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Metil bardoxolona

El metilo de bardoxolona (también conocido como “RTA 402”, “éster metílico de CDDO”, CDDO-Me y, más formalmente, bardoxolonato de metilo) es un triterpenoide semisintético experimental y biodisponible por vía oral, basado en el andamiaje del producto natural ácido oleanólico.. Los estudios preclínicos indican que el compuesto actúa como activador de la vía Nrf e inhibidor de la vía NF-κB.

Un ensayo clínico de fase 3 que evalúa el metilo de bardoxolona para el tratamiento de la enfermedad renal crónica(CKD) se terminó en octubre de 2012 después de que se descubrió que los pacientes tratados con el medicamento habían experimentado una tasa más alta de eventos adversos relacionados con el corazón, que incluyen insuficiencia cardíaca, hospitalizaciones y muertes.

Una reunión de un comité asesor de expertos votó por unanimidad que la bardoxolona metil no fue eficaz para retrasar la progresión de la enfermedad renal crónica en el síndrome de Alport y que sus beneficios no superan los riesgos. Una carta de respuesta completa de la FDA expresó una opinión similar.

Desarrollo clínico

Reata Pharmaceuticals, en colaboración con Abbvie y Kyowa Hakko Kirin, ha llevado a cabo investigaciones sobre la metil bardoxolona.

La empresa e-Therapeutics, con sede en el Reino Unido, anunció a fines de 2020 el posible desarrollo de bardoxolona para el tratamiento antiviral de COVID 19 (Coronavirus), y anunció un posible programa de fase 3 a seguir ( https://www.etherapeutics.co.uk /wp-content/uploads/2021/02/RNAi-Press-Release.pdf consultado el 16 de febrero de 2021).

Fase 1

Se llevó a cabo un ensayo clínico de fase 1, patrocinado por Reata, para determinar el perfil de seguridad y la dosificación adecuada para los estudios de fase II posteriores, así como para evaluar la actividad antitumoral en pacientes con tumor sólido avanzado o malignidad linfoide. Se informaron elevaciones reversibles de transaminasas hepáticas de grado 3.

La dosis máxima tolerada fue de 900 mg/día. Los niveles de ARNm de NQO, indicativos de la activación de la vía Nrf, aumentaron en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC), y las biopsias tumorales mostraron niveles reducidos de NF-κB y ciclina D1. Una mejora en la tasa de filtración glomerular estimada(eGFR) en pacientes tratados con bardoxolona metil, y en base a este hallazgo, los autores sugirieron que el fármaco podría ser beneficioso para los pacientes con ERC.

Fase 2

Un ECA multicéntrico de fase 2 (BEAM) financiado por Reata en pacientes con ERC de moderada a grave y diabetes tipo 2 informó que la eGFR aumentó (> 10 ml/min/1,73 m²) en pacientes tratados con bardoxolona metil durante 24 meses. Un análisis de los criterios de valoración secundarios mostró que aproximadamente las tres cuartas partes de los pacientes tratados con bardoxolona metil experimentaron al menos un aumento del 10 % en la eGFR, y una cuarta parte de los pacientes tuvo una mejora del 50 %.

Los eventos adversos en los pacientes tratados con bardoxolona metil fueron generalmente manejables y de gravedad leve a moderada, siendo los espasmos musculares los más frecuentes.

En 2014, Reata anunció el inicio de un estudio de fase 2 multicéntrico, controlado con placebo (LARIAT), para evaluar los efectos de la bardoxolona metil en la hipertensión arterial pulmonar.

Fase 3

Reata inició en junio de 2011 un ECA multinacional de fase 3 (BEACON) diseñado para evaluar el efecto de la bardoxolona metil en la progresión a la enfermedad renal en etapa terminal o muerte cardiovascular en pacientes con ERC en etapa 4 y diabetes tipo 2 y se detuvo en octubre de 2012 después de Se encontró que los pacientes tratados con bardoxolona metil experimentaron una mayor tasa de eventos adversos relacionados con el corazón, que incluyen insuficiencia cardíaca, hospitalizaciones y muertes.

Un análisis post-hoc retrospectivo de los datos de la Fase 3, realizado por Reata, identificó la hospitalización previa por insuficiencia cardíaca y el nivel inicial de péptido natriurético cerebral, un marcador de retención de líquidos, como predictores de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en el ensayo BEACON.

Para los pacientes sin estas características iniciales, el riesgo de eventos de insuficiencia cardíaca entre los pacientes tratados con bardoxolona metil y con placebo fue similar.

Mecanismo de acción

Bardoxolone methyl es un activador de la vía KEAP – Nrf en ratones. La bardoxolona metil también inhibe el factor de transcripción proinflamatorio NF-κB en una línea celular humana cultivada en tejido.

Referencias

La bardoxolona de Reata fue derribada, pero los asesores de la FDA de EE. UU. ofrecen sugerencias para un estudio mejorado».

De Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, et al. (2013). «Metil de bardoxolona en diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica en estadio 4». N Engl J Med. 369(26): 2492–503. doi:.1056/NEJMoa. PMC 4496027. PMID.

Carroll, John. «Después de probar el desastre, Reata planea un regreso para la bardoxolona».

Evaluación de metilo de bardoxolona en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) (LARIAT)». 2 de enero de 2019.

La bardoxolona de Reata fue derribada, pero los asesores de la FDA de EE. UU. ofrecen sugerencias para un estudio mejorado».

Reata Pharmaceuticals recibe una carta de respuesta completa de la FDA para bardoxolona para el tratamiento de pacientes con enfermedad renal crónica causada por el síndrome de Alport».

Hong DS, Kurzrock R, Supko JG, et al. (2012). «Un primer ensayo de fase I en humanos de metilo de bardoxolona en pacientes con tumores sólidos avanzados y linfomas». Clin Cáncer Res. 18 (12): 3396–406. doi : 10.1158/1078-0432.CCR–2703. PMC 4494099. PMID 22634319.

Fuentes

  1. Fuente: www.etherapeutics.co.uk
  2. Fuente: pink.pharmaintelligence.informa.com
  3. Fuente: www.ncbi.nlm.nih.gov
  4. Fuente: doi.org
  5. Fuente: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  6. Fuente: www.fiercebiotech.com
  7. Fuente: clinicaltrials.gov
  8. Fuente: www.reatapharma.com