Nicotinamida fosforribosiltransferasa

La nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAmPRTase o NAMPT), anteriormente conocida como factor 1 potenciador de colonias de células pre-B (PBEF) o visfatina por su forma extracelular (eNAMPT), es una enzima que en humanos está codificada por el gen NAMPT. La forma intracelular de esta proteína (iNAMPT) es la enzima limitante de la velocidad en la vía de recuperación del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD) que convierte la nicotinamida en mononucleótido de nicotinamida (NMN), que es responsable de la mayor parte de la formación de NAD en los mamíferos.

INAMPT también puede catalizar la síntesis de NMN a partir de fosforribosilo pirofosfato (PRPP) en presencia de ATP. Se ha informado que eNAMPT es una citoquina (PBEF) que activa TLR, que promueve la maduración de las células B y que inhibe la apoptosis de los neutrófilos.

Reacción

INAMPT cataliza la siguiente reacción química :

Nicotinamida 5-fosforribosil–pirofosfato (PRPP){\ estilo de visualización \ arpones de la derecha a la izquierda}\rightleftarponesmononucleótido de nicotinamida (NMN) pirofosfato (PPi)

Así, los dos sustratos de esta enzima son la nicotinamida y el 5-fosforribosil–pirofosfato (PRRP), mientras que sus dos productos son el mononucleótido de nicotinamida y el pirofosfato.

Esta enzima pertenece a la familia de las glicosiltransferasas, en concreto, a las pentosiltransferasas. Esta enzima participa en el metabolismo del nicotinato y la nicotinamida.

Expresión y regulación

El hígado tiene la actividad iNAMPT más alta de cualquier órgano, aproximadamente 10 a 20 veces mayor que el riñón, el bazo, el corazón, los músculos, el cerebro o los pulmones. iNAMPT está regulado a la baja por un aumento de miR-a en la obesidad a través de un sitio de unión funcional 3’UTR del ARNm de iNAMPT, lo que da como resultado una reducción de NAD() y una disminución de la actividad de SIRT.

Los atletas entrenados en resistencia tienen el doble de expresión de iNAMPT en el músculo esquelético en comparación con las personas sedentarias con diabetes tipo 2. En un estudio de seis semanas que comparó piernas entrenadas con ejercicios de resistencia con piernas no entrenadas, iNAMPT aumentó en las piernas entrenadas en resistencia.

Un estudio de 21 adultos jóvenes (menores de 36 años) y 22 adultos mayores (mayores de 54) sujetos a 12 semanas de ejercicio aeróbico y de resistencia mostró que el ejercicio aeróbico aumenta la iNAMPT del músculo esquelético en un 12 % y un 28 % en jóvenes y adultos mayores (respectivamente) y ejercicio de resistencia para aumentar el músculo esquelético iNAMPT 25% y 30% en jóvenes y viejos (respectivamente).

El envejecimiento, la obesidad y la inflamación crónica reducen iNAMPT (y, en consecuencia, NAD) en múltiples tejidos.

Función

INAMPT cataliza la condensación de nicotinamida (NAM) con 5-fosforribosil–pirofosfato para producir mononucleótido de nicotinamida (NMN), el primer paso en la biosíntesis del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD). Esta vía de recuperación, que reutiliza NAM de enzimas que usan NAD ( sirtuinas, PARP, CD ) y produce NAM como producto de desecho, es la principal fuente de producción de NAD en el cuerpo.

La síntesis de novo de NAD a partir de triptófano ocurre solo en el hígado y el riñón, y en su mayoría en el hígado.

Nomenclatura

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es nicotinamida-nucleótido:difosfato fosfo-alfa-D-ribosiltransferasa. Otros nombres de uso común incluyen:

NMN pirofosforilasa,

Nicotinamida mononucleótido pirofosforilasa,

Nicotinamida mononucleótido sintetasa, y

NMN sintetasa.

NAMPT extracelular

La NAMPT extracelular (eNAMPT) es funcionalmente diferente de la NAMPT intracelular (iNAMPT) y menos conocida (razón por la cual la enzima ha recibido tantos nombres: NAMPT, PBEF y visfatina). iNAMPT es secretada por muchos tipos de células (principalmente adipocitos ) para convertirse en eNAMPT. La enzima sirtuina 1 (SIRT) es necesaria para la secreción de eNAMPT del tejido adiposo.

