Proinsulina

La proinsulina es la prohormona precursora de la insulina producida en las células beta de los islotes de Langerhans, regiones especializadas del páncreas. En humanos, la proinsulina está codificada por el gen INS. Los islotes de Langerhans solo secretan entre 1% y 3% de proinsulina intacta. Sin embargo, debido a que la proinsulina tiene una vida media más prolongada que la insulina, puede representar entre el 5 y el 30 % de las estructuras similares a la insulina que circulan en la sangre.

Hay concentraciones más altas de proinsulina después de las comidas y niveles más bajos cuando una persona está en ayunas.Además, mientras que la proinsulina y la insulina tienen diferencias estructurales, la proinsulina demuestra cierta afinidad por el receptor de insulina. Debido a las similitudes relativas en la estructura, la proinsulina puede producir entre el 5% y el 10% de la actividad metabólica inducida de manera similar por la insulina.

La proinsulina es la estructura de proteína de cadena única final secretada por las células antes de la escisión en insulina madura. La proinsulina fue descubierta por el profesor Donald F. Steiner de la Universidad de Chicago en 1967.

Estructura

La proinsulina se compone de 86 residuos en humanos (81 en vacas), y está formada por tres cadenas distintas. La cadena A, la cadena B y el área que conecta a las dos se denomina péptido C. La estructura correcta de la proinsulina es crucial para el plegamiento correcto de la insulina madura, ya que la ubicación del péptido C configura la molécula para crear enlaces disulfuro correctamente posicionados en y entre las cadenas A y B.

Hay tres enlaces disulfuro que son necesarios para que la insulina madura tenga la estructura correcta. Dos de estos enlaces disulfuro están entre las cadenas A y B, y uno es un enlace dentro de la cadena A. Los enlaces disulfuro ocurren entre los residuos séptimo de la cadena A y B, el residuo 20 de la cadena A y el residuo 19 de la cadena B, y los residuos 6 y 11 de la cadena A.

El péptido C se encuentra entre las cadenas A y B de la proinsulina. La conexión entre la cadena A y el péptido C es mucho más estable que la unión entre el péptido C y la cadena B, y las características de hélice alfa se muestran cerca de la conexión entre el péptido C y la cadena A. La unión de la cadena del péptido C-A se produce entre los residuos 64 y 65 de la proinsulina.

Estas son moléculas de lisina y arginina, respectivamente. La conexión de la cadena del péptido C-B se encuentra entre dos residuos de arginina en las posiciones 31 y 32 de la proinsulina.

Hay conservación de gran parte de la estructura de la proinsulina entre las especies de mamíferos, con gran parte de los cambios de residuos vistos de una especie a otra presente en el péptido C. Dicho esto, los residuos del péptido C que se conservan entre especies interactúan con residuos conservados de manera similar en las cadenas A y B.

Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que estos residuos conservados son importantes para la funcionalidad de la insulina madura.

Modelo 3D de proinsulina: la cadena A está en azul, la cadena b en rojo, el péptido c en naranja. La escisión dibásica para el péptido c y la cadena a está en KR verde (lisina y arginina), la del péptido c y la cadena b está en cian RR (arginina).

Síntesis y Modificación Postraduccional

La proinsulina se sintetiza en los ribosomas asociados a la membrana que se encuentran en el retículo endoplásmico rugoso, donde se pliega y se oxidan sus enlaces disulfuro. Luego se transporta al aparato de Golgi donde se empaqueta en vesículas secretoras y donde una serie de proteasas la procesan para formar insulina madura.

La insulina madura tiene 35 aminoácidos menos; 4 se eliminan por completo y los 31 restantes forman el péptido C. El péptido C se extrae del centro de la secuencia de proinsulina; los otros dos extremos (la cadena B y la cadena A) permanecen conectados por enlaces disulfuro.

La modificación postraduccional de proinsulina a insulina madura solo ocurre en las células beta de los islotes de Langerhans. Cuando la proinsulina se transporta a través del aparato de Golgi, el péptido C se escinde. Esta escisión se produce con la ayuda de dos endoproteasas. Las endoproteasas de tipo I, PC y PC, interrumpen la conexión de la cadena B del péptido C.

