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Nefropatía diabética

La nefropatía diabética, también conocida como enfermedad renal diabética, es la pérdida crónica de la función renal que se produce en las personas con diabetes mellitus. La nefropatía diabética es la principal causa de enfermedad renal crónica (ERC) y enfermedad renal terminal (ESRD) a nivel mundial.

La tríada de pérdida de proteínas en la orina (proteinuria o albuminuria), aumento de la presión arterial con hipertensión y luego disminución de la función renal es común a muchas formas de ERC. La pérdida de proteínas en la orina debido al daño de los glomérulos puede llegar a ser masiva y causar un nivel bajo de albúmina sérica con la resultante inflamación corporal generalizada (edema)llamado síndrome nefrótico.

Asimismo, la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) puede caer progresivamente desde un valor normal de más de 90 ml/min/1,73 m 2 a menos de 15, momento en el que se dice que el paciente tiene enfermedad renal en etapa terminal. Por lo general, progresa lentamente a lo largo de los años.

Las anormalidades fisiopatológicas en la nefropatía diabética generalmente comienzan con niveles de glucosa en sangre mal controlados durante mucho tiempo. A esto le siguen múltiples cambios en las unidades de filtración de los riñones, las nefronas. (Normalmente hay entre 750 000 y 1,5 millones de nefronas en cada riñón adulto).

Inicialmente, hay constricción de las arteriolas eferentes y dilatación de las arteriolas aferentes., con la hipertensión capilar glomerular resultante y la hiperfiltración, particularmente a medida que las nefronas se vuelven obsoletas y la adaptación de la hiperfiltración paradójicamente causa más daño relacionado con la tensión de cizallamiento en los delicados capilares glomerulares, más proteinuria, aumento de la presión arterial y un círculo vicioso de daño adicional de las nefronas y disminución de la función renal general..

Al mismo tiempo, hay cambios dentro del propio glomérulo: estos incluyen un engrosamiento de la membrana basal, un ensanchamiento de las membranas de hendidura de los podocitos, un aumento en el número de células mesangiales, y un aumento en la matriz mesangial. Esta matriz invade los capilares glomerulares y produce depósitos denominados nódulos de Kimmelstiel-Wilson.

Las células mesangiales y la matriz pueden expandirse progresivamente y consumir todo el glomérulo, interrumpiendo la filtración.

El estado de nefropatía diabética puede controlarse midiendo dos valores: la cantidad de proteína en la orina – proteinuria; y un análisis de sangre llamado creatinina sérica. La cantidad de proteinuria refleja el grado de daño a cualquier glomérulo que aún funcione. El valor de la creatinina sérica se puede utilizar para calcular la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), que refleja el porcentaje de glomérulos que ya no filtran la sangre.

Tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueador del receptor de angiotensina, que dilata la arteriola que sale del glomérulo, lo que reduce la presión arterialdentro de los capilares glomerulares, lo que puede retrasar (pero no detener) la progresión de la enfermedad.

También se cree que tres clases de medicamentos para la diabetes ( agonistas de GLP-, inhibidores de DPP- e inhibidores de SGLT ) retrasan la progresión de la nefropatía diabética.

La nefropatía diabética es la causa más común de enfermedad renal en etapa terminal y es una complicación grave que afecta aproximadamente a una cuarta parte de los adultos con diabetes en los Estados Unidos. Las personas afectadas con enfermedad renal en etapa terminal a menudo requieren hemodiálisis y, finalmente, un trasplante de riñón para reemplazar la función renal fallida.

La nefropatía diabética se relaciona con un mayor riesgo de muerte en general, en particular por enfermedad cardiovascular.

Signos y síntomas

El inicio de los síntomas es de 5 a 10 años después de iniciada la enfermedad. Un primer síntoma habitual es la micción frecuente por la noche: nicturia. Otros síntomas incluyen cansancio, dolores de cabeza, sensación general de enfermedad, náuseas, vómitos, micción frecuente durante el día, falta de apetito, picazón en la piel e hinchazón de las piernas.La presentación clínica de la nefropatía diabética (ND) se caracteriza por proteinuria (proteína en la orina), hipertensión y pérdida progresiva de la función renal.

El proceso puede ser inicialmente indolente, por lo que es de gran importancia la detección periódica de nefropatía diabética en pacientes con diabetes mellitus.

Factores de riesgo

No todos los pacientes con diabetes desarrollan nefropatía diabética. Los principales factores de riesgo que aumentan la probabilidad de desarrollar nefropatía diabética son:

Mal control de la glucosa en sangre.

