Lixisenatida

La lixisenatida (nombre comercial Lyxumia en la Unión Europea y Adlyxin en los EE. UU. y fabricado por Sanofi ) es un agonista del receptor de GLP- inyectable una vez al día para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Uso medico

La lixisenatida se usa como complemento de la dieta y el ejercicio para tratar la diabetes tipo 2. En la Unión Europea, su uso se limita a complementar la terapia con insulina. A partir de 2017, no está claro si afectan el riesgo de muerte de una persona.

Se proporciona en un autoinyector que contiene catorce dosis y se inyecta por vía subcutánea.

La lixisenatida no debe usarse en personas que tienen problemas para vaciar el estómago. La lixisenatida retrasa el vaciado del estómago, lo que puede cambiar la rapidez con la que surten efecto otros medicamentos que se toman por vía oral.

Lixisenatida en enfermedades neurodegenerativas

Los resultados de un trabajo de investigación realizado por McClean PL et al. demostraron que los agonistas del receptor GLP- liraglutida y lixisenatida que están en el mercado como tratamientos para la diabetes tipo 2 se muestran prometedores como posibles tratamientos farmacológicos de la enfermedad de Alzheimer AD.

Lixisenatida fue igualmente eficaz a una dosis más baja en comparación con liraglutida en algunos de los parámetros medidos después de diez semanas de inyecciones intraperitoneales diarias con liraglutida (2,5 o 25 nmol/kg) o lixisenatida (1 o 10 nmol/kg) o solución salina de APP/PS ratones a una edad en la que ya se habían formado placas de amiloide.

Al analizar la plasticidad sináptica en el hipocampo, la LTP aumentó considerablemente en los ratones APP/PS con cualquiera de los fármacos, y se logró una mayor eficacia con lixisenatida. Los dos fármacos evitaron la reducción del número de sinapsis observada en los ratones APP/PS. La carga de placa amiloide y la carga de placa positiva de rojo Congo de núcleo denso en la corteza se redujeron con ambos fármacos en todas las dosis.

La respuesta de inflamación crónica (activación microglial) también se redujo con todos los tratamientos. Cai HY et al. demostró en un estudio que la lixisenatida podría reducir las placas amiloides, los ovillos neurofibrilares y la neuroinflamación en el hipocampo de ratones hembra APP/PS/tau de 12 meses de edad;

La activación de la vía de señalización de PKA-CREB y la inhibición de p38-MAPK podrían ser mecanismos importantes en la función neuroprotectora de la lixisenatida. Por lo tanto, la lixisenatida podría tener el potencial de desarrollarse como una nueva terapia para la EA Liu Wet al encontró resultados interesantes al comparar exendina- (10 nmol/kg), liraglutida (25 nmol/kg) y lixisenatida (10 nmol/kg), se encontró que la exendina- no mostró efectos protectores a la dosis elegida, mientras que tanto liraglutida como lixisenatida mostraron efectos en la prevención del deterioro motor inducido por MPTP (Rotarod, locomoción de campo abierto, prueba de catalepsia), reducción en los niveles de tirosina hidroxilasa (TH) (síntesis de dopamina) en la sustancia negra y ganglios basales, una reducción de la molécula de señalización proapoptótica BAX y un aumento de la molécula de señalización antiapoptótica linfoma de células B-.

Los resultados anteriores demuestran que tanto la liraglutida como la lixisenatida son superiores a la exendina-, y ambos fármacos se muestran prometedores como tratamiento novedoso de la enfermedad de Parkinson Otro estudio realizado por Kerry Hunter et al. perfilaron los agonistas del receptor GLP- liraglutida y lixisenatida.

Se evaluaron la cinética de cruzar la barrera hematoencefálica (BBB), la activación del GLP-R mediante la medición de los niveles de AMPc y los efectos fisiológicos en el cerebro sobre la proliferación de células madre neuronales y la neurogénesis. Ambos fármacos pudieron cruzar la BBB. La lixisenatida cruzó la BHE en todas las dosis probadas (2,5, 25 o 250 nmol/kg ip.) cuando se midió 30 min después de la inyección ya 2,5-25 nmol/kg ip.

3 h después de la inyección. La lixisenatida también mejoró la neurogénesis en el cerebro. La liraglutida cruzó la BHE a 25 y 250 nmol/kg ip. pero no se detectó ningún aumento a 2,5 nmol/kg ip. 30 min después de la inyección ya 250 nmol/kg ip. a las 3 h post-inyección. La liraglutida y la lixisenatida aumentaron los niveles de AMPc en el cerebro, siendo la lixisenatida más eficaz.

