Los medicamentos utilizados en la diabetes tratan la diabetes mellitus alterando el nivel de glucosa en la sangre. Con la excepción de la insulina, la mayoría de los agonistas de los receptores de GLP ( liraglutida, exenatida y otros) y la pramlintida, todos se administran por vía oral y, por lo tanto, también se denominan agentes hipoglucemiantes orales o agentes antihiperglucemiantes orales.
Existen diferentes clases de medicamentos antidiabéticos, y su selección depende de la naturaleza de la diabetes, la edad y la situación de la persona, así como de otros factores.
La diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad causada por la falta de insulina. Se debe usar insulina en el tipo 1, que se debe inyectar.
La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad de resistencia a la insulina por parte de las células. La diabetes mellitus tipo 2 es el tipo más común de diabetes. Los tratamientos incluyen agentes que (1) aumentan la cantidad de insulina secretada por el páncreas, (2) aumentan la sensibilidad de los órganos diana a la insulina, (3) disminuyen la velocidad a la que se absorbe la glucosa del tracto gastrointestinal y (4) aumentan pérdida de glucosa al orinar.
Varios grupos de fármacos, en su mayoría administrados por vía oral, son efectivos en el tipo 2, a menudo en combinación. La combinación terapéutica en el tipo 2 puede incluir insulina, no necesariamente porque los agentes orales hayan fracasado por completo, sino en busca de una combinación deseada de efectos.
La gran ventaja de la insulina inyectada en el tipo 2 es que un paciente bien educado puede ajustar la dosis, o incluso tomar dosis adicionales, cuando los niveles de glucosa en sangre medidos por el paciente, generalmente con un medidor simple, según lo necesite la cantidad de azúcar medida. en la sangre.
Insulina
La insulina generalmente se administra por vía subcutánea, ya sea mediante inyecciones o mediante una bomba de insulina. En entornos de cuidados agudos, la insulina también se puede administrar por vía intravenosa. Las insulinas generalmente se caracterizan por la velocidad a la que son metabolizadas por el cuerpo, lo que produce diferentes tiempos máximos y duraciones de acción.
Las insulinas de acción más rápida alcanzan su punto máximo rápidamente y luego se metabolizan, mientras que las insulinas de acción más prolongada tienden a tener tiempos máximos prolongados y permanecen activas en el cuerpo durante períodos más significativos.
Ejemplos de insulinas de acción rápida (máximo en : 1 hora) son:
Insulina lispro (Humalog)
Insulina aspart (Novolog)
Insulina glulisina (Apidra)
Ejemplos de insulinas de acción corta (máximo de 2 a 4 horas) son:
Insulina regular (Humulin R, Novolin R)
Insulina zinc rápida (Semilente)
Ejemplos de insulinas de acción intermedia (máximo de 4 a 10 horas) son:
Insulina isofánica, protamina neutra Hagedorn (NPH) (Humulin N, Novolin N)
Insulina zinc (Lente)
Ejemplos de insulinas de acción prolongada (duración de 24 horas, a menudo sin pico) son:
Insulina zinc insulina extendida (Ultralente)
Insulina glargina (Lantus)
Insulina detemir (Levemir)
Insulina degludec (Tresiba)
La insulina degludec a veces se clasifica por separado como una insulina de acción «ultralarga» debido a su duración de acción de aproximadamente 42 horas, en comparación con las 24 horas de la mayoría de las otras preparaciones de insulina de acción prolongada.
Como revisión sistemática de los estudios que compararon la insulina detemir, la insulina glargina, la insulina degludec y la insulina NPH, no se mostraron beneficios claros ni efectos adversos graves de ninguna forma particular de insulina para la hipoglucemia nocturna, la hipoglucemia grave, la hemoglobina glucosilada A1c, el infarto de miocardio no mortal / accidente cerebrovascular, calidad de vida relacionada con la salud o mortalidad por todas las causas.
La misma revisión no encontró diferencias en los efectos del uso de estos análogos de insulina entre adultos y niños.
