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Macrófagos del tejido adiposo

Los macrófagos del tejido adiposo (abreviado ATM) comprenden macrófagos residentes en tejido presentes en el tejido adiposo. El tejido adiposo, aparte de los adipocitos, está compuesto por la fracción vascular del estroma (SVF) de células que incluyen preadipocitos, fibroblastos, células endoteliales vasculares y una variedad de células inmunitarias.

Estos últimos están compuestos por mastocitos, eosinófilos, células B, células T y macrófagos. La cantidad de macrófagos dentro del tejido adiposo difiere según el estado metabólico. Como descubrieron Rudolph Leibel y Anthony Ferrante et al. en 2003 enUniversidad de Columbia, el porcentaje de macrófagos dentro del tejido adiposo varía desde el 10 % en ratones delgados y humanos hasta el 50 % en ratones extremadamente obesos con deficiencia de leptina y casi el 40 % en humanos obesos.

Un mayor número de macrófagos en el tejido adiposo se correlaciona con una mayor producción de moléculas proinflamatorias en el tejido adiposo y, por lo tanto, podría contribuir a las consecuencias fisiopatológicas de la obesidad (p. ej., resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 ).

Polarización de macrófagos M1/M

Los macrófagos son células extraordinariamente plásticas que, para adaptarse a diferentes microambientes tisulares, pueden adoptar una gama de diferentes fenotipos. En consecuencia, los macrófagos pueden exhibir fenotipos proinflamatorios o antiinflamatorios y se clasifican rutinariamente en fenotipo M1 ( activado clásicamente ) y fenotipo M2 ( activado alternativamente ).

De acuerdo con esta clasificación, los macrófagos adquieren el fenotipo M1 luego de la estimulación in vitro con interferón gamma (IFN-γ) solo o en combinación con ligandos TLR (por ejemplo, lipopolisacárido (LPS)), mientras que los macrófagos adquieren el fenotipo M2 luego de la exposición in vitro a IL- 4 yIL-.

Los macrófagos M1 secretan altos niveles de citocinas proinflamatorias (p. ej., factor de necrosis tumoral (TNF-α), IL-, IL-β ) y generan especies reactivas de oxígeno y nitrógeno como el óxido nítrico mediante la activación de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). Por el contrario, los macrófagos M2 activan la arginasa 1 (Arg) que bloquea la actividad de iNOS y, por lo tanto, inhibe la producción de óxido nítrico.

También secretan citocinas antiinflamatorias (p. ej., IL-, TGF-β, IL-) esencial para la resolución de la respuesta inflamatoria. Los macrófagos M1 son microbicidas y tumoricidas y estimulan la respuesta inmunitaria adaptativa. Los macrófagos M2 están asociados con funciones antiinflamatorias y homeostáticas relacionadas con la cicatrización de heridas.

Sin embargo, en este sistema de clasificación, los macrófagos M1 y M2 se consideran dos fenotipos extremos. Por ejemplo, los macrófagos estimulados con IL- e IL- se definen como M2a, mientras que los macrófagos estimulados con LPS y células apoptóticas como M2b y los macrófagos estimulados con IL-, factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) o glucocorticoides como M2c.En el tejido adiposo, la distinción entre la polarización de macrófagos M1 y M2 se puede monitorear evaluando la expresión de marcadores seleccionados.

Los macrófagos que muestran el fenotipo M1 se han caracterizado por la expresión de F4/80, CDc e iNOS, mientras que los macrófagos que muestran el fenotipo M2 se han caracterizado por la expresión de F4/80, CD y Arg. La polarización de los macrófagos del tejido adiposo se resumió en un artículo de revisión reciente Appari M et al., et al.

Macrófagos del tejido adiposo y obesidad

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El aumento del reclutamiento de macrófagos en el tejido adiposo es multifactorial. La muerte de células de adipocitos observada dentro del tejido adiposo en expansión patológica es uno de los factores. Los macrófagos son fagocitos especializados que eliminan las células muertas o moribundas o los desechos celulares.

Dentro del tejido adiposo, la presencia de adipocitos muertos es un sello distintivo de la obesidad. Los macrófagos que rodean los adipocitos moribundos o muertos forman estructuras en forma de corona (CLS), identificadas por la ausencia de tinción con perilipina.

Además del aumento del número de macrófagos dentro del tejido adiposo, la obesidad también induce un cambio fenotípico en estas células hacia el fenotipo activado clásicamente (M). Además, la expresión de citoquinas inflamatorias como TNF-α se deriva principalmente de macrófagos en lugar de adipocitos.

Se ha propuesto que su presencia contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina (RI) y diabetes tipo 2. Las etapas tempranas y tardías de la obesidad inducida por la dieta también pueden inducir poblaciones de macrófagos que no son representativas de los fenotipos M1 o M2, incluidos los macrófagos activados metabólicamente (MMe) y los macrófagos oxidados (Mox), ambos asociados con IR.

Los macrófagos del tejido adiposo aislados de pacientes obesos expresan factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas y enzimas proteolíticas implicadas en la regulación del crecimiento tumoral, la angiogénesis, la invasión y la diseminación metastásica, y se asemejan a los macrófagos presentes en el estroma tumoral.

Macrófagos del tejido adiposo y pérdida de peso

La pérdida de peso aguda también se asocia con un aumento, aunque transitorio, del reclutamiento de macrófagos en el tejido adiposo. Sin embargo, los macrófagos reclutados no promueven la respuesta inflamatoria sino que regulan la lipólisis. Los macrófagos reclutados se caracterizan por una mayor expresión de receptores depuradores (es decir, CD y receptor depurador de macrófagos 1 ( MSR )) y genes de manipulación de lípidos (es decir, proteína relacionada con la diferenciación adiposa (Adfp), proteína de unión a ácidos grasos 4 (Fabp), ApoE y ABCA ), y mayor acumulación de Oil Red O-Lipidos positivos.

En este caso, la liberación de ácidos grasos libres (FFA) sirve como señal para el reclutamiento de macrófagos.

Se ha demostrado en ratones que los macrófagos del tejido adiposo regulan la reducción de la lipólisis de los adipocitos relacionada con la edad durante el envejecimiento al reducir la biodisponibilidad de la noradrenalina. La inhibición de MAOA, una enzima conocida por degradar la noradrenalina, revirtió la reducción en la concentración de noradrenalina y restableció la lipólisis en ratones.

Macrófagos del tejido adiposo y crecimiento tumoral

Los macrófagos dentro del estroma tumoral, los llamados macrófagos asociados a tumores (TAM), promueven el crecimiento tumoral y la metástasis. La infiltración de macrófagos relacionada con el tumor se correlaciona con un pronóstico precario en pacientes con cáncer de mama, cuello uterino, vejiga y cerebro.

La interacción fisiopatológica entre los macrófagos asociados al tumor y las células circundantes, como las células endoteliales, promueve la progresión del tumor. En 1971, Judah Folkman propuso que la angiogénesis desempeña un papel fundamental en el crecimiento tumoral. Los macrófagos secretan muchos factores proangiogénicos, incluidos el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el TNF-α, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) e IL- e IL-.Además, se ha demostrado que el tejido adiposo que rodea ciertos tumores o metástasis en los ganglios linfáticos, que están incrustados en el tejido adiposo, estimula el crecimiento del tumor al servir como depósito para los macrófagos del tejido adiposo que estimulan la angiogénesis y se asemejan a los TAM.

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