Resistencia a la insulina

La resistencia a la insulina ( RI ) es una condición patológica en la que las células no responden normalmente a la hormona insulina.

La insulina es una hormona que permite que la glucosa ingrese a las células, lo que también reduce la glucosa en la sangre (azúcar en la sangre). La insulina es liberada por el páncreas en respuesta a los carbohidratos consumidos en la dieta. En estados de resistencia a la insulina, la misma cantidad de insulina no tiene el mismo efecto sobre el transporte de glucosa y los niveles de azúcar en sangre.

Hay muchas causas de la resistencia a la insulina y el proceso subyacente aún no se comprende por completo, pero el agotamiento del sulfato puede ser el factor importante. Los factores de riesgo para la resistencia a la insulina incluyen la obesidad, el estilo de vida sedentario, antecedentes familiares de diabetes, diversas afecciones de salud y ciertos medicamentos.

La resistencia a la insulina se considera un componente del síndrome metabólico. Existen múltiples formas de medir la resistencia a la insulina, como los niveles de insulina en ayunas o las pruebas de tolerancia a la glucosa, pero no se usan con frecuencia en la práctica clínica. La resistencia a la insulina se puede mejorar o revertir con enfoques de estilo de vida, como ejercicio y cambios en la dieta.

Causa

Factores de riesgo

Hay una serie de factores de riesgo para la resistencia a la insulina, que incluyen tener sobrepeso u obesidad o tener un estilo de vida sedentario. Varios factores genéticos pueden aumentar el riesgo, como antecedentes familiares de diabetes, y existen algunas afecciones médicas específicas asociadas con la resistencia a la insulina, como el síndrome de ovario poliquístico.

El Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales afirma que los riesgos específicos que pueden predisponer a una persona a la resistencia a la insulina pueden incluir:

Tener 45 años o más

Tener etnia estadounidense afroamericana, nativa de Alaska, india americana, asiática americana, hispana/latina, nativa de Hawai o isleña del Pacífico

Tener condiciones de salud como presión arterial alta y niveles anormales de colesterol

Tener antecedentes de diabetes gestacional

Tener antecedentes de enfermedad cardíaca o accidente cerebrovascular.

Además, algunos medicamentos y otras condiciones de salud pueden aumentar el riesgo.

Factores de estilo de vida

Es probable que los factores dietéticos contribuyan a la resistencia a la insulina; sin embargo, los alimentos causales son difíciles de determinar dadas las limitaciones de la investigación nutricional. Los alimentos que se han relacionado de forma independiente con la resistencia a la insulina incluyen aquellos con alto contenido de azúcar con índices glucémicos elevados, altos en grasa dietética y fructosa, bajos en omega- y fibra, y que son muy sabrosos, lo que aumenta el riesgo de comer en exceso.

Se ha propuesto que el consumo excesivo de comidas y bebidas ricas en grasas y azúcares es un factor fundamental detrás de la epidemia del síndrome metabólico.

La dieta también tiene el potencial de cambiar la proporción de fosfolípidos poliinsaturados a saturados en las membranas celulares. El porcentaje de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) está inversamente correlacionado con la resistencia a la insulina. Se plantea la hipótesis de que el aumento de la fluidez de la membrana celular mediante el aumento de la concentración de AGPI podría dar como resultado una mayor cantidad de receptores de insulina, una mayor afinidad de la insulina por sus receptores y una reducción de la resistencia a la insulina.

La deficiencia de vitamina D también se ha asociado con la resistencia a la insulina.

El estilo de vida sedentario aumenta la probabilidad de desarrollar resistencia a la insulina. En estudios epidemiológicos, niveles más altos de actividad física (más de 90 minutos por día) reducen el riesgo de diabetes en un 28 %.

Los estudios han demostrado consistentemente que existe un vínculo entre la resistencia a la insulina y el ritmo circadiano, siendo la sensibilidad a la insulina más alta por la mañana y más baja por la noche. Un desajuste entre el ritmo circadiano y el horario de las comidas, como en los trastornos del ritmo circadiano, puede aumentar la resistencia a la insulina.

