Las proteínas G, también conocidas como proteínas de unión a nucleótidos de guanina, son una familia de proteínas que actúan como interruptores moleculares dentro de las células y están involucradas en la transmisión de señales desde una variedad de estímulos fuera de una célula hacia su interior.
Su actividad está regulada por factores que controlan su capacidad para unirse e hidrolizar el trifosfato de guanosina (GTP) en el difosfato de guanosina (PIB).
Cuando están obligados a GTP, están «activados» y, cuando están vinculados al PIB, están «desactivados». Las proteínas G pertenecen al grupo más grande de enzimas llamadas GTPasas.
Hay dos clases de proteínas G. La primera función como pequeñas GTPasas monoméricas (pequeñas proteínas G), mientras que la segunda función como complejos de proteínas G heterotriméricas. La última clase de complejos se compone de alfa (α), beta (β) y gamma (gamma) subunidades. Además, las subunidades beta y gamma pueden formar un complejo dimérico estable denominado complejo beta-gamma.
Las proteínas G heterotriméricas ubicadas dentro de la célula se activan mediante receptores acoplados a proteínas G (GPCR) que abarcan la membrana celular. Las moléculas de señalización se unen a un dominio de GPCR ubicado fuera de la célula, y un dominio de GPCR intracelular activa a su vez una Proteína G particular.
También se ha demostrado que algunos GPCR de estado activo están «acoplados previamente» con proteínas G. La proteína G activa una cascada de eventos de señalización adicionales que finalmente resultan en un cambio en la función celular. El receptor acoplado a proteínas G y las proteínas G que trabajan juntas transmiten señales de muchas hormonas, neurotransmisores y otros factores de señalización.
Las proteínas G regulan las enzimas metabólicas., canales iónicos, proteínas transportadoras y otras partes de la maquinaria celular, controlando la transcripción, la motilidad, la contractilidad y la secreción, que a su vez regulan diversas funciones sistémicas como el desarrollo embrionario, el aprendizaje y la memoria, y la Homeostasis.
Historia
Las proteínas G se descubrieron cuando Alfred G. Gilman y Martin Rodbell investigaron la estimulación de las células por la adrenalina. Descubrieron que cuando la adrenalina se une a un receptor, el receptor no estimula las enzimas (dentro de la célula) directamente. En cambio, el receptor estimula una proteína G, que luego estimula una enzima.
Un ejemplo es la adenilato ciclasa, que produce el segundo AMP cíclico mensajero. Por este descubrimiento, ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1994.
Se han otorgado premios Nobel por muchos aspectos de la señalización de proteínas G y GPCR. Estos incluyen antagonistas de los receptores, neurotransmisores, recaptación de neurotransmisores, receptores acoplados a proteínas G, proteínas G, segundos mensajeros, enzimas que desencadenan la fosforilación de proteínas en respuesta a AMPc y procesos metabólicos consecuentes como la glucogenólisis.
Entre los ejemplos más destacados se incluyen (en orden cronológico de adjudicación):
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1947 a Carl Cori, Gerty Cori y Bernardo Houssay, por su descubrimiento de cómo el glucógeno se descompone en glucosa y se vuelve a sintetizar en el cuerpo, para usarlo como almacén y fuente de Energía. La glucogenólisis es estimulada por numerosas hormonas y neurotransmisores, incluida la adrenalina.
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1970 a Julius Axelrod, Bernard Katz y Ulf von Euler por su trabajo en la liberación y la recaptación de neurotransmisores.
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1971 a Earl Sutherland por descubrir el papel clave de la adenilato ciclasa, que produce el segundo AMP cíclico mensajero.
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1988 a George H. Hitchings, Sir James Black y Gertrude Elion «por sus descubrimientos de principios importantes para el tratamiento de drogas» dirigidos a GPCR.
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1992 a Edwin G. Krebs y Edmond H. Fischer por describir cómo la fosforilación reversible funciona como un interruptor para activar proteínas y regular diversos procesos celulares, incluida la glucogenólisis.
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1994 a Alfred G. Gilman y Martin Rodbell por su descubrimiento de «proteínas G y el papel de estas proteínas en la transducción de señales en las células».
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2000 a Eric Kandel, Arvid Carlsson y Paul Greengard, por su investigación sobre neurotransmisores como la dopamina, que actúan a través de GPCR.
El 2004 el Premio Nobel de Medicina y Fisiología a Richard Axel y Linda B. Buck por su trabajo en acoplados a proteínas G receptores olfativos.
El Premio Nobel de Química 2012 a Brian Kobilka y Robert Lefkowitz por su trabajo en la función GPCR.