La PC, una endoproteasa de tipo II, escinde el enlace de la cadena A del péptido C. La molécula resultante, ahora insulina madura, se almacena como un hexámero en vesículas secretoras y se estabiliza con iones hasta que se secreta.

Inmunogenicidad

Cuando la insulina se purificó originalmente a partir de páncreas bovino o porcino, toda la proinsulina no se eliminó por completo. Cuando algunas personas usaron estas insulinas, la proinsulina pudo haber causado que el cuerpo reaccionara con un sarpullido, que se resistiera a la insulina o incluso que hiciera abolladuras o bultos en la piel en el lugar donde se inyectó la insulina.

Esto puede describirse como una lesión iatrogénica debido a ligeras diferencias entre la proinsulina de diferentes especies. Desde finales de la década de 1970, cuando se introdujo la insulina porcina altamente purificada y el nivel de pureza de la insulina alcanzó el 99 %, esto dejó de ser un problema clínico importante.Con respecto a su influencia en la farmacocinética de la insulina, las concentraciones moderadas de ciertos anticuerpos contra la insulina pueden ser una ventaja positiva para todos los diabéticos sin secreción endógena de insulina (p.

Ej., personas con diabetes tipo 1 ) porque los anticuerpos que se unen a la insulina aumentan efectivamente la tasa de eliminación de la insulina y el espacio de distribución y ayudan para prolongar sus vidas medias farmacológicas y biológicas.

Relevancia Médica

Históricamente, el enfoque de muchas enfermedades metabólicas relacionadas con la insulina se ha centrado en la insulina madura. Sin embargo, en los últimos años se ha hecho cada vez más evidente la importancia de estudiar la estructura y función de la proinsulina o el cociente proinsulina:insulina en relación con estas enfermedades.

Diabetes mellitus

Los niveles elevados de proinsulina en el sistema circulatorio en relación con las concentraciones de insulina madura pueden indicar una resistencia inminente a la insulina y el desarrollo de diabetes tipo 2. Los problemas adicionales con la proinsulina que pueden conducir a la diabetes incluyen mutaciones en la cantidad de cisteínas presentes, lo que podría afectar el plegamiento correcto.

Si la mutación causa solo un cambio leve, podría simplemente acentuar la capacidad del retículo endoplásmico para plegar correctamente la proteína. Este estrés, después de un tiempo, conduciría a una disminución en la cantidad de células β que producen insulina madura y luego conduciría a la diabetes mellitus.

Diabetes mellitus neonatal

La proinsulina postnatal es crucial para la regulación metabólica. Sin embargo, la proinsulina en los recién nacidos es importante para el desarrollo normal de los nervios del ojo, el desarrollo del corazón y la supervivencia general de las células embrionarias. La regulación de la concentración de proinsulina durante el desarrollo embrionario es crucial, ya que demasiado o muy poco del péptido puede causar defectos y la muerte del feto.

Hasta ahora, en el estudio de la diabetes mellitus neonatal, solo las mutaciones de cambio de aminoácidos encontradas en el dominio B conducen a la enfermedad.

Referencias

Gen Entrez: insulina INS».

Bell GI, Pictet RL, Rutter WJ, Cordell B, Tischer E, Goodman HM (marzo de 1980). «Secuencia del gen de la insulina humana». naturaleza _ 284 (5751): 26–32. Código Bib : 1980Natur….B. doi : 10.1038/284026a0. IDPM 6243748. S2CID 4363706.

Interpretación para 80908 Proinsulina, Plasma». www.mayomedicallaboratories.com. Consultado el 09-03-2017.

Assali NS, Clark KE, Zugaib M, Brinkman CR, Nuwayhid B (1995). «Efectos de las hormonas estrogénicas sobre la hemodinámica uteroplacentaria y la producción de progesterona en las ovejas». Revista Internacional de Fertilidad. 23 (3): 219–23. PMC 8333766. PMID 40897.

Philipson LH, Bell G, Polonsky KS (enero de 2015). «Donald F. Steiner MD, 1930-2014: descubridor de la proinsulina». Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 112 (4): 940–1. Código Bib : 2015PNAS….P. doi : 10.1073/pnas.. PMC 4313841. PMID 25561547.