La mayoría de los agentes antidiabéticos orales están contraindicados en el embarazo, en el que se prefiere la insulina.
La insulina no se administra por otras vías, aunque esto se ha estudiado. Se autorizó brevemente una forma inhalada, pero posteriormente se retiró.
Sensibilizadores
Los sensibilizadores de insulina abordan el problema central de la diabetes tipo 2: la resistencia a la insulina.
Biguanidas
Las biguanidas reducen la producción de glucosa hepática y aumentan la captación de glucosa por la periferia, incluido el músculo esquelético. Aunque debe usarse con precaución en pacientes con función hepática o renal alterada, la metformina, una biguanida, se ha convertido en el agente más utilizado para la diabetes tipo 2 en niños y adolescentes.
Entre los medicamentos comunes para la diabetes, la metformina es el único fármaco oral ampliamente utilizado que no causa aumento de peso.
La reducción típica de los valores de hemoglobina glicosilada (AC) para la metformina es de 1,5 a 2,0 %
La metformina (Glucophage) puede ser la mejor opción para los pacientes que también tienen insuficiencia cardíaca, pero debe suspenderse temporalmente antes de cualquier procedimiento radiográfico que involucre contraste yodado intravenoso, ya que los pacientes tienen un mayor riesgo de acidosis láctica.
La fenformina (DBI) se usó desde la década de 1960 hasta la de 1980, pero se retiró debido al riesgo de acidosis láctica.
La buformina también se retiró por riesgo de acidosis láctica.
La metformina suele ser el medicamento de primera línea utilizado para el tratamiento de la diabetes tipo 2. En general, se prescribe en el diagnóstico inicial junto con el ejercicio y la pérdida de peso, a diferencia del pasado, donde se prescribía después de que la dieta y el ejercicio habían fallado.
Hay una formulación de liberación inmediata así como una de liberación prolongada, típicamente reservada para pacientes que experimentan efectos secundarios gastrointestinales. También está disponible en combinación con otros medicamentos orales para la diabetes.
Tiazolidinedionas
Las tiazolidinedionas ( TZD ), también conocidas como «glitazonas», se unen a PPARγ, receptor activado por proliferador de peroxisomas γ, un tipo de proteína reguladora nuclear involucrada en la transcripción de genes que regulan el metabolismo de la glucosa y las grasas. Estos PPAR actúan sobre los elementos sensibles a la proliferación de peroxisomas (PPRE).
Los PPRE influyen en los genes sensibles a la insulina, que mejoran la producción de ARNm de enzimas dependientes de la insulina. El resultado final es un mejor aprovechamiento de la glucosa por parte de las células. Estos medicamentos también mejoran la actividad de PPAR-α y, por lo tanto, conducen a un aumento de HDL y algunos componentes más grandes de LDL.
Las reducciones típicas en los valores de hemoglobina glicosilada (AC) son de 1.5 a 2.0%. Algunos ejemplos son:
Rosiglitazona (Avandia): la Agencia Europea de Medicamentos recomendó en septiembre de 2010 que se suspendiera del mercado de la UE debido a los elevados riesgos cardiovasculares.
Pioglitazona (Actos): permanece en el mercado pero también se ha asociado con mayores riesgos cardiovasculares.
Troglitazona (Rezulin): utilizado en la década de 1990, retirado debido al riesgo de hepatitis y daño hepático.
Múltiples estudios retrospectivos han dado lugar a una preocupación sobre la seguridad de la rosiglitazona, aunque se ha establecido que el grupo, en su conjunto, tiene efectos beneficiosos sobre la diabetes. La mayor preocupación es un aumento en el número de eventos cardíacos graves en los pacientes que lo toman.
El estudio ADOPT demostró que la terapia inicial con fármacos de este tipo puede prevenir la progresión de la enfermedad, al igual que el ensayo DREAM. La Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos(AACE), que proporciona pautas de práctica clínica para el control de la diabetes, conserva las tiazolidinedionas como agentes recomendados de primera, segunda o tercera línea para la diabetes mellitus tipo 2, a partir de su resumen ejecutivo de 2019, sobre las sulfonilureas y los inhibidores de la α-glucosidasa.
