Péptido relacionado con agouti

La proteína relacionada con agutí ( AgRP ), también llamada péptido relacionado con agutí, es un neuropéptido producido en el cerebro por la neurona AgRP/NPY. Se sintetiza en cuerpos celulares que contienen neuropéptido Y (NPY) ubicados en la parte ventromedial del núcleo arqueado en el hipotálamo. AgRP se coexpresa con NPY y actúa para aumentar el apetito y disminuir el metabolismo y el gasto de energía.

Es uno de los estimuladores del apetito más potentes y duraderos. En humanos, el péptido relacionado con agutí está codificado por el gen AGRP.

Estructura

AgRP es una molécula de señalización paracrina formada por 112 aminoácidos (el producto génico de 132 aminoácidos se procesa mediante la eliminación del dominio del péptido señal N-terminal de 20 residuos). Fue identificado de forma independiente por dos equipos en 1997 en función de su similitud de secuencia con el péptido de señalización agutí (ASIP), una proteína sintetizada en la piel que controla el color del pelaje.

AgRP es aproximadamente un 25 % idéntico a ASIP. El homólogo murino de AgRP consta de 111 aminoácidos (el precursor tiene 131 aminoácidos) y comparte un 81 % de identidad de aminoácidos con la proteína humana. Los estudios bioquímicos indican que AgRP es muy estable a la desnaturalización térmica y la degradación ácida.

Su estructura secundaria consiste principalmente en bobinas aleatorias y hojas βque se pliegan en un motivo de nudo de cistina inhibidor. AGRP se asigna al cromosoma humano 16q22 y Agrp al cromosoma de ratón 8D1-D.

Función

La proteína relacionada con agouti se expresa principalmente en la glándula suprarrenal, el núcleo subtalámico y el hipotálamo, con niveles más bajos de expresión en los testículos, los riñones y los pulmones. Los efectos estimulantes del apetito de AgRP son inhibidos por la hormona leptina y activados por la hormona grelina.

Los adipocitos secretan leptina en respuesta a la ingesta de alimentos. Esta hormona actúa en el núcleo arqueado e inhibe la liberación de péptidos orexigénicos por parte de la neurona AgRP/NPY. La grelina tiene receptores en las neuronas NPY/AgRP que estimulan la secreción de NPY y AgRP para aumentar el apetito.

AgRP se almacena en gránulos secretores intracelulares y se secreta a través de una vía regulada. La acción transcripcional y secretora de AgRP está regulada por señales inflamatorias. Los niveles de AgRP aumentan durante los períodos de ayuno. Se ha encontrado que AgRP estimula el eje hipotálamo-pituitario-adrenocortical para liberar ACTH, cortisol y prolactina.

También mejora la respuesta de la ACTH a la IL–beta, lo que sugiere que puede jugar un papel en la modulación de la respuesta neuroendocrina a la inflamación. Por el contrario, las neuronas secretoras de AgRP inhiben la liberación de TRH del núcleo paraventricular (PVN), lo que puede contribuir a la conservación de la energía en caso de inanición.

Esta vía es parte de uncircuito de retroalimentación, ya que las neuronas secretoras de TRH de PVN estimulan las neuronas AgRP.

Mecanismo

Se ha demostrado que AGRP es un agonista inverso de los receptores de melanocortina, específicamente MC-R y MC-R. Los receptores de melanocortina, MC-R y MC-R, están directamente relacionados con el metabolismo y el control del peso corporal. Estos receptores son activados por la hormona peptídica α-MSH (hormona estimulante de melanocitos) y antagonizados por la proteína relacionada con agutí.

Mientras que α-MSH actúa ampliamente en la mayoría de los miembros de la familia MCR (con la excepción de MC-R ), AGRP es altamente específico solo para MC-R y MC-R. Este agonismo inverso no solo antagoniza la acción de los agonistas de la melanocortina como la α-MSH, sino que también disminuye aún más el cAMP.producido por las células afectadas.

El mecanismo exacto por el cual AgRP inhibe la señalización del receptor de melanocortina no está completamente claro. Se ha sugerido que la proteína relacionada con Agouti se une a los receptores de MSH y actúa como un antagonista competitivo de la unión de ligandos. Los estudios de la proteína Agouti en células de melanoma B16 respaldaron esta lógica.

