La metformina, vendida bajo la marca Glucophage, entre otros, es el principal medicamento de primera línea para el tratamiento de la diabetes tipo 2, particularmente en personas con sobrepeso. También se usa en el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico. No está asociado con el aumento de peso y se toma por vía oral.
A veces se usa como un aumento no indicado en la etiqueta para atenuar el riesgo de aumento de peso en personas que toman antipsicóticos, así como fenelzina.
La metformina es generalmente bien tolerada. Los efectos adversos comunes incluyen diarrea, náuseas y dolor abdominal. Tiene un bajo riesgo de causar niveles bajos de azúcar en la sangre. El nivel alto de ácido láctico en la sangre es una preocupación si el medicamento se usa en dosis demasiado grandes o se receta a personas con problemas renales graves.
No se recomienda en personas con enfermedad hepática significativa. La metformina es un agente antihiperglucemiante biguanida. Funciona al disminuir la producción de glucosa en el hígado., al aumentar la sensibilidad a la insulina de los tejidos corporales, y al aumentar la secreción de GDF, lo que reduce el apetito y la ingesta calórica.
La metformina se descubrió en 1922. El médico francés Jean Sterne comenzó el estudio en humanos en la década de 1950. Se introdujo como medicamento en Francia en 1957 y en los Estados Unidos en 1995. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. La metformina es el medicamento oral más utilizado para la diabetes.
Está disponible como medicamento genérico. En 2019, fue el cuarto medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 85 millones de recetas escritas para más de 17 millones de pacientes.
Usos medicos
La metformina se usa para reducir el azúcar en la sangre en personas con diabetes tipo 2. También se usa como agente de segunda línea para la infertilidad en personas con síndrome de ovario poliquístico.
Diabetes tipo 2
La Asociación Estadounidense de Diabetes y el Colegio Estadounidense de Médicos recomiendan la metformina como agente de primera línea para tratar la diabetes tipo 2. Es tan eficaz como la repaglinida y más eficaz que todos los demás medicamentos orales para la diabetes mellitus tipo 2.
Eficacia
El United Kingdom Prospective Diabetes Study, un gran ensayo clínico realizado en las décadas de 1980 y 1990, proporcionó evidencia de que la metformina redujo la tasa de resultados cardiovasculares adversos en pacientes con sobrepeso y diabetes tipo 2 en comparación con otros agentes antihiperglucémicos.
Sin embargo, la evidencia acumulada de otros ensayos más recientes redujo la confianza en la eficacia de la metformina para la prevención de enfermedades cardiovasculares. Los resultados mejoran incluso en aquellos con algún grado de enfermedad renal, insuficiencia cardíaca o enfermedad hepática crónica.
Las pautas de tratamiento de las principales asociaciones profesionales, incluida la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, la Sociedad Europea de Cardiología y la Asociación Estadounidense de Diabetes, ahora describen la evidencia de los beneficios cardiovasculares de la metformina como equívoca.
En 2017, las pautas del Colegio Estadounidense de Médicos se actualizaron para reconocer a la metformina como el tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2. Estas pautas reemplazan revisiones anteriores. Por ejemplo, una revisión de 2014 encontró evidencia provisional de que las personas tratadas con sulfonilureas tenían un mayor riesgo de eventos graves de hipoglucemia ( RR 5,64), aunque su riesgo de eventos cardiovasculares no fatales fue menor que el riesgo de aquellos tratados con metformina (RR 0,67).
No había suficientes datos disponibles en ese momento para determinar el riesgo relativo de muerte o de muerte por enfermedad cardíaca.
El uso de metformina reduce el peso corporal en personas con diabetes mellitus tipo 2 en contraste con las sulfonilureas, que se asocian con el aumento de peso. Cierta evidencia muestra que la metformina está asociada con la pérdida de peso en la obesidad en ausencia de diabetes. La metformina tiene un riesgo menor de hipoglucemia que las sulfonilureas, aunque la hipoglucemia ha ocurrido con poca frecuencia durante el ejercicio intenso, el déficit de calorías o cuando se usa con otros agentes para reducir la glucosa en sangre.
La metformina reduce modestamente las lipoproteínas de baja densidad y los niveles de triglicéridos.