Presión arterial alta no controlada

Diabetes mellitus tipo 1, con inicio antes de los 20 años

Consumo de cigarrillos pasado o actual

Antecedentes familiares de nefropatía diabética: se han identificado ciertos genes que están asociados con la ND. (Sin embargo, aún no se ha establecido una correlación directa. Uno de estos genes es APOL, que se ha encontrado asociado con nefropatía en individuos afroamericanos. )

Ciertos grupos raciales (los afroamericanos, los mexicoamericanos y los indios pima corren un mayor riesgo).

Fisiopatología

La progresión de la enfermedad de la nefropatía diabética implica varias etapas clínicas: hiperfiltración, microalbuminuria, macroalbuminuria, proteinuria nefrótica hasta la enfermedad renal crónica progresiva que conduce a la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). El daño se ejerce sobre todos los compartimentos del riñón:

El glomérulo, los túbulos renales, la vasculatura (arteriolas renales aferentes y eferentes) y el intersticio. La fibrosis renal es la vía común final de la ND. Esta fibrosis es producto de múltiples mecanismos que incluyen cambios hemodinámicos renales, anomalías en el metabolismo de la glucosa asociadas con el estrés oxidativo, así como procesos inflamatorios y un sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) hiperactivo.

Se cree que la fisiopatología de la nefropatía diabética implica una interacción entre factores hemodinámicos y metabólicos.

Los factores hemodinámicos incluyen un aumento de la presión sistémica e intraglomerular, así como la sobreactivación del SRAA. Los estudios han demostrado que en el contexto de la diabetes, varios factores estimulan el SRAA, que es una de las vías más importantes en la fisiopatología de la nefropatía diabética.

Debido a la mayor carga de glucosa filtrada, existe una regulación al alza en el cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT) en los túbulos proximales, que cotransporta el sodio y la glucosa de regreso a la circulación. Esto conduce a una disminución en el suministro de cloruro de sodio a la mácula densa en los túbulos distales, promoviendo la liberación de renina y sobreactivando el SRAA.La hiperfiltración es una de las primeras características de DN.

Se han propuesto varios mecanismos para causar la hiperfiltración. Uno de estos mecanismos es que a medida que los glomérulos se hipertrofian, inicialmente aumenta el área de superficie de filtración. Otro posible mecanismo es que el control vascular anormal en la nefropatía diabética conduce a una reducción de la resistencia arteriolar glomerular aferente y un aumento de la resistencia arteriolar glomerular eferente, lo que lleva a un aumento neto en el flujo sanguíneo renal (RBF) y la tasa de filtración glomerular (GFR).

La hiperfiltración glomerular y una regulación aberrante del RAAS conducen a un aumento de la presión intraglomerular, provocando estrés en las células endoteliales, las células mesangiales y los podocitos. Esto exacerba la disfunción causada por los efectos metabólicos de la hiperglucemia.

Los factores metabólicos incluyen la formación de productos finales de glicación avanzada (AGE), que tienen un papel central en la fisiopatología de muchas de las complicaciones de la diabetes mellitus, incluidas las complicaciones cardiovasculares. Los AGE son grupos químicos que se forman cuando un azúcar reductor (glucosa en este caso) reacciona de forma no enzimática con un grupo amino, predominantemente lisina y arginina, que se unen a proteínas, lípidos y ácidos nucleicos.

Estas glicacioneslos productos se acumulan en las proteínas del colágeno de la pared de los vasos, formando un complejo irreversible de AGE entrecruzados. Una forma importante en que los AGE ejercen su efecto es a través de un mecanismo mediado por receptores, sobre todo por el receptor de productos finales de glucosilación avanzada (RAGE).

RAGE es un receptor de transducción de señales que se encuentra en varios tipos de células, incluidos macrófagos, células endoteliales, células mesangiales renales y podocitos en el glomérulo.Las uniones de AGE a los receptores RAGE aumentan la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) citosólicas y estimulan moléculas intracelulares como la proteína quinasa C (PKC), NF-κB y la activación de los factores de crecimiento TGF-B y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

Estos factores, junto con los cambios hemodinámicos que se producen, conducen a la lesión de los podocitos, al estrés oxidativo, a la inflamación y a la fibrosis. A medida que empeora la lesión, la función renal disminuye y la membrana basal glomerular (GBM) se vuelve más permeable y menos eficiente en la filtración.

Esto va acompañado de una disminución constante de la función renal.

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en la medición de niveles anormales de albúmina urinaria en un diabético junto con la exclusión de otras causas de albuminuria. Las mediciones de albúmina se definen de la siguiente manera:

Albuminuria normal : excreción urinaria de albúmina <30 mg/24h;

Microalbuminuria : excreción urinaria de albúmina en el rango de 30-299 mg/24h;

Macroalbuminuria : excreción urinaria de albúmina ≥300 mg/24h

La excreción de albúmina urinaria también se puede medir mediante la relación albúmina/creatinina urinaria en una muestra de orina puntual, que es tan precisa pero más conveniente que una recolección de orina de 24 horas.