Sin embargo, son menos preferidos que los agonistas de GLP- o los inhibidores de SGLT, especialmente en pacientes con enfermedades cardiovasculares (cuyo tratamiento está aprobado por la FDA para liraglutida, empagliflozina y canagliflozina ).
Las preocupaciones sobre la seguridad de la rosiglitazona surgieron cuando se publicó un metanálisis retrospectivo en el New England Journal of Medicine. Ha habido un número significativo de publicaciones desde entonces, y un panel de la Administración de Alimentos y Medicamentos votó, con cierta controversia, 20:3 que los estudios disponibles «respaldaban una señal de daño», pero votaron 22:1 a favor mantener el medicamento en el mercado.
El metanálisis no fue respaldado por un análisis intermedio del ensayo diseñado para evaluar el tema, y varios otros informes no lograron concluir la controversia. Esta débil evidencia de efectos adversos ha reducido el uso de rosiglitazona, a pesar de sus efectos importantes y sostenidos sobre el control glucémico.Los estudios de seguridad continúan.
Por el contrario, al menos un gran estudio prospectivo, PROactive 05, ha demostrado que la pioglitazona puede disminuir la incidencia general de eventos cardíacos en personas con diabetes tipo 2 que ya han sufrido un ataque cardíaco.
Activadores de la quinasa Lyn
Se ha informado que el activador de la quinasa LYN, tolimidona, potencia la señalización de la insulina de una manera distinta a las glitazonas. El compuesto ha demostrado resultados positivos en un estudio clínico de fase 2a en el que participaron 130 sujetos diabéticos.
Secretagogos
Los secretagogos son fármacos que aumentan la producción de una glándula, en el caso de la insulina del páncreas.
Sulfonilureas
Las sulfonilureas fueron los primeros medicamentos antihiperglucémicos orales ampliamente utilizados. Son secretagogos de insulina que desencadenan la liberación de insulina al inhibir el canal K ATP de las células beta pancreáticas. Se han comercializado ocho tipos de estas píldoras en América del Norte, pero no todas siguen estando disponibles.
Los medicamentos de «segunda generación» ahora se usan con más frecuencia. Son más efectivos que los medicamentos de primera generación y tienen menos efectos secundarios. Todos pueden causar aumento de peso.
Las guías de práctica clínica actuales de la AACE califican a las sulfonilureas (así como a las glinidas) por debajo de todas las demás clases de medicamentos antidiabéticos en términos de uso sugerido como agentes de primera, segunda o tercera línea; esto incluye bromocriptina, el secuestrante de ácidos biliares colesevelam, α-glucosidasa inhibidores, TZD (glitazonas) e inhibidores de DPP- (gliptinas).Sin embargo, el bajo costo de la mayoría de las sulfonilureas, especialmente cuando se considera su eficacia significativa en la reducción de la glucosa en sangre, tiende a mantenerlas como una opción más factible en muchos pacientes:
Ni los inhibidores de SGLT ni los agonistas de GLP-, las clases más favorecidas por las pautas de la AACE. después de la metformina, actualmente están disponibles como genéricos.
Las sulfonilureas se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas. Las sulfonilureas son útiles solo en la diabetes tipo 2, ya que actúan estimulando la liberación endógena de insulina. Funcionan mejor con pacientes mayores de 40 años que han tenido diabetes mellitus por menos de diez años. No se pueden usar con diabetes tipo 1 o diabetes del embarazo.
Se pueden usar de manera segura con metformina o glitazonas. El principal efecto secundario es la hipoglucemia, que parece ocurrir con mayor frecuencia con las sulfonilureas que con otros tratamientos.
