Péptido similar al glucagón-1

El péptido- similar al glucagón ( GLP- ) es una hormona peptídica de 30 o 31 aminoácidos de longitud que se deriva del procesamiento postraduccional específico del tejido del péptido proglucagón. Es producido y secretado por las células L enteroendocrinas intestinales y ciertas neuronas dentro del núcleo del tracto solitario en el tronco encefálico al consumir alimentos.

El producto inicial GLP- (1-37) es susceptible de amidación y escisión proteolítica, lo que da lugar a las dos formas truncadas y equipotentes biológicamente activas, GLP- (7-36) amida y GLP- (7-37). La estructura secundaria de la proteína GLP- activa incluye dos hélices αdesde la posición de aminoácido 13–20 y 24–35 separados por una región enlazadora.

Junto con el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), el GLP- es una incretina; por lo tanto, tiene la capacidad de disminuir los niveles de azúcar en la sangre de manera dependiente de la glucosa al aumentar la secreción de insulina. Además de los efectos insulinotrópicos, el GLP- se ha asociado con numerosos efectos reguladores y protectores.

A diferencia de GIP, la acción de GLP- se conserva en pacientes con diabetes tipo 2 y, por lo tanto, se ha dirigido una importante investigación farmacéutica hacia el desarrollo de un tratamiento basado en GLP-.

El GLP- endógeno se degrada rápidamente principalmente por la dipeptidil peptidasa- (DPP-), así como por la endopeptidasa neutra 24.11 (NEP 24.11) y el aclaramiento renal, lo que da como resultado una vida media de aproximadamente 2 minutos. En consecuencia, solo el 10-15 % del GLP- llega intacto a la circulación, lo que lleva a niveles plasmáticos en ayunas de solo 0-15 pmol/L.

Para superar esto, se han desarrollado agonistas del receptor de GLP- e inhibidores de DPP- para aumentar la actividad de GLP-. A diferencia de los agentes de tratamiento comunes como la insulina y la sulfonilurea, el tratamiento basado en GLP- se ha asociado con la pérdida de peso y un menor riesgo de hipoglucemia., dos consideraciones importantes para los pacientes con diabetes tipo 2.

La expresion genica

El gen del proglucagón se expresa en varios órganos, incluido el páncreas ( células α de los islotes de Langerhans ), el intestino (células L enteroendocrinas intestinales) y el cerebro ( tronco cerebral caudal e hipotálamo ). La expresión del gen del proglucagón pancreático se promueve con el ayuno y la inducción de hipoglucemia y se inhibe con la insulina.

Por el contrario, la expresión del gen del proglucagón intestinal se reduce durante el ayuno y se estimula con el consumo de alimentos. En los mamíferos, la transcripción da lugar a ARNm idéntico en los tres tipos de células, que luego se traduce al precursor de 180 aminoácidos llamado proglucagón..

Sin embargo, como resultado de los mecanismos de procesamiento postraduccional específicos del tejido, se producen diferentes péptidos en las diferentes células.

En el páncreas ( células α de los islotes de Langerhans ), el proglucagón es escindido por la prohormona convertasa (PC) 2 que produce el péptido pancreático relacionado con la glicentina (GRPP), el glucagón, el péptido intermedio 1 (IP-) y el fragmento principal de proglucagón ( MPGF).

En el intestino y el cerebro, el proglucagón es catalizado por PC 1/3 dando lugar a glicentina, que puede procesarse posteriormente a GRPP y oxintomodulina, GLP-, péptido intermedio- (IP-) y péptido similar al glucagón- ( GLP- ). Inicialmente, se pensó que el GLP- correspondía al proglucagón (72-108) compatible con el N-terminal del MGPF, pero los experimentos de secuenciación del GLP- endógeno revelaron una estructura correspondiente al proglucagón (78-107) a partir de la cual se realizaron dos descubrimientos.

Encontrado. En primer lugar, se encontró que el GLP- de longitud completa (1–37) es catalizado por la endopeptidasa al GLP- biológicamente activo (7–37). En segundo lugar, la glicinacorrespondiente al proglucagón (108) se encontró que sirve como sustrato para la amidación de la arginina C-terminal que da como resultado la amida GLP- (7–36) igualmente potente.