ENAMPT puede actuar más como una citoquina, aunque su receptor (posiblemente TLR ) no ha sido probado. Se ha demostrado que eNAMPT podría unirse y activar TLR.

ENAMPT puede existir como dímero o como monómero, pero normalmente es un dímero circulante. Como monómero, eNAMPT tiene efectos proinflamatorios que son independientes de NAD, mientras que la forma dimérica de eNAMPT protege contra estos efectos.

ENAMPT/PBEF/visfatina se clonó originalmente como una citocina putativa que se demostró que mejora la maduración de los precursores de células B en presencia de interleucina- (IL-) y factor de células madre, por lo que se denominó «mejorador de colonias de células pre-B». factor» (PBEF). Cuando el gen que codifica la nicotinamida fosforribosiltransferasa bacteriana ( nadV ) se aisló por primera vez en Haemophilus ducreyi, se encontró que presentaba una homología significativa con el gen PBEF de los mamíferos.

Rongvaux et al.demostraron genéticamente que el gen PBEF de ratón confería actividad enzimática Nampt y crecimiento independiente de NAD a bacterias que carecían de nadV. Revollo et al. determinaron bioquímicamente que el producto del gen PBEF de ratón codifica una enzima eNAMPT, capaz de modular los niveles de NAD intracelular.

Desde entonces, otros han confirmado estos hallazgos. Más recientemente, varios grupos informaron sobre la estructura cristalina de Nampt/PBEF/visfatina y todos muestran que esta proteína es una enzima fosforribosiltransferasa dimérica de tipo II involucrada en la biosíntesis de NAD.

Se ha demostrado que eNAMPT es más activo enzimáticamente que iNAMPT, lo que respalda la propuesta de que eNAMPT del tejido adiposo mejora NAD en tejidos con niveles bajos de iNAMPT, en particular, células beta pancreáticas y neuronas cerebrales.

Reclamación de hormonas retractada

Aunque la función de citoquina original de PBEF no se ha confirmado hasta la fecha, otros han informado o sugerido desde entonces una función similar a la de citoquina para esta proteína. En particular, Nampt/PBEF se volvió a identificar recientemente como una «nueva hormona derivada de la grasa visceral» denominada visfatina.

Se informa que la visfatina está enriquecida en la grasa visceral de humanos y ratones y que sus niveles plasmáticos aumentan durante el desarrollo de la obesidad. Cabe destacar que se informa que la visfatina ejerce efectos miméticos de la insulina en células cultivadas y reduce los niveles de glucosa en plasma en ratones al unirse y activar el receptor de insulina.Sin embargo, la relevancia fisiológica de la visfatina aún está en duda debido a que su concentración plasmática es de 40 a 100 veces menor que la de la insulina a pesar de tener una afinidad de unión al receptor similar.

Además, la capacidad de la visfatina para unirse y activar el receptor de insulina aún no ha sido confirmada por otros grupos.

El 26 de octubre de 2007, A. Fukuhara (primer autor), I. Shimomura (autor principal) y los otros coautores del artículo, quienes describieron por primera vez Visfatin como una hormona derivada de la grasa visceral que actúa uniendo y activando el receptor de insulina, se retractó de todo el artículo por sugerencia del editor de la revista ‘Science’ y recomendación del Consejo de Facultad de la Facultad de Medicina de la Universidad de Osaka después de un informe del Comité para la Integridad de la Investigación.

Como blanco de un fármaco

Debido a que las células cancerosas utilizan un aumento de la glucólisis y debido a que NAD mejora la glucólisis, iNAMPT a menudo se amplifica en las células cancerosas. APO es un fármaco experimental que inhibe esta enzima. Se está probando para el tratamiento del melanoma avanzado, el linfoma cutáneo de células T (CTL) y la leucemia linfocítica crónica B refractaria o recidivante.

Se ha demostrado que el inhibidor de NAMPT FK inhibe la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) y también puede inhibir la angiogénesis asociada a tumores.

La compañía biomédica antienvejecimiento Calico obtuvo la licencia de los análogos experimentales de P7C3 involucrados en la mejora de la actividad de iNAMPT. Se ha demostrado en varias publicaciones que los compuestos P7C3 son beneficiosos en modelos animales para la neurodegeneración relacionada con la edad.

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