La lisina (símbolo Lys o K ) es un α-aminoácido que se usa en la biosíntesis de proteínas. Contiene un α-amino grupo (que se encuentra en la protonado -NH 3 forma en condiciones biológicas), un grupo de ácido α-carboxílico (que está en la -COO desprotonada – forma en condiciones biológicas), y una lisil cadena lateral ( (CH 2 ) 4 NH 2 ), clasificándolo como un aminoácido alifático básico, cargado (a pH fisiológico).
Está codificado por los codones., AAA y AAG. Como casi todos los demás aminoácidos, el carbono α es quiral y la lisina puede referirse a enantiómero o a una mezcla racémica de ambos. Para el propósito de este artículo, la lisina se referirá al enantiómero biológicamente activo L-lisina, donde el carbono α está en la configuración S.
El cuerpo humano no puede sintetizar lisina. Es esencial en humanos y debe obtenerse de la Dieta. En los organismos que la lisina sintetizan, tiene dos principales rutas biosintéticas, las diaminopimelato y a-aminoadipato vías, que emplean diferentes enzimas y sustratos y se encuentran en diferentes organismos.
El catabolismo de la lisina ocurre a través de una de varias vías, la más común de las cuales es la vía de la saccharopina.
La lisina juega varios papeles en los humanos, sobre todo la proteinogénesis, pero también en la reticulación de polipéptidos de Colágeno, la absorción de Nutrientes Minerales esenciales y en la producción de carnitina, que es clave en el metabolismo de los Ácidos grasos. La lisina también suele participar en las modificaciones de histonas y, por lo tanto, afecta el epigenoma.
El grupo ε- amino a menudo participa en enlaces de hidrógeno y como base general en catálisis. El ε- amonio grupo (NH 3 ) está unida a la cuarta de carbono de la α-carbono, que está unido al carboxilo (C = OOH) grupo.
Debido a su importancia en varios procesos biológicos, la falta de lisina puede conducir a varios estados de enfermedad, incluidos los tejidos conectivos defectuosos, el metabolismo de los ácidos grasos, la anemia y la deficiencia sistémica de proteínas y Energía. Por el contrario, un exceso de lisina, causada por un catabolismo ineficaz, puede causar trastornos neurológicos graves.
Lisina fue aislada por primera vez por el químico biológico alemán Ferdinand Heinrich Edmund Drechsel en 1889 a partir de la Proteína caseína en la leche. Lo llamó » lisina «. En 1902, los químicos alemanes Emil Fischer y Fritz Weigert determinaron la estructura química de la lisina al sintetizarla.
Biosíntesis
Se han identificado dos vías diferentes en la naturaleza para la síntesis de lisina. La vía del diaminopimelato (DAP) pertenece a la familia biosintética derivada del aspartato, que también participa en la síntesis de Treonina, Metionina e Isoleucina. Mientras que la vía del α-aminoadipato (AAA) es parte de la familia biosintética de glutamato.
La vía DAP se encuentra tanto en procariotas como en plantas y comienza con la reacción de condensación catalizada por dihidrodipicolinato sintasa (DHDPS) (EC 4.3.3.7) entre el derivado de aspartato, el semialdehído L- aspártico y el piruvato para formar (4 S ) -4-hidroxi Ácido -2,3,4,5 -tetrahidro- (2 S ) -dipicolínico (HTPA).
El producto se reduce con dihidrodipicolinato reductasa (DHDPR) (EC 1.3.1.26), con NAD (P) H como donante de protones, para obtener 2,3, 4,5-tetrahidrodipicolinato (THDP). A partir de este momento, se encuentran cuatro variaciones en las vías en diferentes especies, a saber, las vías acetilasa, aminotransferasa, deshidrogenasa y succinilasa.
Tanto las rutas variantes acetilasa como succinilasa usan cuatropasos catalizados por enzimas, la ruta aminotransferasa usa dos enzimas y la ruta deshidrogenasa usa una sola enzima. Estas cuatro vías variantes convergen en la formación del producto penúltimo, meso -diaminopimelate, que posteriormente se enzimáticamente descarboxila en una reacción irreversible catalizada por diaminopimelato descarboxilasa (DAPDC) (CE 4.1.1.20) para producir L -lisina.