Una revisión sistemática Cochrane de 2011 mostró que el tratamiento con sulfonilureas no mejoraba el control de los niveles de glucosa más que la insulina a los 3 ni a los 12 meses de tratamiento. Esta misma revisión en realidad encontró evidencia de que el tratamiento con sulfonilurea podría conducir a una dependencia de insulina más temprana, con un 30 % de casos que requieren insulina a los 2 años.
Cuando los estudios midieron el péptido C en ayunas, ninguna intervención influyó en su concentración, pero la insulina mantuvo mejor la concentración en comparación con la sulfonilurea. Aún así, es importante resaltar que los estudios disponibles para ser incluidos en esta revisión presentaban fallas considerables en calidad y diseño.
Las reducciones típicas en los valores de hemoglobina glicosilada (AC) para las sulfonilureas de segunda generación son de 1,0 a 2,0 %.
Agentes de primera generación
Tolbutamida
Acetohexamida
Tolazamida
Clorpropamida
Agentes de segunda generación
Glipizida
Gliburida o glibenclamida
Glimepirida
Gliclazida
Glicopiramida
Gliquidona
Secretagogos no sulfonilureas
Meglitinidas
Las meglitinidas ayudan al páncreas a producir insulina y, a menudo, se denominan «secretagogos de acción corta». Actúan sobre los mismos canales de potasio que las sulfonilureas, pero en un sitio de unión diferente. Al cerrar los canales de potasio de las células beta del páncreas, abren los canales de calcio, mejorando así la secreción de insulina.
Se toman con las comidas o poco antes para estimular la respuesta de la insulina a cada comida. Si se omite una comida, también se omite el medicamento.
Las reducciones típicas en los valores de hemoglobina glicosilada (AC) son de 0,5 a 1,0 %.
Repaglinida
Nateglinida
Las reacciones adversas incluyen aumento de peso e hipoglucemia.
Inhibidores de alfa-glucosidasa
Los inhibidores de la alfaglucosidasa son «píldoras para la diabetes», pero técnicamente no son agentes hipoglucemiantes porque no tienen un efecto directo sobre la secreción o la sensibilidad a la insulina. Estos agentes retrasan la digestión del almidón en el intestino delgado, por lo que la glucosa del almidón de una comida ingresa al torrente sanguíneo más lentamente y puede ser igualada de manera más efectiva por una respuesta o sensibilidad a la insulina alterada.
Estos agentes son efectivos por sí solos sólo en las primeras etapas de la intolerancia a la glucosa, pero pueden ser útiles en combinación con otros agentes en la diabetes tipo 2.
Las reducciones típicas en los valores de hemoglobina glicosilada (AC) son de 0,5 a 1,0 %.
Miglitol
Acarbosa
Voglibosa
Estos medicamentos rara vez se usan en los Estados Unidos debido a la gravedad de sus efectos secundarios (flatulencia e hinchazón). Se prescriben más comúnmente en Europa. Tienen el potencial de causar pérdida de peso al reducir la cantidad de azúcar metabolizada.
Análogos de péptidos
Miméticos de incretina inyectables
Las incretinas son secretagogos de insulina. Las dos principales moléculas candidatas que cumplen los criterios para ser una incretina son el péptido 1 similar al glucagón (GLP-) y el péptido inhibidor gástrico (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa, GIP). Tanto el GLP- como el GIP son rápidamente inactivados por la enzima dipeptidil peptidasa- (DPP-).
Análogos y agonistas de péptidos similares al glucagón inyectables
Los agonistas del péptido similar al glucagón (GLP) se unen a un receptor de GLP de membrana. Como consecuencia, aumenta la liberación de insulina de las células beta pancreáticas. El GLP endógeno tiene una vida media de solo unos pocos minutos, por lo que un análogo del GLP no sería práctico. A partir de 2019, la AACE enumera los agonistas de GLP-, junto con los inhibidores de SGLT, como los agentes antidiabéticos más preferidos después de la metformina.