Función
Las proteínas G son moléculas transductoras de señales importantes en las células. «El mal funcionamiento de las vías de señalización de GPCR está involucrado en muchas enfermedades, como diabetes, ceguera, alergias, depresión, defectos cardiovasculares y ciertas formas de cáncer. Se estima que alrededor del 30% de las drogas modernas» los objetivos celulares son GPCR «.
El genoma humano codifica aproximadamente 800 receptores acoplados a proteínas G, que detectan fotones de luz, hormonas, factores de crecimiento, fármacos y otros ligandos endógenos. Aproximadamente 150 de los GPCR encontrados en el genoma humano todavía tienen funciones desconocidas.
Mientras que las proteínas G son activadas por receptores acoplados a proteínas G, son inactivadas por proteínas RGS (para «Regulador de señalización de proteínas G»). Los receptores estimulan la unión a GTP (activando la proteína G). Las proteínas RGS estimulan la hidrólisis de GTP (creando GDP, apagando así la proteína G).
Diversidad
Todos los eucariotas usan proteínas G para la señalización y ha desarrollado una gran diversidad de proteínas G. Por ejemplo, los humanos codifican 18 proteínas G α diferentes, proteínas 5 G β y 12 proteínas G γ.
Señalización
La proteína G puede referirse a dos familias distintas de proteínas. Proteínas G heterotriméricas, a veces referido como el «grandes» proteínas G, son activadas por receptores acoplados a proteína G y se componen de alfa (α), beta (β), y (gamma) gamma subunidades. Las proteínas G «pequeñas» (20-25kDa) pertenecen a la superfamilia Ras de pequeñas GTPasas.
Estas proteínas son homólogas a la subunidad alfa (α) que se encuentra en los heterotrímeros, pero en realidad son monoméricas y consisten en una sola unidad. Sin embargo, al igual que sus parientes más grandes, también se unen a GTP y GDP y están involucrados en la transducción de señales.
Heterotrimérico
Los diferentes tipos de proteínas G heterotriméricas comparten un mecanismo común. Se activan en respuesta a un cambio conformacional en el GPCR, intercambiando GDP por GTP y disociando para activar otras proteínas en una ruta de transducción de señal particular. Los mecanismos específicos, sin embargo, difieren entre los tipos de proteínas.
Mecanismo común
Las proteínas G activadas por el receptor están unidas a la superficie interna de la membrana celular. Consisten en la G α y las subunidades G βγ estrechamente asociadas. Hay muchas clases de subunidades G α : G s α (G estimulante), G i α (G inhibidor), G o α (G otro), G q / 11 α y G 12/13 α son algunos ejemplos.
Se comportan de manera diferente en el reconocimiento de la molécula efectora, pero comparten un mecanismo de activación similar.
Activación
Cuando un ligando activa el receptor acoplado a la proteína G, induce un cambio conformacional en el receptor que permite que el receptor funcione como un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) que intercambia el PIB por GTP, activando así el GPCR. El GTP (o GDP) está unido a la subunidad G α en la visión tradicional de la activación heterotrimérica de GPCR.
Este intercambio desencadena la disociación de la subunidad G α (que está unida a GTP) del dímero G βγ y el receptor en su conjunto. Sin embargo, los modelos que sugieren reordenamiento molecular, reorganización y precomplejamiento de moléculas efectoras están comenzando a ser aceptados. Ambos GEntonces, α- GTP y G βγ pueden activar diferentes cascadas de señalización (o vías de segundo mensajero ) y proteínas efectoras, mientras que el receptor puede activar la siguiente proteína G.
Terminación
La subunidad G α eventualmente hidrolizará el GTP unido al PIB por su actividad enzimática inherente, lo que le permitirá volver a asociarse con G βγ y comenzar un nuevo ciclo. Un grupo de proteínas llamado Regulador de señalización de proteínas G (RGS), que actúan como proteínas activadoras de GTPasa (GAP), son específicas para las subunidades G α.
Estas proteínas aceleran la hidrólisis de GTP a GDP, terminando así la señal transducida. En algunos casos, el efector en sí mismo puede poseer actividad intrínseca de GAP, que luego puede ayudar a desactivar la vía. Esto es cierto en el caso de la fosfolipasa C- beta, que posee actividad GAP dentro de suRegión C-terminal.
Esta es una forma alternativa de regulación para la subunidad G α. Tales G α GAP no tienen residuos catalíticos (secuencias de aminoácidos específicas) para activar la proteína G α. En cambio, funcionan al reducir la energía de activación requerida para que tenga lugar la reacción.