La expresión de AgRP en la glándula suprarrenal está regulada por glucocorticoides. La proteína bloquea la secreción de corticosterona inducida por α-MSH.

Historia

Se han encontrado ortólogos de AgRP, ASIP, MCIR y MCR en genomas de mamíferos, peces teleósteos y aves. Esto sugiere que el sistema agutí-melanocortina evolucionó por duplicación de genes a partir de genes de ligandos y receptores individuales en los últimos 500 millones de años.

Papel en la obesidad

AgRP induce obesidad por antagonismo crónico de MC-R. La sobreexpresión de AgRP en ratones transgénicos (o inyección intracerebroventricular) causa hiperfagia y obesidad, mientras que se ha encontrado que los niveles plasmáticos de AgRP están elevados en hombres humanos obesos. Comprender el papel que juega AgRP en el aumento de peso puede ayudar a desarrollar productos farmacéuticosModelos para el tratamiento de la obesidad.

Se ha descubierto que los niveles de ARNm de AgRP están regulados a la baja después de un evento estresante agudo. Los estudios sugieren que los sistemas involucrados en la regulación de la respuesta al estrés y del balance energético están altamente integrados. La pérdida o ganancia de la función AgRP puede resultar en respuestas conductuales adaptativas inadecuadas a eventos ambientales, como el estrés, y puede contribuir al desarrollo de trastornos alimentarios.

Se ha demostrado que los polimorfismos en el gen AgRP se han relacionado con la anorexia nerviosa así como con la obesidad. Algunos estudios sugieren que la señalización inadecuada de AgRP durante el estrés puede provocar atracones. Autofagia hipotalámica inducida por inanicióngenera ácidos grasos libres, que a su vez regulan los niveles neuronales de AgRP.

Papel en el circuito del hambre

Según Mark L. Andermann y Bradford B. Lowell: «… Las neuronas AgRP y el diagrama de cableado dentro del cual operan pueden verse como la encarnación física de la variable intermedia, el hambre». La estimulación de las neuronas que expresan AgRP puede inducir un comportamiento de alimentación robusto en ratones que desencadenará:

Un mayor consumo de alimentos, una mayor disposición a trabajar por alimentos, y una mayor investigación de los olores de los alimentos.

A pesar de esto, las neuronas AgRP se inhiben rápidamente tras la presentación de los alimentos y el inicio de la ingesta. Un mecanismo que puede explicar esta discrepancia es el hecho de que las neuronas AgRP emiten señales con el neuropéptido Y para permitir un comportamiento de alimentación sostenido que dura más que la activación de las neuronas.

Las neuronas AgRP también son sensibles a las señales hormonales de saciedad y hambre. Uno es un estimulante del apetito, la grelina, que hace que las neuronas AgRP sean más excitables a través de interacciones con receptores de grelina especializados. Otra es una señal de saciedad, la leptina, que modula la actividad de AgRP a través de canales de potasio rectificadores internos, que alteran la excitabilidad de las neuronas.

La leptina también puede disminuir la capacidad de las neuronas AgRP para llevar a cabo otras funciones fisiológicas, como activar la potenciación a largo plazo de las neuronas adyacentes.

Aunque las neuronas AgRP pueden impulsar muchas fases diferentes del comportamiento de alimentación, las neuronas AgRP separadas se proyectan a diferentes áreas del cerebro, lo que demuestra una estructura organizativa paralela. Esto se evidencia por diferentes proyecciones de neuronas AgRP a varias áreas del cerebro que impulsan diferentes comportamientos relacionados con los alimentos;

Por ejemplo, ciertas proyecciones promoverán un mayor consumo de alimentos, pero no una mayor investigación del olor de los alimentos.

Proteínas humanas que contienen este dominio

AGPR; UN SORBO

Enlaces externos

Proteína relacionada con agouti en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Dominio agouti en PROSITE

Ubicación del genoma AGRP humano y página de detalles del gen AGRP en el navegador del genoma de la UCSC.