La liraglutida en particular puede considerarse de primera línea en pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular, ya que ha recibido la aprobación de la FDA para la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes con diabetes tipo 2. En una revisión Cochrane de 2011, los agonistas de GLP- mostraron una reducción de aproximadamente el 1 % en la HbAc en comparación con el placebo.
Los agonistas de GLP- también muestran una mejora de la función de las células beta, pero este efecto no dura después de suspender el tratamiento. Debido a la duración más corta de los estudios, esta revisión no permitió evaluar los efectos positivos o negativos a largo plazo.
Exenatida (también Exendina-, comercializada como Byetta) es el primer agonista de GLP- aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Exenatide no es un análogo de GLP sino un agonista de GLP. La exenatida tiene solo un 53 % de homología con GLP, lo que aumenta su resistencia a la degradación por DPP- y prolonga su vida media.
Una revisión Cochrane de 2011 mostró una reducción de HbAc de 0,20 % más con Exenatida 2 mg en comparación con insulina glargina, exenatida 10 µg dos veces al día, sitagliptina y pioglitazona. La exenatida, junto con la liraglutida, condujo a una mayor pérdida de peso que los análogos de péptidos similares al glucagón.
Liraglutida, un análogo humano que se administra una vez al día (97 % de homología), ha sido desarrollado por Novo Nordisk bajo la marca Victoza. El producto fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) el 3 de julio de 2009 y por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) el 25 de enero de 2010.
Una revisión Cochrane de 2011 mostró una reducción de HbAc de 0,24 % más con liraglutida 1,8 mg en comparación con insulina glargina, 0,33 % más que exenatida 10 µg dos veces al día, sitagliptina y rosiglitazona. La liraglutida, junto con la exenatida, condujo a una mayor pérdida de peso que los análogos de péptidos similares al glucagón.
Taspoglutida se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase III con Hoffman-La Roche.
Lixisenatida (Lyxumia) Sanofi Aventis
Semaglutide (Ozempic) (la versión oral es Rybelsus)
Dulaglutida ( Trulicity ) – una vez por semana
Albiglutida (Tanzeum) – una vez por semana
Estos agentes también pueden causar una disminución de la motilidad gástrica, responsable del efecto secundario común de náuseas, que tiende a disminuir con el tiempo.
Análogos de péptidos inhibidores gástricos
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-
Los análogos de GLP- resultaron en pérdida de peso y tuvieron más efectos secundarios gastrointestinales, mientras que, en general, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa- (DPP-) fueron neutrales para el peso y aumentaron el riesgo de infección y dolor de cabeza, pero ambas clases parecen presentar una alternativa a otros medicamentos antidiabéticos.
Sin embargo, se ha observado aumento de peso y/o hipoglucemia cuando se utilizaron inhibidores de la dipeptidil peptidasa- con sulfonilureas; aún se desconocen los efectos sobre la salud a largo plazo y las tasas de morbilidad.
Los inhibidores de DPP- aumentan la concentración sanguínea de la incretina GLP- al inhibir su degradación por DPP-.
Los ejemplos son:
Vildagliptina (Galvus) Aprobado por la UE en 2008
Sitagliptina (Januvia) aprobado por la FDA en octubre de 2006
Saxagliptina (Onglyza) Aprobado por la FDA en julio de 2009
Linagliptina (Tradjenta) Aprobado por la FDA el 2 de mayo de 2011
Alogliptina
Septaliptina
Teneligliptina
Gemigliptina (Zemiglo)
Los inhibidores de DPP- redujeron los valores de hemoglobina A1C en un 0,74 %, en comparación con otros medicamentos antidiabéticos.
Un resultado de un ECA con 206 pacientes de 65 años o más (valor inicial medio de HgbAc de 7,8 %) que recibieron 50 o 100 mg/día de sitagliptina demostró que redujo la HbAc en un 0,7 % (resultado combinado de ambas dosis). Se demostró que un resultado combinado de 5 ECA que incluyeron un total de 279 pacientes de 65 años o más (media inicial de HbAc del 8 %) que recibieron 5 mg/día de saxagliptina redujo la HbAc en un 0,73 %.