Medicamentos

Algunos medicamentos están asociados con la resistencia a la insulina, incluidos los corticosteroides, los inhibidores de la proteasa (un tipo de medicamento contra el VIH) y los antipsicóticos atípicos.

Hormonas

Muchas hormonas pueden inducir resistencia a la insulina, incluido el cortisol, la hormona del crecimiento y el lactógeno placentario humano.

El cortisol contrarresta la insulina y puede provocar un aumento de la gluconeogénesis hepática, una reducción de la utilización periférica de la glucosa y un aumento de la resistencia a la insulina. Lo hace al disminuir la translocación de los transportadores de glucosa (especialmente GLUT ) a la membrana celular.

Con base en la mejora significativa en la sensibilidad a la insulina en humanos después de la cirugía bariátrica y en ratas con extirpación quirúrgica del duodeno, se ha propuesto que se produce alguna sustancia en la mucosa de esa porción inicial del intestino delgado que señala células del cuerpo se vuelvan resistentes a la insulina.

Si se elimina el tejido productor, la señal cesa y las células del cuerpo vuelven a la sensibilidad normal a la insulina. Todavía no se ha encontrado tal sustancia, y la existencia de tal sustancia sigue siendo especulativa.

La leptina es una hormona producida a partir del gen ob y los adipocitos. Su función fisiológica es regular el hambre alertando al cuerpo cuando está lleno. Los estudios muestran que la falta de leptina causa obesidad severa y está fuertemente relacionada con la resistencia a la insulina.

Enfermedades

El síndrome de ovario poliquístico y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) están asociados con la resistencia a la insulina. La hepatitis C también hace que las personas sean tres o cuatro veces más propensas a desarrollar diabetes tipo 2 y resistencia a la insulina.

Inflamación

La inflamación aguda o crónica, como en las infecciones, puede causar resistencia a la insulina. El TNF-α es una citoquina que puede promover la resistencia a la insulina al promover la lipólisis, interrumpir la señalización de la insulina y reducir la expresión de GLUT.

Genética

Se ha determinado que varios loci genéticos están asociados con la insensibilidad a la insulina. Esto incluye la variación en los loci cerca de los genes NAT, GCKR e IGFI asociados con la resistencia a la insulina. Investigaciones posteriores han demostrado que los loci cercanos a los genes están relacionados con la resistencia a la insulina.

Sin embargo, se estima que estos loci solo representan del 25 al 44 % del componente genético de la resistencia a la insulina.

Fisiopatología

En el metabolismo normal, la glucosa en sangre elevada instruye a las células beta (β) en los islotes de Langerhans, ubicados en el páncreas, para que liberen insulina en la sangre. La insulina hace que los tejidos sensibles a la insulina en el cuerpo (principalmente las células del músculo esquelético, el tejido adiposo y el hígado ) absorban la glucosa, lo que proporciona energía y reduce la glucosa en sangre.

Las células beta reducen la producción de insulina a medida que baja el nivel de glucosa en sangre, lo que permite que la glucosa en sangre se estabilice en una constante de aproximadamente 5 mmol/L (90 mg/dL). En una persona resistente a la insulina, los niveles normales de insulina no tienen el mismo efecto en el control de los niveles de glucosa en sangre.

Cuando el cuerpo produce insulina en condiciones de resistencia a la insulina, las células no pueden absorberla o utilizarla con la misma eficacia y permanece en el torrente sanguíneo. Ciertos tipos de células, como las células grasas y musculares, requieren insulina para absorber la glucosa y cuando estas células no responden adecuadamente a la insulina circulante, los niveles de glucosa en sangre aumentan.

El hígado normalmente ayuda a regular los niveles de glucosa al reducir su secreción de glucosa en presencia de insulina. Sin embargo, en la resistencia a la insulina, esta reducción normal en la producción de glucosa en el hígado puede no ocurrir, lo que contribuye aún más a la elevación de la glucosa en sangre.

La resistencia a la insulina en las células grasas da como resultado una absorción reducida de los lípidos circulantes y una mayor hidrólisis de los triglicéridos almacenados. Esto conduce a niveles elevados de ácidos grasos libres en el plasma sanguíneo y puede empeorar aún más la resistencia a la insulina.