Síndrome de ovario poliquístico
En aquellas con síndrome de ovario poliquístico (SOP), la evidencia provisional muestra que el uso de metformina aumenta la tasa de nacidos vivos. Esto incluye a aquellas que no han podido quedar embarazadas con clomifeno. La metformina no parece cambiar el riesgo de aborto espontáneo. También se han encontrado otros beneficios tanto durante el embarazo como en mujeres no embarazadas con SOP.
En una revisión Cochrane actualizada (2020) sobre metformina versus placebo/ningún tratamiento antes o durante la FIV/ICSI en mujeres con SOP, no se encontró evidencia concluyente de mejores tasas de nacidos vivos. En agonista de GnRH largoprotocolos hubo incertidumbre en la evidencia de mejores tasas de nacidos vivos, pero podría haber aumentos en la tasa de embarazo clínico.
En protocolos breves de antagonistas de GnRH, la metformina puede reducir las tasas de nacidos vivos con incertidumbre sobre su efecto en la tasa de embarazo clínico. La metformina puede resultar en una reducción del SHO, pero podría tener una mayor frecuencia de efectos secundarios. Había incertidumbre en cuanto al impacto de la metformina en el aborto espontáneo.
La evidencia no respalda el uso general durante el embarazo para mejorar los resultados maternos e infantiles en mujeres obesas.
El Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica del Reino Unido recomendó en 2004 que las mujeres con SOP y un índice de masa corporal superior a 25 recibieran metformina para la anovulación y la infertilidad cuando otras terapias fallaran. Las guías de práctica clínica internacionales y del Reino Unido no recomiendan la metformina como tratamiento de primera línea o no la recomiendan en absoluto, excepto para las mujeres con intolerancia a la glucosa.Las pautas sugieren el clomifeno como la primera opción de medicación y enfatizan la modificación del estilo de vida independientemente del tratamiento médico.
El tratamiento con metformina disminuye el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 en mujeres con síndrome de ovario poliquístico que mostraron intolerancia a la glucosa al inicio del estudio.
Diabetes mellitus y embarazo
Una revisión total del uso de metformina durante el embarazo en comparación con la insulina sola encontró una buena seguridad a corto plazo tanto para la madre como para el bebé, pero una seguridad poco clara a largo plazo. Varios estudios de observación y ensayos controlados aleatorios encontraron que la metformina es tan eficaz y segura como la insulina para el control de la diabetes gestacional.
No obstante, se han planteado varias inquietudes y falta evidencia sobre la seguridad a largo plazo de la metformina tanto para la madre como para el niño. En comparación con la insulina, las mujeres con diabetes gestacional tratadas con metformina aumentan menos de peso y tienen menos probabilidades de desarrollar preeclampsia durante el embarazo.Los bebés nacidos de mujeres tratadas con metformina tienen menos grasa visceral y esto puede hacerlos menos propensos a la resistencia a la insulina en el futuro.
El uso de metformina para la diabetes gestacional resultó en bebés más pequeños en comparación con el tratamiento con insulina. Sin embargo, a pesar de un peso inicial más bajo al nacer, los niños expuestos a la metformina durante el embarazo tuvieron un crecimiento acelerado después del nacimiento y pesaban más a mediados de la infancia que los expuestos a la insulina durante el embarazo.
Este patrón de bajo peso inicial al nacer seguido de un crecimiento compensatorio que supera a los niños de comparación se ha asociado con enfermedad cardiometabólica a largo plazo.
Cambio de peso
El uso de metformina generalmente se asocia con la pérdida de peso. Parece ser seguro y eficaz para contrarrestar el aumento de peso causado por los medicamentos antipsicóticos olanzapina y clozapina. Aunque con metformina se observa una reversión modesta del aumento de peso relacionado con la clozapina, la prevención primaria del aumento de peso es más valiosa.
Usar con insulina
La metformina puede reducir el requerimiento de insulina en la diabetes tipo 1, aunque con un mayor riesgo de hipoglucemia.
Contraindicaciones
La metformina está contraindicada en personas con:
Insuficiencia renal grave ( tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) inferior a 30 ml/min/1,73 m2)
Hipersensibilidad conocida a la metformina
Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética (por diabetes no controlada), con o sin coma
También se advierte sobre el uso de metformina en insuficiencia renal menos grave, personas de 65 años o más, estados hipóxicos (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva aguda), ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática, uso concomitante de determinados fármacos (p. ej., anhidrasa carbónica inhibidores como el topiramato ), cirugía y otros procedimientos, o en personas a las que se les realiza un estudio radiológico con administración de un medio de contraste yodado.
