamiento y prevención de enfermedades cardiovasculares «.

Descubrimiento

La resistina fue descubierta en 2001 por el grupo del Dr. Mitchell A. Lazar de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania. Fue llamado «resistin» debido a la resistencia a la insulina observada en ratones inyectados con resistin. Se descubrió que la resistina se produce y se libera del tejido adiposo para desempeñar funciones endocrinas que probablemente estén involucradas en la resistencia a la insulina.

Esta idea proviene principalmente de estudios que demuestran que los niveles de resistina sérica aumentan con la obesidad en varios sistemas modelo (humanos, ratas y ratones ).Desde estas observaciones, más investigaciones han relacionado la resistina con otros sistemas fisiológicos, como la inflamación y la homeostasis energética.

Este artículo analiza la investigación actual que propone vincular la resistina con la inflamación y la homeostasis energética, incluido su supuesto papel en la resistencia a la insulina en sujetos obesos, un tema revisado por Vidal-Puig y O’Rahilly en 2001, y por MA Lazar en 2007.

Inflamación

La inflamación es la primera respuesta inmunitaria innata a la infección o irritación resultante de la acumulación de leucocitos ( neutrófilos, mastocitos, etc.) y su secreción de sustancias químicas biogénicas inflamatorias como histamina, prostaglandina y citocinas proinflamatorias. Como se ha citado, recientemente se ha descubierto que la resistina también participa en la respuesta inflamatoria.

Para respaldar aún más su perfil inflamatorio, se ha demostrado que la resistina aumenta los eventos transcripcionales, lo que conduce a una mayor expresión de varias citocinas proinflamatorias, incluidas (entre otras) interleucina- (IL-), interleucina- (IL- 6), la interleucina- (IL-) y el factor de necrosis tumoral-α ( TNF-α ) en una forma mediada por NF-κB (potenciador de la cadena ligera kappa del factor nuclear de las células B activadas mediada por la moda).

También se ha demostrado que la resistina regula al alza la molécula de adhesión intercelular 1 ( ICAM ) la molécula de adhesión celular vascular 1 ( VCAM) y ligando 2 de quimiocina (motivo CC) ( CCL ), todos los cuales están ocupados en rutas quimiotácticas involucradas en el reclutamiento de leucocitos a sitios de infección.

La resistina en sí misma puede ser regulada al alza por las interleucinas y también por antígenos microbianos como los lipopolisacáridos, que son reconocidos por los leucocitos. En conjunto, debido a que se dice que la resistina contribuye a la resistencia a la insulina, resultados como los mencionados sugieren que la resistina puede ser un vínculo en la conocida asociación entre la inflamación y la resistencia a la insulina.

De acuerdo, se espera que, si la resistina realmente sirve como vínculo entre la obesidad y la DM y al mismo tiempo contribuye a la respuesta inflamatoria, también deberíamos observar aumentos proporcionales en la inflamación crónica en asociación con la obesidad y la resistencia a la insulina. De hecho, datos recientes han demostrado que esta posibilidad es así al demostrar correlaciones positivas entre la obesidad, la resistencia a la insulina y la inflamación crónica, que se cree que está dirigida en parte por la señalización de la resistina.

Esta idea ha sido cuestionada recientemente por un estudio que muestra que los niveles elevados de resistina en personas con enfermedad renal crónicase asocian con función renal disminuida e inflamación, pero no con resistencia a la insulina. No obstante, con respecto a la resistina y la respuesta inflamatoria, podemos concluir que la resistina sí tiene características de una citoquina proinflamatoria y podría actuar como un nodo clave en enfermedades inflamatorias con o sin resistencia a la insulina asociada.

Esta adipocina se asocia con marcadores de inflamación en plasma seminal y las concentraciones de resistina seminal se correlacionan positivamente con las de mediadores proinflamatorios como la interleucina- (IL-), la elastasa y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Durante la inflamación, aumentan las concentraciones de citocinas y ROS, y esto puede tener un efecto nocivo sobre la función reproductiva masculina.

Un estudio representó que había una correlación negativa entre las concentraciones de resistina seminal y la motilidad y vitalidad espermáticas (las concentraciones seminales de resistina fueron significativamente más altas en casos de espermia leucocitaria o si los pacientes eran fumadores)

Obesidad y resistencia a la insulina

Argumentos para

Gran parte de la hipótesis sobre el papel de la resistina en el metabolismo energético y la DM se puede derivar de estudios que muestran fuertes correlaciones entre la resistina y la obesidad. La creencia subyacente entre quienes apoyan esta teoría es que los niveles de resistina sérica aumentarán con el aumento de la adiposidad.