Dado que la insulina es la principal señal hormonal para el almacenamiento de energía en las células grasas, que tienden a conservar su sensibilidad frente a la resistencia del músculo esquelético y hepático, la resistencia a la insulina estimula la formación de tejido graso nuevo y acelera aumento de peso.

En estados de resistencia a la insulina, las células beta del páncreas aumentan su producción de insulina. Esto provoca un nivel alto de insulina en la sangre (hiperinsulinemia) para compensar el nivel alto de glucosa en la sangre. Durante esta fase compensada de resistencia a la insulina, los niveles de insulina son más altos y los niveles de glucosa en sangre aún se mantienen.

Si falla la secreción compensatoria de insulina, entonces aumentan las concentraciones de glucosa en ayunas (glucosa en ayunas alterada) o posprandial (tolerancia a la glucosa alterada). Eventualmente, la diabetes tipo 2 ocurre cuando los niveles de glucosa aumentan a medida que aumenta la resistencia y falla la secreción compensatoria de insulina.La incapacidad de las células β para producir suficiente insulina en un estado de hiperglucemia es lo que caracteriza la transición de la resistencia a la insulina a la diabetes tipo 2.

La resistencia a la insulina está fuertemente asociada con la tasa de producción de apoB- derivada del intestino en sujetos resistentes a la insulina y pacientes con diabetes tipo 2. La resistencia a la insulina a menudo se encuentra en personas con adiposidad visceral, hipertensión, hiperglucemia y dislipidemia que involucra niveles elevados de triglicéridos, partículas pequeñas de lipoproteínas de baja densidad (sdLDL) y niveles reducidos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL).

Con respecto a la adiposidad visceral, una gran cantidad de evidencia sugiere dos fuertes vínculos con la resistencia a la insulina. Primero, a diferencia del tejido adiposo subcutáneo, las células adiposas viscerales producen cantidades significativas de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa ( TNF-a).) e interleucinas -1 y -6, etc.

En numerosos modelos experimentales, estas citoquinas proinflamatorias interrumpen la acción normal de la insulina en las células grasas y musculares y pueden ser un factor importante en la causa de la resistencia a la insulina en todo el cuerpo observada en pacientes con adiposidad visceral. Gran parte de la atención sobre la producción de citocinas proinflamatorias se ha centrado en la vía IKK-beta/ NF-kappa-B, una red de proteínas que mejora la transcripción de marcadores y mediadores inflamatorios que pueden causar resistencia a la insulina.

En segundo lugar, la adiposidad visceral está relacionada con una acumulación de grasa en el hígado, condición conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólico.(EHGNA). El resultado de NAFLD es una liberación excesiva de ácidos grasos libres en el torrente sanguíneo (debido al aumento de la lipólisis) y un aumento en la descomposición hepática de las reservas de glucógeno en glucosa ( glucogenólisis ), los cuales tienen el efecto de exacerbar la resistencia a la insulina periférica y aumentar la probabilidad de diabetes mellitus tipo 2.

Vidal-Puig ha postulado que la expansión excesiva del tejido adiposo que tiende a ocurrir bajo un balance energético positivo sostenido (como en el caso de comer en exceso) induce efectos lipotóxicos e inflamatorios que pueden contribuir a causar resistencia a la insulina y los estados patológicos que la acompañan.

Además, la resistencia a la insulina a menudo se asocia con un estado de hipercoagulabilidad ( fibrinólisis alterada ) y niveles elevados de citoquinas inflamatorias.

Mecanismo molecular

A nivel molecular, una célula detecta la insulina a través de los receptores de insulina y la señal se propaga a través de una cascada de señalización conocida colectivamente como vía de señalización PIK/Akt/mTOR. Estudios recientes sugirieron que la vía puede operar como un interruptor biestable bajo condiciones fisiológicas para ciertos tipos de células, y la respuesta a la insulina bien puede ser un fenómeno de umbral.