Se recomienda suspender temporalmente la metformina antes de cualquier procedimiento que implique el uso de agentes de contraste yodados (como una tomografía computarizada con contraste o un angiograma ) debido al mayor riesgo de acidosis láctica resultante de la función renal alterada; La metformina se puede reanudar dos días después de la administración del contraste, si la función renal es adecuada y estable.
Efectos adversos
El efecto adverso más común de la metformina es la irritación gastrointestinal, que incluye diarrea, calambres, náuseas, vómitos y aumento de la flatulencia; la metformina se asocia más comúnmente con efectos adversos gastrointestinales que la mayoría de los otros medicamentos antidiabéticos. El efecto adverso potencial más grave de la metformina es la acidosis láctica;
Esta complicación es rara, y la gran mayoría de estos casos parecen estar relacionados con condiciones tales como deterioro de la función hepática o renal, más que con la metformina en sí. La metformina no está aprobada para su uso en personas con enfermedad renal grave, pero aún se puede usar en dosis más bajas en personas con problemas renales.
Gastrointestinal
El malestar gastrointestinal puede causar molestias graves; es más común cuando se administra metformina por primera vez o cuando se aumenta la dosis. A menudo, la incomodidad se puede evitar comenzando con una dosis baja (1,0 a 1,7 g/día) y aumentando la dosis gradualmente, pero incluso con dosis bajas, es posible que el 5 % de las personas no toleren la metformina.
El uso de preparaciones de liberación lenta o prolongada puede mejorar la tolerabilidad.
El uso a largo plazo de metformina se ha asociado con niveles elevados de homocisteína y malabsorción de vitamina B 12. Las dosis más altas y el uso prolongado se relacionan con una mayor incidencia de deficiencia de vitamina B 12, y algunos investigadores recomiendan estrategias de detección o prevención.
Acidosis láctica
La acidosis láctica casi nunca ocurre con la exposición a la metformina durante la atención médica de rutina. Las tasas de acidosis láctica asociada con la metformina son de alrededor de nueve por cada 100 000 personas/año, que es similar a la tasa de fondo de acidosis láctica en la población general.
Una revisión sistemática concluyó que no existen datos para vincular definitivamente la metformina con la acidosis láctica.
La metformina generalmente es segura en personas con enfermedad renal crónica de leve a moderada, con una reducción proporcional de la dosis de metformina según la gravedad de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) y con evaluación periódica de la función renal (p. ej., medición periódica de creatinina plasmática).
La FDA recomienda evitar el uso de metformina en la enfermedad renal crónica más grave, por debajo del límite de eGFR de 30 ml/minuto/1,73 m 2. La captación de lactato por el hígado disminuye con el uso de metformina porque el lactato es un sustrato para la gluconeogénesis hepática., un proceso que la metformina inhibe.
En individuos sanos, este ligero exceso se elimina por otros mecanismos (incluida la absorción por riñones sanos) y no se produce una elevación significativa de los niveles de lactato en sangre. En caso de insuficiencia renal grave, la eliminación de metformina y lactato se reduce, lo que aumenta los niveles de ambos y posiblemente provoque una acumulación de ácido láctico.
Debido a que la metformina disminuye la captación hepática de lactato, cualquier condición que pueda precipitar la acidosis láctica es una contraindicación. Las causas comunes incluyen alcoholismo (debido al agotamiento de las reservas de NAD ), insuficiencia cardíaca y enfermedad respiratoria (debido a la oxigenación inadecuada de los tejidos);
La causa más común es la enfermedad renal.
La producción de lactato asociada a la metformina también puede tener lugar en el intestino grueso, lo que podría contribuir potencialmente a la acidosis láctica en personas con factores de riesgo. Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de esto, y el riesgo de acidosis láctica asociada con la metformina se atribuye más comúnmente a la disminución de la captación hepática en lugar del aumento de la producción intestinal.
El riesgo de acidosis láctica asociada con la metformina también aumenta con una sobredosis masiva de metformina, aunque incluso las dosis bastante altas a menudo no son fatales.
Sobredosis
Los síntomas más comunes después de una sobredosis incluyen vómitos, diarrea, dolor abdominal, taquicardia, somnolencia y, en raras ocasiones, hipoglucemia o hiperglucemia. El tratamiento de la sobredosis de metformina generalmente es de apoyo, ya que no se conoce un antídoto específico. Se recomiendan tratamientos extracorpóreos en sobredosis graves.