Por el contrario, se ha encontrado que los niveles de resistina sérica disminuyen con la disminución de la adiposidad después del tratamiento médico. Específicamente, la obesidad central (tejido adiposo de la cintura) parece ser la región principal del tejido adiposo que contribuye al aumento de los niveles de resistina sérica.

Este hecho adquiere implicaciones significativas si se tiene en cuenta el vínculo bien conocido entre la obesidad central y la resistencia a la insulina, dos peculiaridades marcadas de la DM.

Aunque parece que los niveles de resistina aumentan con la obesidad, ¿podemos concluir entonces que tales aumentos de resistina sérica son responsables de la resistencia a la insulina que parece estar asociada con el aumento de la adiposidad? Muchos investigadores en sus respectivos estudios han demostrado que este es el caso al encontrar correlaciones positivas entre los niveles de resistina y la resistencia a la insulina.

Este descubrimiento está respaldado por estudios que confirman una correlación directa entre los niveles de resistina y los sujetos con DM.Si la resistina contribuye a la patogenia de la resistencia a la insulina en la DM, el diseño de fármacos que promuevan la disminución de la resistina sérica en sujetos con DM podría generar inmensos beneficios terapéuticos.

Argumentos en contra

La cantidad de evidencia que respalda la teoría del vínculo resistina entre la obesidad y la DM es enorme. Sin embargo, esta teoría carece del apoyo de toda la comunidad científica, ya que el número de estudios que presentan evidencia en su contra continúa ampliándose. Dichos estudios han encontrado concentraciones séricas significativamente reducidas de resistina con aumento de la adiposidad, lo que sugiere no solo que la resistina está regulada a la baja en sujetos obesos, sino también que la disminución de los niveles de resistina puede contribuir a los vínculos entre la obesidady DM.

También se han presentado datos que contradicen la idea de que la pérdida de peso coincide con la disminución de las concentraciones de resistina sérica; en cambio, tales estudios informan que la pérdida de peso se asocia con aumentos marcados en la resistina sérica. La idea de que la resistina vincula la obesidad con la DM está ahora bajo un escrutinio aún mayor, ya que investigaciones recientes han confirmado la expresión ubicua de resistina en muchos tejidos, en lugar de aquellos que son característicos de la obesidad, como los adipocitos.

Aunque casi tantos científicos se oponen a la teoría como los que la apoyan, existe evidencia suficiente para respaldar la idea de que la resistina tiene un papel incompletamente definido en la homeostasis energética, mientras que también demuestra propiedades que ayudan a incitar respuestas inflamatorias en los sitios de infección.

Estructura

Las estructuras cristalinas de la resistina revelan una composición inusual de varias subunidades que se mantienen unidas por interacciones no covalentes que forman su estructura. La estructura cristalina muestra un ensamblaje multimérico que consta de enlaces disulfuro que forman hexámeros. Cada subunidad de proteína comprende un dominio de «cabeza» tipo sándwich beta rico en disulfuro con terminal carboxi y un segmento de «cola» helicoidal alfa amino-terminal.

Los segmentos alfa-helicoidales se asocian para formar bobinas de tres cadenas y enlaces disulfuro entre cadenas expuestos en la superficie.mediar en la formación de hexámeros de cola a cola. El dominio globular de la resistina contiene cinco enlaces disulfuro (Cys-Cys, Cys-Cys, Cys-Cys, Cys-Cys y Cys-Cys).

Esto sugiere que se conservará el patrón de disulfuro.

Los enlaces disulfuro entre cadenas de la resistina y la molécula similar a la resistina β (RELMß) son novedosos porque son altamente solventes cuando se exponen, con un rango de 84,6% a 89,5%. La exposición promedio al solvente para todos los enlaces disulfuro es del 9,9 % y del 16,7 % para 1209 enlaces disulfuro intercatenarios.

Por lo tanto, los enlaces disulfuro más descubiertos encontrados para proteínas intactas son los disulfuros de resistina en alta resolución.

Un mutante de resistina CysSer fue sustancialmente más potente a la concentración baja y tuvo un efecto mayor que la resistina de tipo salvaje a la concentración alta. Este resultado sugiere que el procesamiento de los enlaces disulfuro del intertrímero puede reflejar un paso obligatorio hacia la activación.

Otros resultados también sugieren que tanto la resistina mutante CysSer como la resistina de tipo salvaje se dirigen principalmente al hígado.

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Enlaces externos

Resistina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.