La sensibilidad de la vía a la insulina puede verse atenuada por muchos factores, como la lipólisis de los ácidos grasos libres,causando resistencia a la insulina. Sin embargo, desde una perspectiva más amplia, el ajuste de la sensibilidad (incluida la reducción de la sensibilidad) es una práctica común para que un organismo se adapte al entorno cambiante o las condiciones metabólicas.

El embarazo, por ejemplo, es un cambio prominente de las condiciones metabólicas, bajo el cual la madre tiene que reducir la sensibilidad a la insulina de sus músculos para ahorrar más glucosa para el cerebro (el cerebro de la madre y el cerebro del feto). Esto se puede lograr elevando el umbral de respuesta (es decir, posponiendo el inicio de la sensibilidad) mediante la secreción del factor de crecimiento placentario para interferir con la interacción entre el sustrato del receptor de insulina (IRS) y PIK, que es la esencia de la llamada hipótesis del umbral ajustable.

De resistencia a la insulina.

Se ha propuesto que la resistencia a la insulina es una reacción al exceso de nutrición por parte de la superóxido dismutasa en las mitocondrias de las células que actúa como un mecanismo de defensa antioxidante. Este vínculo parece existir bajo diversas causas de resistencia a la insulina. También se basa en el hallazgo de que la resistencia a la insulina se puede revertir rápidamente al exponer las células a desacopladores mitocondriales, inhibidores de la cadena de transporte de electrones o miméticos de la superóxido dismutasa mitocondrial.

Diagnóstico

Niveles de insulina en ayunas

Un nivel de insulina sérica en ayunas superior a 25 mU/L o 174 pmol/L indica resistencia a la insulina. Los mismos niveles se aplican tres horas después de la última comida.

Prueba de tolerancia a la glucosa

Durante una prueba de tolerancia a la glucosa (GTT), que puede usarse para diagnosticar diabetes mellitus, un paciente en ayunas toma una dosis oral de 75 gramos de glucosa. Luego se miden los niveles de glucosa en sangre durante las siguientes dos horas.

La interpretación se basa en las directrices de la OMS. Después de dos horas, una glucemia inferior a 7,8 mmol/L (140 mg/dL) se considera normal, una glucemia de entre 7,8 y 11,0 mmol/L (140 a 197 mg/dL) se considera intolerancia a la glucosa (IGT), y una glucemia mayor o igual a 11,1 mmol/L (200 mg/dL) se considera diabetes mellitus.

Una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) puede ser normal o levemente anormal en la resistencia a la insulina simple. A menudo, hay niveles elevados de glucosa en las primeras mediciones, lo que refleja la pérdida de un pico posprandial (después de la comida) en la producción de insulina. La extensión de la prueba (durante varias horas más) puede revelar una «caída» hipoglucémica que es el resultado de un exceso en la producción de insulina después de la falla de la respuesta fisiológica posprandial de la insulina.

Pinza euglucémica hiperinsulinémica

El estándar de oro para investigar y cuantificar la resistencia a la insulina es la «pinza euglucémica hiperinsulinémica», llamada así porque mide la cantidad de glucosa necesaria para compensar un nivel elevado de insulina sin causar hipoglucemia. Es un tipo de técnica de abrazadera de glucosa. La prueba rara vez se realiza en la atención clínica, pero se utiliza en la investigación médica, por ejemplo, para evaluar los efectos de diferentes medicamentos.

La tasa de infusión de glucosa comúnmente se denomina en la literatura sobre diabetes como el valor GINF.

El procedimiento dura unas dos horas. A través de una vena periférica, se infunde insulina a razón de 10 a 120 mU por m 2 por minuto. Para compensar la infusión de insulina, se infunde glucosa al 20% para mantener los niveles de azúcar en sangre entre 5 y 5,5 mmol/L. La tasa de infusión de glucosa se determina comprobando los niveles de azúcar en la sangre cada cinco a diez minutos.

La tasa de infusión de glucosa durante los últimos treinta minutos de la prueba determina la sensibilidad a la insulina. Si se requieren niveles altos (7,5 mg/min o más), el paciente es sensible a la insulina. Los niveles muy bajos (4,0 mg/min o menos) indican que el cuerpo es resistente a la acción de la insulina.