Debido al bajo peso molecular de la metformina y la falta de unión a proteínas plasmáticas, estas técnicas tienen la ventaja de eliminar la metformina del plasma sanguíneo, evitando una mayor sobreproducción de lactato.
La metformina se puede cuantificar en sangre, plasma o suero para monitorear la terapia, confirmar un diagnóstico de envenenamiento o ayudar en una investigación forense de muerte. Las concentraciones de metformina en sangre o plasma suelen oscilar entre 1 y 4 mg/l en personas que reciben dosis terapéuticas, entre 40 y 120 mg/l en víctimas de sobredosis aguda y entre 80 y 200 mg/l en víctimas mortales.
Comúnmente se emplean técnicas cromatográficas.
Interacciones
El antagonista del receptor H 2 cimetidina provoca un aumento en la concentración plasmática de metformina al reducir la eliminación de metformina por los riñones; tanto la metformina como la cimetidina se eliminan del organismo mediante secreción tubular y ambas, en particular la forma catiónica (con carga positiva ) de la cimetidina, pueden competir por el mismo mecanismo de transporte.
Un pequeño estudio aleatorizado doble ciego encontró que el antibiótico cefalexina también aumenta las concentraciones de metformina por un mecanismo similar;en teoría, otros medicamentos catiónicos pueden producir el mismo efecto.
La metformina también interactúa con los medicamentos anticolinérgicos, debido a su efecto sobre la motilidad gástrica. Los fármacos anticolinérgicos reducen la motilidad gástrica, lo que prolonga el tiempo que pasan los fármacos en el tracto gastrointestinal. Este deterioro puede conducir a que se absorba más metformina que sin la presencia de un fármaco anticolinérgico, lo que aumenta la concentración de metformina en el plasma y aumenta el riesgo de efectos adversos.
Farmacología
Mecanismo de acción
El mecanismo molecular de la metformina no se comprende completamente. Se han propuesto múltiples mecanismos de acción potenciales: inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial (complejo I), activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), inhibición de la elevación del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) inducida por glucagón con activación reducida de la proteína quinasa A (PKA), inhibición mediada por el complejo IV de la variante GPD de la glicerol–fosfato deshidrogenasa mitocondrial (reduciendo así la gluconeogénesis hepática derivada del glicerol) y un efecto sobre la microbiota intestinal.La metformina también ejerce un efecto anorexígeno en la mayoría de las personas, disminuyendo la ingesta calórica.
La metformina disminuye la gluconeogénesis (producción de glucosa) en el hígado. La metformina inhibe la secreción basal de la glándula pituitaria de la hormona del crecimiento, la hormona adrenocorticotrópica, la hormona estimulante del folículo y la expresión de proopiomelanocortina, lo que en parte explica su efecto sensibilizador a la insulina con múltiples acciones en los tejidos, incluido el hígado, músculo esquelético, endotelio, tejido adiposo y ovarios.El paciente promedio con diabetes tipo 2 tiene tres veces la tasa normal de gluconeogénesis;
El tratamiento con metformina reduce esto en más de un tercio.
Se requería la activación de AMPK para el efecto inhibitorio de la metformina sobre la producción de glucosa en el hígado. La AMPK es una enzima que desempeña un papel importante en la señalización de la insulina, el equilibrio energético de todo el cuerpo y el metabolismo de la glucosa y las grasas.
Se requirió la activación de AMPK para un aumento en la expresión del compañero heterodímero pequeño, que a su vez inhibía la expresión de los genes gluconeogénicos hepáticos fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y glucosa 6-fosfatasa. La metformina se usa con frecuencia en la investigación junto con el ribonucleótido AICAcomo agonista de AMPK.
El mecanismo por el cual las biguanidas aumentan la actividad de AMPK sigue siendo incierto; sin embargo, la metformina aumenta la concentración de monofosfato de adenosina (AMP) citosólico (a diferencia de un cambio en el AMP total o en el AMP total/ trifosfato de adenosina ). La metformina inhibe la producción de AMP cíclico, bloquea la acción del glucagón y, por lo tanto, reduce los niveles de glucosa en ayunas.
La metformina también induce un cambio profundo en el perfil de la comunidad microbiana fecal en ratones diabéticos, y esto puede contribuir a su modo de acción, posiblemente a través de un efecto sobre la secreción del péptido 1 similar al glucagón.