En humanos, casi todo (>%) el GLP- secretado está amidado, mientras que una parte considerable permanece como GLP- (7-37) en otras especies.

Secreción

El GLP- se empaqueta en gránulos secretores y es secretado en el sistema porta hepático por las células L intestinales ubicadas principalmente en el íleon distal y el colon, pero también se encuentran en el yeyuno y el duodeno. Las células L son células epiteliales triangulares de tipo abierto directamente en contacto con el lumen y el tejido neurovascular y, en consecuencia, son estimuladas por diversos factores nutricionales, neurales y endocrinos.

El GLP- se libera en un patrón bifásico con una fase temprana después de 10 a 15 minutos seguida de una segunda fase más larga después de 30 a 60 minutos después de la ingestión de la comida. Como la mayoría de las células L se encuentran en el íleon distal y el colon, la fase temprana probablemente se explica por la señalización neural, los péptidos intestinales o los neurotransmisores.

Otra evidencia sugiere que la cantidad de células L ubicadas en el yeyuno proximal es suficiente para explicar la fase temprana de secreción a través del contacto directo con los nutrientes luminales. De manera menos controvertida, la segunda fase probablemente sea causada por la estimulación directa de las células L por los nutrientes digeridos.

La tasa de vaciado gástricoes por tanto un aspecto importante a tener en cuenta, ya que regula la entrada de nutrientes al intestino delgado donde se produce la estimulación directa. Una de las acciones del GLP- es inhibir el vaciado gástrico, ralentizando así su propia secreción tras la activación posprandial.

La concentración plasmática en ayunas de GLP- biológicamente activo varía entre 0 y 15 pmol/L en humanos y aumenta de 2 a 3 veces con el consumo de alimentos, según el tamaño de la comida y la composición de nutrientes. Los nutrientes individuales, como los ácidos grasos, los aminoácidos esenciales y la fibra dietética también han demostrado estimular la secreción de GLP-.

Los azúcares se han asociado con varias vías de señalización, que inician la despolarización de la membrana de las células L y provocan una concentración elevada de Ca 2 citosólico que, a su vez, induce la secreción de GLP-. Los ácidos grasos se han asociado con la movilización de las reservas intracelulares de Ca 2 y, posteriormente, la liberación de Ca 2 en el citosol.

Los mecanismos de secreción de GLP- desencadenada por proteínas son menos claros, pero la proporción y composición de aminoácidos parecen importantes para el efecto estimulador.

Degradación

Una vez secretado, el GLP- es extremadamente susceptible a la actividad catalítica de la enzima proteolítica dipeptidil peptidasa- ( DPP- ). Específicamente, DPP- escinde el enlace peptídico entre Ala 8 -Glu 9, lo que da como resultado que la abundante amida GLP- (9–36) constituya el 60–80 % del total de GLP- en circulación.

La DPP- se expresa ampliamente en múltiples tejidos y tipos de células y existe tanto en forma circulante anclada a la membrana como soluble. En particular, la DPP- se expresa en la superficie de las células endoteliales, incluidas las ubicadas directamente adyacentes a los sitios de secreción de GLP-.En consecuencia, se estima que menos del 25% del GLP- secretado deja el intestino intacto.

Además, presumiblemente debido a la alta concentración de DPP- que se encuentra en los hepatocitos, entre el 40 y el 50 % del GLP- activo restante se degrada en el hígado. Por lo tanto, debido a la actividad de DPP-, solo el 10-15 % del GLP- secretado llega intacto a la circulación.

La endopeptidasa neutra 24.11 (NEP 24.11) es una metalopeptidasa de zinc unida a la membrana que se expresa ampliamente en varios tejidos, pero se encuentra en concentraciones particularmente altas en los riñones, que también se considera responsable de la rápida degradación de GLP-. Escinde principalmente péptidos en el lado N-terminal de aminoácidos aromáticos o aminoácidos hidrofóbicos y se estima que contribuye hasta en un 50 % a la degradación de GLP-.

Sin embargo, la actividad solo se hace evidente una vez que se ha evitado la degradación de DPP-, ya que la mayoría de GLP- que llega a los riñones ya ha sido procesada por DPP-. Similarmente,el aclaramiento renal parece más significativo para la eliminación del GLP- ya inactivado.