Los niveles entre 4,0 y 7,5 mg/min no son definitivos y sugieren «alteración de la tolerancia a la glucosa», un signo temprano de resistencia a la insulina.

Esta técnica básica puede mejorarse significativamente mediante el uso de trazadores de glucosa. La glucosa se puede marcar con átomos estables o radiactivos. Los trazadores comúnmente usados son 3-3H glucosa (radiactivo), 6,6 2H -glucosa (estable) y 1-13C Glucosa (estable). Antes de comenzar el período hiperinsulinémico, una infusión de trazador de 3 h permite determinar la tasa basal de producción de glucosa.

Durante el pinzamiento, las concentraciones de trazador en plasma permiten el cálculo del metabolismo de glucosa estimulado por insulina en todo el cuerpo, así como la producción de glucosa por parte del cuerpo (es decir, la producción de glucosa endógena).

Prueba de supresión de insulina modificada

Otra medida de la resistencia a la insulina es la prueba modificada de supresión de insulina desarrollada por Gerald Reaven en la Universidad de Stanford. La prueba se correlaciona bien con la pinza euglucémica, con menos error dependiente del operador. Esta prueba se ha utilizado para avanzar en la gran cantidad de investigaciones relacionadas con el síndrome metabólico.

Los pacientes reciben inicialmente 25 μg de octreotida (Sandostatin) en 5 ml de solución salina normal durante 3 a 5 minutos a través de una infusión intravenosa (IV) como bolo inicial y, luego, reciben una infusión continua de somatostatina intravenosa (0,27 μg/m 2 /min) para suprimir la secreción endógena de insulina y glucosa.

A continuación, se infunden insulina y glucosa al 20% a velocidades de 32 y 267 mg/m / min, respectivamente. La glucosa en sangre se controla a los 0, 30, 60, 90 y 120 minutos y, a partir de entonces, cada 10 minutos durante la última media hora de la prueba. Estos últimos cuatro valores se promedian para determinar el nivel de glucosa en plasma en estado estacionario (SSPG).

Los sujetos con un SSPG superior a 150 mg/dl se consideran resistentes a la insulina.

Alternativas

Dada la naturaleza complicada de la técnica de «pinza» (y los peligros potenciales de hipoglucemia en algunos pacientes), se han buscado alternativas para simplificar la medición de la resistencia a la insulina. El primero fue la evaluación del modelo homeostático (HOMA), y un método más reciente es el índice de verificación de sensibilidad a la insulina cuantitativa (QUICKI).

Ambos emplean niveles de glucosa e insulina en ayunas para calcular la resistencia a la insulina, y ambos se correlacionan razonablemente con los resultados de los estudios de pinzamiento.

Prevención y gestión

Mantener un peso corporal saludable y estar físicamente activo puede ayudar a reducir el riesgo de desarrollar resistencia a la insulina.

El tratamiento principal para la resistencia a la insulina es el ejercicio y la pérdida de peso. Tanto la metformina como las tiazolidinedionas mejoran la sensibilidad a la insulina. La metformina está aprobada para la prediabetes y la diabetes tipo 2 y se ha convertido en uno de los medicamentos más recetados para la resistencia a la insulina.

El Programa de Prevención de la Diabetes (DPP) mostró que el ejercicio y la dieta eran casi el doble de efectivos que la metformina para reducir el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. Sin embargo, los participantes en el ensayo DPP recuperaron alrededor del 40 % del peso que habían perdido al cabo de 2,8 años, lo que resultó en una incidencia similar de desarrollo de diabetes tanto en la intervención del estilo de vida como en los brazos de control del ensayo.

En estudios epidemiológicos, niveles más altos de actividad física (más de 90 minutos por día) reducen el riesgo de diabetes en un 28 %.