Además de suprimir la producción de glucosa hepática, la metformina aumenta la sensibilidad a la insulina, mejora la captación de glucosa periférica (al inducir la fosforilación del factor potenciador de GLUT ), disminuye la supresión de la oxidación de ácidos grasos inducida por la insulina y disminuye la absorción de glucosa del tracto gastrointestinal.
Tracto _ El aumento del uso periférico de glucosa puede deberse a una mejor unión de la insulina a los receptores de insulina. El aumento de la unión a la insulina después del tratamiento con metformina también se ha demostrado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Es probable que la AMPK también desempeñe un papel en el aumento de la sensibilidad periférica a la insulina, ya que la administración de metformina aumenta la actividad de la AMPK en el músculo esquelético. Se sabe que la AMPK causa el despliegue de GLUT en la membrana plasmática, lo que da como resultado una captación de glucosa independiente de la insulina.
Algunas acciones metabólicas de la metformina parecen ocurrir por mecanismos independientes de AMPK.
La metformina tiene efectos antiandrogénicos indirectos en mujeres con resistencia a la insulina, como aquellas con SOP, debido a sus efectos beneficiosos sobre la sensibilidad a la insulina. Puede reducir los niveles de testosterona en estas mujeres hasta en un 50 %. Sin embargo, una revisión de Cochrane encontró que la metformina fue solo ligeramente efectiva para disminuir los niveles de andrógenos en mujeres con SOP.
La metformina también tiene efectos significativos en el microbioma intestinal, como su efecto sobre el aumento de la producción de agmatina por parte de las bacterias intestinales, pero la importancia relativa de este mecanismo en comparación con otros mecanismos es incierta.
Farmacocinética
La metformina tiene una biodisponibilidad oral de 50 a 60% en ayunas y se absorbe lentamente. Las concentraciones plasmáticas máximas ( Cmax ) se alcanzan entre 1 y 3 horas después de tomar metformina de liberación inmediata y entre 4 y 8 horas con formulaciones de liberación prolongada. La unión a proteínas plasmáticas de la metformina es insignificante, como lo refleja su volumen aparente de distribución muy alto (300–1000 l después de una dosis única).
El estado estacionario generalmente se alcanza en 1 a 2 días.
La metformina tiene valores constantes de disociación ácida (pK a ) de 2,8 y 11,5, por lo que existe en gran medida como especie catiónica hidrófila a valores de pH fisiológicos. Los valores de pK a de la metformina la convierten en una base más fuerte que la mayoría de los otros medicamentos básicos con menos del 0,01 % de no ionizados en la sangre.
Además, la solubilidad en lípidos de las especies no ionizadas es leve, como lo muestra su bajo valor logP (log(10) del coeficiente de distribución de la forma no ionizada entre octanol y agua) de -1,43. Estos parámetros químicos indican baja lipofilicidad y, en consecuencia, es improbable una rápida difusión pasiva de metformina a través de las membranas celulares.
Por su baja liposolubilidad requiere del transportador SLCA1para que entre en las células. El logP de la metformina es menor que el de la fenformina (−,84) porque dos sustituyentes de metilo en la metformina imparten menor lipofilia que la cadena lateral más grande de feniletilo en la fenformina. Actualmente se están investigando más derivados lipófilos de la metformina con el objetivo de producir profármacos con una absorción oral superior a la de la metformina.
La metformina no se metaboliza. Se elimina del cuerpo por secreción tubular y se excreta sin cambios en la orina; es indetectable en el plasma sanguíneo dentro de las 24 horas posteriores a una dosis oral única. La vida media de eliminación promedio en plasma es de 6,2 horas. La metformina se distribuye a (y parece acumularse en) los glóbulos rojos, con una vida media de eliminación mucho más larga:
17,6 horas (se informó que varió de 18,5 a 31,5 horas en un estudio de dosis única de no diabéticos).
Cierta evidencia indica que las concentraciones hepáticas de metformina en humanos pueden ser de dos a tres veces más altas que las concentraciones plasmáticas, debido a la absorción de la vena porta y la captación de primer paso por el hígado en la administración oral.