Se demostró que un resultado combinado de 5 ECA con un total de 238 pacientes de 65 años o más (media inicial de HbAc de 8,6 %) que recibieron 100 mg/día de vildagliptina redujo la HbAc en un 1,2 %. Otro conjunto de 6 ECA combinados que involucran alogliptina(aprobado por la FDA en 2013) redujo la HbAc en un 0,73 % en 455 pacientes de 65 años o más que recibieron 12,5 o 25 mg/día del medicamento.
Análogos de amilina inyectables
Los análogos agonistas de la amilina retrasan el vaciado gástrico y suprimen el glucagón. Tienen todas las acciones de las incretinas excepto la estimulación de la secreción de insulina. A partir de 2007, la pramlintida es el único análogo de amilina clínicamente disponible. Al igual que la insulina, se administra mediante inyección subcutánea.
El efecto adverso más frecuente y grave de la pramlintida son las náuseas, que se presentan mayoritariamente al inicio del tratamiento y se reducen gradualmente. Las reducciones típicas en los valores de A1C son de 0,5 a 1,0 %.
Glucosúricos
Los inhibidores de SGLT- bloquean la recaptación de glucosa en los túbulos renales, promoviendo la pérdida de glucosa en la orina. Esto provoca tanto una leve pérdida de peso como una leve reducción de los niveles de azúcar en la sangre con poco riesgo de hipoglucemia. Las preparaciones orales pueden estar disponibles solas o en combinación con otros agentes.
Junto con los agonistas de GLP-, se consideran el segundo o tercer agente preferido para los diabéticos tipo 2 que no se controlan de manera óptima con metformina sola, de acuerdo con las guías de práctica clínica más recientes. Debido a que se toman por vía oral, en lugar de inyectarse (como los agonistas de GLP-), los pacientes que son reacios a las inyeccionespuede preferir estos agentes sobre los primeros.
Pueden considerarse de primera línea en pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular, especialmente insuficiencia cardíaca, ya que se ha demostrado que estos medicamentos reducen el riesgo de hospitalización en pacientes con tales comorbilidades. Sin embargo, debido a que no están disponibles como medicamentos genéricos, el costo puede limitar su viabilidad para muchos pacientes.
Además, ha habido una creciente evidencia de que la eficacia y seguridad de esta clase de fármacos podría depender de la variabilidad genética de los pacientes.
Ejemplos incluyen:
Dapagliflozina
Canagliflozina
Empagliflozina
Remogliflozina
Los efectos secundarios de los inhibidores de SGLT- se derivan directamente de su mecanismo de acción; estos incluyen un mayor riesgo de: cetoacidosis, infecciones del tracto urinario, vulvovaginitis por Candida e hipoglucemia.
Comparación
La siguiente tabla compara algunos agentes antidiabéticos comunes, generalizando las clases, aunque puede haber una variación sustancial en los medicamentos individuales de cada clase. Cuando la tabla hace una comparación como «menor riesgo» o «más conveniente», la comparación es con los otros medicamentos de la tabla.
Genérico
Muchos medicamentos contra la diabetes están disponibles como genéricos. Estos incluyen:
Sulfonilureas : glimepirida, glipizida, gliburida
Biguanidas – metformina
Tiazolidinedionas (Tzd) – pioglitazona, Actos genérico
Inhibidores de la alfa-glucosidasa – Acarbosa
Meglitinidas – nateglinida
Combinación de sulfonilureas más metformina, conocida por los nombres genéricos de los dos medicamentos
No hay genéricos disponibles para los inhibidores de la dipeptidil peptidasa- (Januvia, Onglyza), las glifozinas, las incretinas y varias combinaciones.
Medicina alternativa
Se ha investigado el efecto de los tratamientos ayurvédicos; sin embargo, debido a las fallas metodológicas de los estudios, no ha sido posible sacar conclusiones sobre la eficacia de estos tratamientos y no hay pruebas suficientes para recomendarlos.
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