Se recomienda que los diabéticos se controlen los niveles de albúmina anualmente, comenzando inmediatamente después del diagnóstico de diabetes tipo 2 y cinco años después del diagnóstico de diabetes tipo 1. Se recomiendan imágenes médicas de los riñones, generalmente mediante ultrasonografía, como parte de un diagnóstico diferencial si se sospecha obstrucción de las vías urinarias, infección de las vías urinarias, cálculos renales o poliquistosis renal.

La biopsia renal de conformación solo debe realizarse si se sospecha una enfermedad renal no diabética.

El análisis de orina en pacientes con nefropatía diabética suele ser anodino. En casos de microalbuminuria severamente aumentada, puede haber hematuria. Los cuerpos grasos pueden estar presentes en pacientes que desarrollan proteinuria en rango nefrótico.

Puesta en escena

Para estadificar clínicamente el grado de daño en esta (y cualquier) enfermedad renal, se determina la creatinina sérica y se usa para calcular la tasa de filtración glomerular estimada ( eGFR ). La TFGe normal es igual o superior a 90 ml/min/1,73 m 2. En la biopsia, la siguiente clasificación ha sido sugerida por Tervaert et al.

Biomarcadores

Aunque la albuminuria es el marcador de ND más utilizado, tiene una sensibilidad limitada ya que muchos pacientes con nefropatía diabética experimentan pérdida de TFG y glomeruloesclerosis sin elevación inmediata de la albuminuria. Actualmente se están estudiando muchos marcadores novedosos que potencialmente detectan la nefropatía diabética en etapas más tempranas e identifican el riesgo de progresión.

La cistatina C es una proteína que se filtra libremente en los glomérulos antes de ser reabsorbida y catabolizada en las células tubulares renales. Su nivel sérico es independiente de la masa muscular, lo que hace que la estimación de la TFG sea más precisa que los niveles séricos de creatinina.

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento son retrasar la progresión del daño renal y controlar las complicaciones relacionadas. Actualmente, el manejo de la nefropatía diabética se centra en cuatro áreas principales: reducción del riesgo cardiovascular, control de la glucemia, control de la presión arterial e inhibición del sistema SRAA.

Reducción del riesgo cardiovascular: los pacientes con diabetes mellitus tienen un riesgo significativamente mayor de enfermedad cardiovascular, que también es un factor de riesgo independiente de insuficiencia renal. Por lo tanto, es importante manejar agresivamente los factores de riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus y en particular aquellos con nefropatía diabética.

Los componentes principales del manejo de la enfermedad cardiovascular son dejar de fumar, terapias para reducir los lípidos (p. ej., estatinas), así como ejercicio regular y alimentación saludable. En pacientes con enfermedad renal, se prefiere la atorvastatina a otras estatinas, ya que no requiere un ajuste de dosis según la TFG.

Control glucémico: Múltiples estudios han encontrado un efecto positivo del control glucémico mejorado en los resultados clínicos de pacientes con nefropatía diabética. El control intensivo de la glucemia también reduce la tasa de otras complicaciones de la DM, como la retinopatía y la neuropatía. El control glucémico se mantiene principalmente con insulina en pacientes con DM tipo 1 y con hipoglucemiantes y/o insulina en pacientes con DM tipo 2.

Los estudios mostraron una disminución de las complicaciones microvasculares de la nefropatía diabética con una concentración objetivo de HbAc del 7 %. Una mayor reducción de la HbAc no se correlacionó con mejores resultados y, por lo tanto, no se recomienda en la mayoría de los pacientes, ya que podría aumentar el riesgo de episodios de hipoglucemia.

Control de la presión arterial: Múltiples ensayos clínicos aleatorizados han demostrado el beneficio de disminuir la presión arterial sistólica a <140 mmHg en pacientes con nefropatía diabética. La presión arterial alta se asocia con el desarrollo acelerado de microalbuminuria, sobreproteinuria y disminución de la función renal.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, así como los bloqueadores de los receptores de angiotensina II, son particularmente útiles en pacientes con diabetes para disminuir la presión arterial y retrasar la progresión de la nefropatía. Se ha demostrado que una presión arterial más baja (125-130/<) en pacientes con diabetes mellitus reduce el riesgo de progresión de la nefropatía diabética, así como otras complicaciones diabéticas.Algunos pacientes pueden requerir terapia dual para controlar adecuadamente la presión, en cuyo caso los bloqueadores de los canales de calcio o los diuréticos son una buena opción de segunda línea.