Química
El clorhidrato de metformina (clorhidrato de 1,1-dimetilbiguanida) es completamente soluble en agua, ligeramente soluble en etanol, pero casi insoluble en acetona, éter o cloroformo. El pKa de la metformina es 12,4. La síntesis habitual de metformina, originalmente descrita en 1922, implica la reacción en un solo recipiente de clorhidrato de dimetilamina y 2-cianoguanidina sobre calor.
De acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de Aron de 1975, y la Enciclopedia de Fabricación Farmacéutica, se disuelven cantidades equimolares de dimetilamina y 2-cianoguanidina en tolueno con enfriamiento para hacer una solución concentrada, y una cantidad equimolar de cloruro de hidrógeno se agrega lentamente.
La mezcla comienza a hervir por sí sola y, después de enfriar, precipita el clorhidrato de metformina con un rendimiento del 96 %.
Derivados
Un nuevo derivado HLA, también conocido como IM, es un nuevo fármaco potencial para uso médico.
Historia
La clase de biguanida de medicamentos antidiabéticos, que también incluye los agentes retirados fenformina y buformina, tiene su origen en la lila francesa o ruda de cabra ( Galega officinalis ), una planta utilizada en la medicina popular durante varios siglos. La G. officinalis en sí misma no contiene ninguno de estos medicamentos, sino isoamileno guanidina;
La fenformina, la buformina y la metformina son compuestos sintetizados químicamente compuestos por dos moléculas de guanidina y son más lipófilos que el compuesto original derivado de plantas.
La metformina fue descrita por primera vez en la literatura científica en 1922 por Emil Werner y James Bell, como un producto en la síntesis de N, N -dimetilguanidina. En 1929, Slotta y Tschesche descubrieron su acción reductora de azúcar en conejos, encontrándolo el análogo de biguanida más potente que estudiaron.
Este resultado se olvidó por completo, ya que otros análogos de la guanidina, como las sintalinas, tomaron el control y pronto fueron eclipsados por la insulina.
El interés por la metformina se reanudó a finales de la década de 1940. En 1950, se descubrió que la metformina, a diferencia de otros compuestos similares, no disminuía la presión arterial ni la frecuencia cardíaca en los animales. Ese año, el médico filipino Eusebio Y. García usó metformina (la llamó Fluamine) para tratar la influenza;
Señaló que el medicamento «bajó el azúcar en la sangre al límite fisiológico mínimo» y no era tóxico. García creía que la metformina tenía acciones bacteriostáticas, antivirales, antipalúdicas, antipiréticas y analgésicas. En una serie de artículos de 1954, el farmacólogo polaco Janusz Supniewski no pudo confirmar la mayoría de estos efectos, incluida la disminución del azúcar en la sangre.
En cambio, observó efectos antivirales en humanos.
El diabetólogo francés Jean Sterne estudió las propiedades antihiperglucémicas de la galegina, un alcaloide aislado de G. officinalis, cuya estructura está relacionada con la metformina, y se había utilizado brevemente como antidiabético antes de que se desarrollaran las sintalinas. Más tarde, trabajando en Laboratoires Aron en París, el informe de García lo incitó a volver a investigar la actividad reductora del azúcar en la sangre de la metformina y varios análogos de biguanida.
Sterne fue el primero en probar la metformina en humanos para el tratamiento de la diabetes; acuñó el nombre «Glucophage» (comedor de glucosa) para el medicamento y publicó sus resultados en 1957.
La metformina estuvo disponible en el Formulario Nacional Británico en 1958. Fue vendida en el Reino Unido por una pequeña subsidiaria de Aron llamada Rona.
El amplio interés en la metformina no se reavivó hasta la retirada de las otras biguanidas en la década de 1970. La metformina fue aprobada en Canadá en 1972, pero no recibió la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para la diabetes tipo 2 hasta 1994. Producido bajo licencia por Bristol-Myers Squibb, Glucophage fue el primer la formulación de metformina se comercializará en los EE.
UU. a partir del 3 de marzo de 1995. Las formulaciones genéricas ya están disponibles en varios países, y se cree que la metformina se ha convertido en el medicamento antidiabético más recetado en el mundo.
Sociedad y Cultura
Ambiental
La metformina y su principal producto de transformación, la guanilurea, están presentes en los efluentes de las plantas de tratamiento de aguas residuales y se detectan regularmente en las aguas superficiales. Se han medido concentraciones de guanilurea superiores a 200 μg/l en un río alemán, que se encuentran entre las más altas reportadas para productos de transformación farmacéutica en ambientes acuáticos.