Efectos adversos

En alrededor del 0,1 % de los casos, las personas han tenido reacciones anafilácticas a la lixisenatida y en alrededor del 0,2 % de los casos, el fármaco ha causado pancreatitis. El uso con insulina o sulfonilurea puede causar hipoglucemia. En algunos casos, las personas sin enfermedad renal han tenido una lesión renal aguda y en algunas personas con enfermedad renal existente, la afección ha empeorado.

Debido a que la lixisenatida es un péptido, las personas pueden desarrollar y desarrollan una respuesta inmunológica que eventualmente hará que el medicamento sea ineficaz; las personas que han desarrollado anticuerpos contra la lixisenatida tienden a tener más inflamación en el lugar de la inyección.

Al menos el 5 % de las personas tuvo náuseas, vómitos, diarrea, dolor de cabeza o mareos después de tomar lixisenatida.

Mecanismo de acción

La lixisenatida es un miembro de la clase de fármacos agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, cada uno de los cuales activa el receptor GLP-. GLP- es una hormona que ayuda a las células beta del páncreas a secretar insulina en respuesta a niveles altos de azúcar en la sangre. Debido a que funciona como la hormona normal, la insulina solo se secreta cuando el nivel de azúcar en la sangre es alto.

Al igual que el GLP-, también retarda el vaciamiento gástrico.

Química

La lixisenatida es un péptido compuesto por 44 aminoácidos, con un grupo amida en su extremo C.

Se ha descrito como «des–prolina-exendina- ( Heloderma sospecha )-(1–39)-peptidilpenta – L -lisil- L – lisinamida», lo que significa que se deriva de los primeros 39 aminoácidos en la secuencia de el péptido exendina-, que se aisló del veneno del monstruo de Gila, omitiendo la prolina en la posición 38 y añadiendo seis residuos de lisina.

Su secuencia completa es:

H– His – Gly – Glu –Gly– Thr – Phe –Thr– Ser – Asp – Leu –Ser– Lys – Gln – Met –Glu–Glu–Glu– Ala – Val – Arg –Leu–Phe– Ile –Glu– Trp –Leu–Lys– Asn –Gly–Gly– Pro –Ser–Ser–Gly–Ala–Pro–Pro–Ser–Lys–Lys–Lys–Lys–Lys–Lys–NH 2

Historia

Fue creado por Zealand Pharma A/S de Dinamarca; en 2003, Zelanda lo autorizó a Sanofi, que desarrolló el fármaco. Lixisenatida fue aprobada por la Comisión Europea el 1 de febrero de 2013. Sanofi presentó una NDA en EE. UU., que fue aceptada para su revisión por la FDA de EE. datos de seguridad cardiovascular incluidos en el paquete (a partir de 2008, la FDA exigió datos de seguridad cardiovascular más sólidos para los nuevos medicamentos contra la diabetes, luego de la controversia sobre los riesgos de Avandia )Sanofi decidió retirar la NDA y esperar los resultados de un estudio de Fase III que estaba programado para completarse en 2015.

Debido a que el fármaco fue el primer agonista de GLP- que se podía tomar una vez al día, las ventas las proyecciones en 2013 eran de 500 millones de euros por año para 2018. Sanofi volvió a presentar la solicitud que la FDA aceptó en septiembre de 2015, momento en el que Sanofi había perdido el liderazgo en el campo de los medicamentos antidiabéticos frente a Novo Nordisk.

La lixisenatida recibió la aprobación de la FDA el 28 de julio de 2016.

En 2010, Zeland y Sanofi ampliaron su acuerdo de licencia para permitir que Sanofi desarrollara una terapia combinada de lixisenatida con insulina glargina, que era el fármaco más vendido de Sanofi en ese momento, con ventas de alrededor de 3.000 millones de euros en 2009. Sanofi planeaba comenzar el ensayo de Fase III ese año.

Sanofi presentó la NDA en diciembre de 2015 para la combinación, llamada LixiLan, y fue considerada por el mismo Comité Asesor de Medicamentos Metabólicos y Endocrinológicos de la FDA que estaba considerando la lixisenatida como agente único. En mayo de 2016, con una votación de 12 a 2, varios miembros del comité expresaron reservas sobre los planes de Sanofi de ofrecer dos plumas con diferentes proporciones de insulina glargina y lixisenatida, una para personas que nunca antes habían tomado insulina y otra para personas que habían;

También hubo preocupación sobre cómo manejar la dosificación al cambiar a las personas de un régimen de un solo fármaco al fármaco combinado. En agosto de 2016, la FDA le dijo a Sanofi que retrasaría la decisión final por tres meses y le pidió a Sanofi más datos sobre cómo las personas usaban los dispositivos de administración.

La protección de la patente de la lixisenatida vence en 2020.

Referencias

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Enlaces externos

Lixisenatida». Portal de Información sobre Medicamentos. Biblioteca Nacional de Medicina de EE.