Además, el entrenamiento físico también se ha visto generalmente como un antagonista eficaz de la resistencia a la insulina en niños y adolescentes obesos o con sobrepeso (menores de 19 años). Según la revisión sistemática y el metanálisis de 2016 realizados por Marson et al., el ejercicio aeróbico está asociado con la reducción de la insulina en ayunas;

Sin embargo, la resistencia y el ejercicio combinado no lo son. Los autores advierten que no se debe menospreciar la importancia de los ejercicios combinados y de resistencia, ya que este tipo de entrenamiento generalmente está menos investigado que el entrenamiento aeróbico. En general, el entrenamiento físico se puede usar tanto en adolescentes como en adultos para prevenir la progresión de la resistencia a la insulina y posibles enfermedades metabólicas y cardiovasculares en el futuro.

Se ha demostrado que el almidón resistente de maíz con alto contenido de amilosa, amilomaíz, reduce la resistencia a la insulina en personas sanas, en personas con resistencia a la insulina y en personas con diabetes tipo 2.

Algunos tipos de ácidos grasos poliinsaturados ( omega- ) pueden moderar la progresión de la resistencia a la insulina hacia la diabetes tipo 2, sin embargo, los ácidos grasos omega- parecen tener una capacidad limitada para revertir la resistencia a la insulina, y dejan de ser eficaces una vez que se establece la diabetes tipo 2.

Historia

El concepto de que la resistencia a la insulina puede ser la causa subyacente de la diabetes mellitus tipo 2 fue propuesto por primera vez por el profesor Wilhelm Falta y publicado en Viena en 1931, y confirmado como contribuyente por Sir Harold Percival Himsworth del University College Hospital Medical Center en Londres.

En 1936; sin embargo, la diabetes tipo 2 no ocurre a menos que haya una falla simultánea en la secreción compensatoria de insulina.

Explicaciones adaptativas

Algunos estudiosos van tan lejos como para afirmar que ni la resistencia a la insulina ni la obesidad son realmente trastornos metabólicos per se, sino simplemente respuestas adaptativas al exceso calórico sostenido, con la intención de proteger los órganos corporales de la lipotoxicidad (niveles peligrosos de lípidos en el torrente sanguíneo y los tejidos):

Por lo tanto, la obesidad no debe considerarse como una patología o enfermedad, sino como la respuesta fisiológica normal al exceso calórico sostenido… Como consecuencia del alto nivel de acumulación de lípidos en los tejidos diana de la insulina, incluidos el músculo esquelético y el hígado, ha Se ha sugerido que la exclusión de la glucosa de las células cargadas de lípidos es una defensa compensatoria contra una mayor acumulación de sustrato lipogénico».

Otros pensamientos predominantes de que la resistencia a la insulina puede ser una adaptación evolutiva incluyen la hipótesis del gen económico. Esta hipótesis plantea el punto de que si existe un componente genético en la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, estos fenotipos deben seleccionarse en contra.

Sin embargo, ha habido un aumento en la resistencia media a la insulina tanto en la población normoglucémica como en la población diabética.

JV Neel postula que originalmente en tiempos de aumento de la hambruna en los ancestros de los humanos antiguos, los genes que confirieran un mecanismo para aumentar el almacenamiento de glucosa serían ventajosos. En el entorno moderno actual, sin embargo, este no es el caso.

La evidencia es contradictoria con Neel en los estudios de los indios Pima, que indican que las personas con mayor sensibilidad a la insulina tendían a pesar más y, por el contrario, las personas con resistencia a la insulina tendían a pesar menos en promedio en este grupo demográfico.

Las hipótesis modernas sugieren que el metabolismo de la insulina es una adaptación socioecológica, siendo la insulina el medio para diferenciar la asignación de energía a varios componentes del cuerpo y la sensibilidad a la insulina una adaptación para manipular hacia dónde se desvía la energía. La hipótesis del cambio de comportamiento postula que la resistencia a la insulina da como resultado dos métodos para alterar las estrategias reproductivas y los métodos de comportamiento.

Las dos estrategias se acuñan como «r a K» y «soldado a diplomático». La estrategia r a K implica desviar la insulina al feto a través de la placenta. Esto ha demostrado un aumento de peso en el feto, pero no en la madre, lo que indica un método de mayor inversión de los padres (estrategia K). En el “soldado a diplomático” la insensibilidad del músculo esquelético a la insulina podría desviar la glucosa al cerebro, que no requiere receptores de insulina.