Formulaciones
El nombre «Metformina» es la PROHIBICIÓN, la USAN y la INN de este medicamento, y se vende con varios nombres comerciales. Las marcas comunes incluyen Glucophage, Riomet, Fortamet y Glumetza en los EE. UU. En otras áreas del mundo, también están Obimet, Gluformin, Dianben, Diabex, Diaformin, Metsol, Siofor, Metfogamma y Glifor.
Hay varias formulaciones de metformina disponibles en el mercado, y todas excepto la forma líquida tienen equivalentes genéricos.Metformin IR (liberación inmediata) está disponible en tabletas de 500, 850 y 1000 mg, mientras que Metformin XR (liberación prolongada) está disponible en concentraciones de 500, 750 y 1000 mg (también se vende como Fortamet, Glumetza, y Glucophage XR en los EE.
UU.). El uso de una formulación de liberación prolongada es para contrarrestar los efectos adversos gastrointestinales comunes, así como para aumentar el cumplimiento al reducir la carga de píldoras.y por lo tanto puede mejorar la adherencia, a expensas del mayor tamaño de la píldora. También está disponible la metformina líquida (vendida solo como Riomet en los EE.
UU.), donde 5 ml de solución contienen la misma cantidad de medicamento que una tableta de 500 mg. El uso de una forma líquida puede ser beneficioso para ayudar a las personas con problemas físicos o psicológicos para tragar a tomar el medicamento, o para reducir potencialmente la cantidad de pasos necesarios para tomar el medicamento.
Combinación con otros medicamentos
Cuando se usa para la diabetes tipo 2, la metformina a menudo se receta en combinación con otros medicamentos.
Varios están disponibles como combinaciones de dosis fijas, con el potencial de reducir la carga de píldoras, disminuir el costo y simplificar la administración.
Tiazolidinedionas (glitazonas)
Rosiglitazona
En 2002 se lanzó al mercado una combinación de metformina y rosiglitazona, y GlaxoSmithKline la vendió como Avandamet, o como medicamento genérico. Las formulaciones son 500/1, 500/2, 500/4, 1000/2 y 1000 mg/4 mg de metformina/rosiglitazona.
Para 2009, se había convertido en la combinación de metformina más popular.
En 2005, el stock de Avandamet fue retirado del mercado, luego de que las inspecciones demostraron que la fábrica donde se producía estaba violando las buenas prácticas de fabricación. El par de medicamentos se siguió recetando por separado y Avandamet volvió a estar disponible a finales de ese año.
Una formulación genérica de metformina/rosiglitazona de Teva recibió la aprobación provisional de la FDA y llegó al mercado a principios de 2012.
Sin embargo, luego de un metanálisis en 2007 que vinculó el uso del medicamento con un mayor riesgo de ataque cardíaco, surgieron preocupaciones sobre la seguridad de los medicamentos que contienen rosiglitazona. En septiembre de 2010, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó que se suspendiera el medicamento del mercado europeo porque los beneficios de la rosiglitazona ya no superaban los riesgos.
Se retiró del mercado en el Reino Unido y la India en 2010, y en Nueva Zelanda y Sudáfrica en 2011. Desde noviembre de 2011 hasta noviembre de 2013, la FDA no permitió que rosiglitazona o metformina/rosiglitazona venderse sin receta; además, los fabricantes debían notificar a los pacientes sobre los riesgos asociados con su uso, y el medicamento debía comprarse por correo a través de farmacias específicas.
En noviembre de 2013, la FDA levantó sus restricciones anteriores sobre la rosiglitazona después de revisar los resultados del ensayo clínico RECORD de 2009 (un ensayo de control aleatorio abierto de seis años ), que no demostró un riesgo elevado de ataque cardíaco o muerte asociado con la medicamento.
Pioglitazona
La combinación de metformina y pioglitazona (Actoplus Met, Piomet, Politor, Glubrava) está disponible en EE. UU. y la Unión Europea.
Inhibidores de DPP-
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa- inhiben la dipeptidil peptidasa- y, por lo tanto, reducen los niveles de glucagón y glucosa en sangre.
Los inhibidores de DPP- combinados con metformina incluyen una combinación de sitagliptina/metformina (Janumet), una combinación de saxagliptina/metformina (Kombiglyze XR, Komboglyze), y una combinación de alogliptina/metformina (Kazano, Vipdomet).