Inhibición de RAAS: la inhibición se puede lograr con múltiples terapias, principalmente inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina, inhibidores directos de la renina y antagonistas de mineralocorticoides. Se ha demostrado que la inhibición de RAAS es la terapia más efectiva para retrasar la progresión de la nefropatía diabética en todas las etapas.

Aunque el bloqueo del RAAS con más de un agente puede reducir aún más la proteinuria, el riesgo de eventos adversos (como hiperpotasemia, lesión renal aguda) supera los posibles beneficios. Por lo tanto, se recomienda que solo se use un agente en pacientes con DM que tienen hipertensión o cualquier signo de microalbuminuria o nefropatía diabética.

Aproximadamente la mitad de la insulina es metabolizada y eliminada por los riñones. Esto significa que a medida que la función renal empeora en el contexto de la ND, algunos pacientes con DM insulinodependiente pueden notar que sus dosis regulares de insulina duran más de lo normal o que experimentan una frecuencia cada vez mayor de episodios de hipoglucemia.

También es crucial monitorear de cerca la función renal para dosificar adecuadamente los medicamentos que son eliminados por los riñones. Algunos de los medicamentos nefrotóxicos más utilizados son los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como el ibuprofeno. Con el empeoramiento de la función renal, también podría ser necesario seguir una dieta renal para evitar complicaciones como la hiperpotasemia y la acidosis metabólica.

Cierta evidencia sugiere que limitar la proteína en la dieta podría retrasar la progresión de la ND, pero se necesita más evidencia para confirmar este beneficio. Los pacientes con nefropatía diabética pueden desarrollar una enfermedad renal en etapa terminal y requerir un trasplante de riñón o hemodiálisis.

Terapias emergentes

Un medicamento relativamente nuevo que ha sido aprobado para el tratamiento de la DM son los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT). El mecanismo de acción de este fármaco es sobre el cotransportador de captación de sodio-glucosa en el túbulo proximal, generando así naturasis y glucosuria.

En múltiples ensayos clínicos, los inhibidores de SGLT mostraron mejores resultados cardiovasculares en pacientes con DM, así como un efecto positivo en los resultados renales, principalmente una reducción de la albuminuria y la progresión del daño renal. Otras clases de medicamentos para la diabetes que han demostrado tener un efecto positivo en la progresión de la nefropatía diabética son los agonistas de GLP- y los inhibidores de DPP-.

Educación y autogestión

El éxito del manejo de la nefropatía diabética depende en gran medida de la capacidad de las personas para autocontrolar esta afección, lo que incluye el control de la glucemia y la adopción de estilos de vida saludables. El autocontrol adecuado a menudo requiere educación del paciente y asesoramiento conductual.

Sin embargo, aún no hay pruebas suficientes para establecer conclusiones con respecto a los efectos, tanto de los beneficios como de los daños, de los programas educativos para personas con nefropatía diabética. Se justifican más estudios de alta calidad.

Pronóstico

La nefropatía diabética en la diabetes tipo 2 puede ser más difícil de predecir porque la aparición de la diabetes no suele estar bien establecida. Sin intervención, del 20 al 40 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 2/microalbuminuria evolucionarán a macroalbuminuria. La nefropatía diabética es la causa más común de enfermedad renal terminal, que puede requerir hemodiálisis o incluso un trasplante de riñón.

Se asocia con un mayor riesgo de muerte en general, particularmente por enfermedad cardiovascular.

Epidemiología

La nefropatía diabética afecta aproximadamente a un tercio de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. La nefropatía diabética es responsable de aproximadamente un tercio de los casos de ESRD en todo el mundo y de una fracción aún mayor en los países desarrollados. En todo el mundo, se prevé que la prevalencia de la diabetes aumente de 382 millones en 2013 a más de 592 millones en 2035.

Se prevé que este aumento sea más pronunciado en los países desarrollados. La prevalencia de la DM tipo 2 está aumentando particularmente debido al aumento de la prevalencia de la obesidad en todo el mundo.La progresión de la enfermedad renal diabética podría conducir a la ESRD, así como a un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares, todo lo cual causa una carga económica sustancial.

El costo estimado del manejo de pacientes con ESRD debido a nefropatía diabética en los EE. UU. es de US$ 350 millones en 2010. Dentro de los países desarrollados, ciertos grupos étnicos, como los afroamericanos y los nativos americanos, tienen un mayor riesgo de desarrollar nefropatía diabética y ESRD..

Enlaces externos

Fuentes

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