Número de acceso de recursos universales de proteínas P01308 para «INS_HUMAN» en UniProt.

Nolan C, Margoliash E, Peterson JD, Steiner DF (mayo de 1971). «La estructura de la proinsulina bovina». El Diario de Química Biológica. 246(9): 2780–95. doi: 10.1016/S-9258(18)62252-5. IDPM.

Snell CR, Smyth DG (agosto de 1975). «Proinsulina: una estructura tridimensional propuesta». El Diario de Química Biológica. 250(16): 6291–5. doi: 10.1016/S-9258(19)41065-X. PMID.

Weiss MA (julio de 2009). «Proinsulina y la genética de la diabetes mellitus». El Diario de Química Biológica. 284(29): 19159–63. doi: 10.1074/jbc.R.009936. PMC 2740536. PMID.

Yang Y, Hua QX, Liu J, Shimizu EH, Choquette MH, Mackin RB, Weiss MA (marzo de 2010). «Estructura de la solución de proinsulina: conectando la flexibilidad del dominio y el procesamiento de prohormonas». El Diario de Química Biológica. 285(11): 7847–51. doi: 10.1074/jbc.c.084921. PMC 2832934. PMID.

Groskreutz DJ, Sliwkowski MX, Gorman CM (febrero de 1994). «Proinsulina modificada genéticamente procesada de forma constitutiva y secretada como insulina activa madura» (PDF). El Diario de Química Biológica. 269 (8): 6241–5. doi : 10.1016/S-9258(17)37593-2. PMID 8119968.

Kaufmann JE, Irminger JC, Halban PA (septiembre de 1995). «Requisitos de secuencia para el procesamiento de proinsulina en la unión de cadena B/péptido C». El diario bioquímico. 310(3): 869–74. doi:.1042/bj. PMC 1135976. IDPM.

Wilson RM, Douglas CA, Tattersall RB, Reeves WG (septiembre de 1985). «Inmunogenicidad de la insulina bovina altamente purificada: una comparación con las insulinas bovina convencional y humana altamente purificada». Diabetología. 28 (9): 667–70. doi : 10.1007/BF. IDPM 3905477.

Tanyolac S, Goldfine ID, Kroon L. «Farmacología de la insulina, tipo de regímenes y ajustes». Endotext.com. Archivado desde el original el 25 de julio de 2011. Consultado el 18 de marzo de 2011.

Home PD, Alberti KG (noviembre de 1982). «Las nuevas insulinas. Sus características e indicaciones clínicas». drogas _ 24 (5): 401–13. doi : 10.2165/00003495-198224050-00003. IDPM 6756879. S2CID 28616749.

Gray RS, Cowan P, di Mario U, Elton RA, Clarke BF, Duncan LJ (junio de 1985). «Influencia de los anticuerpos contra la insulina en la farmacocinética y la biodisponibilidad de las insulinas recombinantes humana y bovina altamente purificada en diabéticos insulinodependientes». Revista médica británica.

290 (6483): 1687–91. doi : 10.1136/bmj..6483.1687. PMC 1416075. PMID 3924216.

Mezza T, Ferraro PM, Sun VA, Moffa S, Cefalo CM, Quero G, et al. (noviembre de 2018). «El aumento de la carga de trabajo de las células β modula la proporción de proinsulina a insulina en humanos». diabetes _ 67 (11): 2389–2396. doi : 10.2337/db-0279. IDPM 30131390.

Mykkänen L, Haffner SM, Hales CN, Rönnemaa T, Laakso M (diciembre de 1997). «La relación de la proinsulina, la insulina y la proporción de proinsulina a insulina con la sensibilidad a la insulina y la respuesta aguda a la insulina en sujetos normoglucémicos». diabetes _ 46 (12): 1990–5. doi : 10.2337/diab..12.1990.

IDPM 9392485. S2CID 44874023.

Hernández-Sánchez C, Mansilla A, de la Rosa EJ, de Pablo F (junio de 2006). «Proinsulina en desarrollo: nuevos roles para una antigua prohormona». Diabetología. 49(6): 1142–50. doi: 10.1007/s-006-0232-5. PMID.