La linagliptina combinada con clorhidrato de metformina se vende bajo la marca Jentadueto. A partir de agosto de 2021, la linagliptina/metformina está disponible como medicamento genérico en los EE. UU.
Sulfonilureas
Las sulfonilureas actúan aumentando la liberación de insulina de las células beta del páncreas. A menudo, se pueden usar como terapia secundaria si la metformina sola no es lo suficientemente eficaz para alcanzar los niveles normales de glucosa en sangre.
La metformina está disponible combinada con las sulfonilureas glipizida (Metaglip) y glibenclamida (EE. UU.: gliburida) (Glucovance). Están disponibles formulaciones genéricas de metformina/glipizida y metformina/glibenclamida (la última es más popular).
Meglitinida
Las meglitinidas son similares a las sulfonilureas, ya que se unen a las células beta en el páncreas, pero se diferencian por el sitio de unión al receptor previsto y las afinidades de los fármacos con el receptor. Como resultado, tienen una duración de acción más corta en comparación con las sulfonilureas y requieren niveles más altos de glucosa en sangre para comenzar a secretar insulina.
Ambas meglitinidas, conocidas como nateglinida y repanglinida, se venden en formulaciones combinadas con metformina. Una combinación de repaglinida /metformina se vende como Prandimet, o como su equivalente genérico.
Combinación triple
La combinación de metformina con dapagliflozen y saxagliptina está disponible en los Estados Unidos como Qternmet XR.
La combinación de metformina con pioglitazona y glibenclamida está disponible en India como Accuglim-MP, Adglim MP y Alnamet-GP, junto con Filipinas como Tri-Senza.
La combinación de metformina con pioglitazona y ácido lipoico está disponible en Turquía como Pional.
Impurezas
En diciembre de 2019, la FDA de EE. UU. anunció que se enteró de que algunos medicamentos de metformina fabricados fuera de los Estados Unidos podrían contener una impureza de nitrosamina llamada N-nitrosodimetilamina (NDMA), clasificada como probable carcinógeno humano, en niveles bajos. Health Canada anunció que estaba evaluando los niveles de NDMA en la metformina.
En febrero de 2020, la FDA encontró niveles de NDMA en algunas muestras de metformina analizadas que no superaban la ingesta diaria aceptable.
En febrero de 2020, Health Canada anunció el retiro del mercado de metformina de liberación inmediata Apotex, seguida en marzo por retiros de metformina Ranbaxy y en marzo por metformina Jamp.
El 29 de mayo de 2020, la FDA solicitó a cinco empresas que retiraran voluntariamente sus productos de metformina de liberación sostenida. Las cinco empresas no fueron nombradas, pero en una carta se reveló que eran Amneal Pharmaceuticals, Actavis Pharma, Apotex Corp, Lupin Pharma y Marksans Pharma Limited.
Enviado a Valisure, la farmacia que alertó por primera vez a la FDA sobre este contaminante en la metformina a través de una Petición Ciudadana.
En junio de 2020, la FDA publicó los resultados de su laboratorio que mostraban cantidades de NDMA en los productos de metformina que probó. Encontró NDMA en ciertos lotes de metformina ER y recomienda a las empresas que retiren los lotes con niveles de NDMA por encima del límite de ingesta aceptable de 96 nanogramos por día.
La FDA también está colaborando con reguladores internacionales para compartir los resultados de las pruebas de metformina.
En julio de 2020, Lupin Pharmaceuticals retiró todos los lotes (lotes) de metformina después de descubrir niveles inaceptablemente altos de NDMA en las muestras analizadas.
En agosto de 2020, Bayshore Pharmaceuticals retiró dos lotes de tabletas.
Investigar
La metformina se ha estudiado por sus efectos en muchas otras condiciones, que incluyen:
Enfermedad del hígado graso no alcohólico
Pubertad prematura
Cáncer
Enfermedad cardiovascular en personas con diabetes
Envejecimiento
Si bien la metformina puede reducir el peso corporal en personas con síndrome X frágil, no se sabe si mejora los síntomas neurológicos o psiquiátricos. La metformina se ha estudiado in vivo ( C. elegans y grillos ) por sus efectos sobre el envejecimiento. Una revisión de 2017 encontró que las personas con diabetes que tomaban metformina tenían una mortalidad por todas las causas más baja.
También habían reducido el cáncer y las enfermedades cardiovasculares en comparación con los de otras terapias.
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