La vida media resultante del GLP- activo es de aproximadamente 2 minutos, que sin embargo es suficiente para activar los receptores de GLP-.

Funciones fisiológicas

GLP- posee varias propiedades fisiológicas que lo convierten (y sus análogos funcionales ) en un tema de investigación intensiva como tratamiento potencial de la diabetes mellitus, ya que estas acciones inducen mejoras a largo plazo junto con los efectos inmediatos. Aunque la secreción reducida de GLP- se ha asociado anteriormente con un efecto atenuado de la incretina en pacientes con diabetes tipo 2, ahora se reconoce que la secreción de GLP- en pacientes con diabetes tipo 2 no difieren de los sujetos sanos.

El efecto más destacable del GLP- es su capacidad para promover la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa. A medida que el GLP- se une a los receptores de GLP- expresados en las células β pancreáticas, los receptores se acoplan a las subunidades de proteína G y activan la adenilato ciclasa que aumenta la producción de AMPc a partir de ATP.

Posteriormente, la activación de vías secundarias, incluidas PKA y Epac, altera la actividad del canal iónico y provoca niveles elevados de Ca 2 citosólico que intensifica la exocitosis de los gránulos que contienen insulina. Durante el proceso, la entrada de glucosa asegura suficiente ATP para mantener el efecto estimulante.

Además, GLP- garantiza que las reservas de insulina de las células β se repongan para evitar el agotamiento durante la secreción al promover la transcripción del gen de la insulina, la estabilidad del ARNm y la biosíntesis. Evidentemente, el GLP- también aumenta la masa de células β al promover la proliferación y la neogénesis mientras inhibe la apoptosis.

Dado que tanto la diabetes tipo 1 como la 2 están asociadas con la reducción de las células β funcionales, este efecto es muy interesante en el tratamiento de la diabetes. Considerado casi tan importante como el efecto de mejorar la secreción de insulina, se ha demostrado que el GLP- inhibe la secreción de glucagón a niveles de glucosa por encima de los niveles en ayunas.

Fundamentalmente, esto no afecta la respuesta del glucagón ahipoglucemia ya que este efecto también depende de la glucosa. Se presume que el efecto inhibitorio está mediado indirectamente a través de la secreción de somatostatina, pero no se puede excluir por completo un efecto directo.

En el cerebro, la activación del receptor GLP- se ha relacionado con efectos neurotróficos, incluida la neurogénesis y efectos neuroprotectores, incluida la reducción de la señalización necrótica y apoptótica, muerte celular, y disfunciones. En el cerebro enfermo, el tratamiento con agonistas del receptor GLP- se asocia con protección contra una variedad de modelos de enfermedades experimentales, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática,y esclerosis múltiple.

De acuerdo con la expresión del receptor GLP- en el tronco encefálico y el hipotálamo, se ha demostrado que el GLP- promueve la saciedad y, por lo tanto, reduce la ingesta de alimentos y agua. En consecuencia, los sujetos diabéticos tratados con agonistas del receptor de GLP- a menudo experimentan pérdida de peso en oposición al aumento de peso inducido comúnmente con otros agentes de tratamiento.

En el estómago, el GLP- inhibe el vaciado gástrico, la secreción de ácido y la motilidad, que en conjunto disminuyen el apetito. Al desacelerar el vaciamiento gástrico, el GLP- reduce la excursión de glucosa posprandial, que es otra propiedad atractiva con respecto al tratamiento de la diabetes. Sin embargo, estas actividades gastrointestinales también son la razón por la cual los sujetos tratados con agentes basados en GLP- ocasionalmente experimentan náuseas.

GLP- también ha mostrado signos de llevar a cabo efectos protectores y reguladores en muchos otros tejidos, incluidos el corazón, la lengua, el tejido adiposo, los músculos, los huesos, los riñones, el hígado y los pulmones.

Enlaces externos

Banting y Best Diabetes Center en UT glp

Glucagon-LikePeptide en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Vías de liberación de insulina

Asociación Americana de Diabetes: enlace- http://diabetes.diabetesjournals.org/content/56/1/8.full