Mecanismos específicos
G αs
G αs activa la vía dependiente de AMPc al estimular la producción de AMP cíclico (AMPc) a partir de ATP. Esto se logra mediante la estimulación directa de la enzima asociada a la membrana adenilato ciclasa. El AMPc puede actuar como un segundo mensajero que interactúa y activa la proteína quinasa A (PKA).
PKA puede fosforilar una miríada de objetivos aguas abajo.
La vía dependiente de AMPc se utiliza como vía de transducción de señales para muchas hormonas, que incluyen:
ADH : promueve la retención de agua por los riñones (creada por las células neurosecretoras magnocelulares de la hipófisis posterior )
GHRH : estimula la síntesis y liberación de GH ( células somatotrópicas de la pituitaria anterior )
GHIH : inhibe la síntesis y liberación de GH (células somatotrópicas de la hipófisis anterior)
CRH : estimula la síntesis y liberación de ACTH (pituitaria anterior)
ACTH : estimula la síntesis y liberación de cortisol ( zona fasciculada de la corteza suprarrenal en las glándulas suprarrenales)
TSH : estimula la síntesis y liberación de una mayoría de T4 (glándula tiroides)
LH : estimula la maduración folicular y la ovulación en mujeres; o producción de testosterona y espermatogénesis en hombres
FSH : estimula el desarrollo folicular en las mujeres; o espermatogénesis en hombres
PTH : aumenta los niveles de Calcio en la sangre. Esto se logra a través del receptor de la hormona paratiroidea 1 (PTH) en los riñones y los huesos, o a través del receptor de la hormona paratiroidea 2 (PTH) en el sistema nervioso central y el cerebro, así como los huesos y los riñones.
Calcitonina : disminuye los niveles de calcio en la sangre (a través del receptor de calcitonina en los intestinos, huesos, riñones y cerebro)
Glucagón : estimula la descomposición del glucógeno en el hígado
HCG : promueve la diferenciación celular y está potencialmente involucrado en la apoptosis.
Epinefrina : liberada por la médula suprarrenal durante el estado de Ayuno, cuando el cuerpo está bajo presión metabólica. Estimula la glucogenólisis, además de las acciones del glucagón.
G αi
G αi inhibe la producción de AMPc a partir de ATP. p.ej. somatostatina, prostaglandinas
G αq / 11
G αq / 11 estimula la fosfolipasa C betaunida a la membrana, que luego divide la PIP 2 (un fosfoinositol de membrana menor) en dos segundos mensajeros, IP y diacilglicerol (DAG). La vía dependiente de fosfolípidos de inositol se utiliza como vía de transducción de señales para muchas hormonas, que incluyen:
ADH ( Vasopresina / AVP): induce la síntesis y liberación de glucocorticoides ( Zona fasciculada de la corteza suprarrenal en el riñón ); Induce vasoconstricción (células V1 de la hipófisis posterior )
TRH: induce la síntesis y liberación de TSH ( pituitaria anterior )
TSH: induce la síntesis y liberación de una pequeña cantidad de T4 ( glándula tiroides )
Angiotensina II: induce la síntesis y liberación de aldosterona ( zona glomerulosa de la corteza suprarrenal en el riñón)
GnRH: induce la síntesis y liberación de FSH y LH (hipófisis anterior)
G α12 / 13
G α12 / 13 están involucrados en la señalización de GTPasa de la familia Rho (ver Familia Rho de GTPasas ). Esto es a través de la superfamilia RhoGEF que involucra el dominio RhoGEF de las estructuras de las proteínas). Estos están involucrados en el control de la remodelación del citoesqueleto celular y, por lo tanto, en la regulación de la migración celular.
G β
Los complejos G βγ a veces también tienen funciones activas. Los ejemplos incluyen el acoplamiento a y la activación de la proteína G acoplada hacia el interior rectificar los canales de potasio.
Pequeñas GTPasas
Las pequeñas GTPasas, también conocidas como pequeñas proteínas G, se unen a GTP y GDP de la misma manera, y están involucradas en la transducción de señales. Estas proteínas son homólogas a la subunidad alfa (α) que se encuentra en los heterotrímeros, pero existen como monómeros. Son pequeños (20-kDa a 25 kDa) proteínas que se unen a trifosfato de guanosina ( GTP ).
Esta familia de proteínas es homóloga a las Ras GTPasas y también se llama la superfamilia Ras GTPasas.
Lipidación
Para asociarse con la valva interna de la membrana plasmática, muchas proteínas G y pequeñas GTPasas están lipidadas, es decir, modificadas covalentemente con extensiones de Lípidos. Pueden estar miristolados, palmitoilados o prenilados.