La vía DAP está regulada en múltiples niveles, incluso aguas arriba en las enzimas involucradas en el procesamiento de aspartato, así como en la etapa inicial de condensación catalizada por DHDPS. La lisina imparte un fuerteciclo de retroalimentación negativa en estas enzimas y, posteriormente, regula toda la vía.
La vía AAA implica la condensación de α-cetoglutarato y acetil-CoA a través del AAA intermedio para la síntesis de L- lisina. Se ha demostrado que esta vía está presente en varias especies de levadura, así como en protistas y hongos superiores. También se ha informado que se ha encontrado una variante alternativa de la ruta AAA en Thermus thermophilus y Pyrococcus horikoshii, lo que podría indicar que esta vía está más extendido en procariotas que lo originalmente propuesto.
El primero yel paso limitante de la velocidad en la ruta AAA es la reacción de condensación entre acetil-CoA y α-cetoglutarato catalizado por homocitrato-sintasa (HCS) (EC 2.3.3.14) para dar el homocitrilo-CoA intermedio, que es hidrolizado por la misma enzima para producir homocitrato. El homocitrato es deshidratado enzimáticamente por la homoaconitasa (HAc) (EC 4.2.1.36) para producir cis -homoaconitate.
HAc entonces cataliza una segunda reacción en la cual el homoaconitado cis se rehidrata para producir homoisocitrato.El producto resultante se somete a una descarboxilación oxidativa por homoisocitrato deshidrogenasa (HIDH) (EC 1.1.1.87) para producir α-cetoadipato. AAA se forma a través de una aminotransferasa dependiente de 5′-fosfato (PLP) Piridoxal (PLP-AT) (EC 2.6.1.39), utilizando glutamato como donante de aminoácidos.
A partir de este momento, la vía AAA difiere según el reino. En hongos, AAA se reduce a α-aminoadipato-semialdehído a través de AAA reductasa (EC 1.2.1.95) en un proceso único que involucra tanto la adenilación como la reducción que se activa por una fosfopantetheinil transferasa (EC 2.7.8.7). Una vez formado el semialdehído, sacaropina reductasa (EC 1.5.1.10) cataliza una reacción de condensación con glutamato y NAD (P) H, como un donador de protones, y la imina se reduce para producir el producto penúltimo, sacaropina.
El paso final de la vía en los hongos involucra la deshidrogenasa de saccharopina deshidrogenasa (SDH) (EC 1.5.1.8) catalizada por la desaminación oxidativa de la saccharopina, resultando en L- lisina. En una vía de AAA variante encontrada en algunos procariotas, AAA se convierte primero en N -acetil-α-aminoadipato, que se fosforila y luego se desfosforila reductivamenteal ε-aldehído.
El aldehído se transamina luego a N -acetil-lisina, que se desacetila para dar L- lisina. Sin embargo, las enzimas involucradas en esta ruta variante necesitan validación adicional.
Catabolismo
Como todos los aminoácidos, el catabolismo de la lisina se inicia a partir de la absorción de lisina en la dieta o de la descomposición de la proteína intracelular. El catabolismo también se usa como un medio para controlar la concentración intracelular de lisina libre y mantener un estado estacionario para prevenir los efectos tóxicos del exceso de lisina libre.
Existen varias vías involucradas en el catabolismo de la lisina, pero la más comúnmente utilizada es la vía de la sacarcharopina, que tiene lugar principalmente en el hígado (y órganos equivalentes) en los animales, específicamente dentro de las mitocondrias. Este es el reverso de la vía AAA descrita anteriormente.
En los animales y las plantas, los primeros dos pasos de la vía de la saccharopina son catalizados por la enzima bifuncional, la semialdehído sintasa α-aminoadípica (AASS), que posee tanto la lisina-cetoglutarato reductasa (LKR) (EC 1.5.1.8 ) y las actividades de SDH, mientras que en otros organismos, como bacterias y hongos, ambas enzimas están codificadas por genes separados.
El primer paso implica la reducción catalizada por LKR de L- lisina en presencia de α-cetoglutarato para producir saccharopina, con NAD (P) H actuando como un donante de protones. La saccharopina se somete a una reacción de deshidratación, catalizada por SDH en presencia de NAD , para producir AAS y glutamato.
AAS deshidrogenasa (AASD) (EC 1.2.1.31) luego deshidrata más la molécula en AAA. Posteriormente, PLP-AT cataliza la reacción inversa a la de la ruta de biosíntesis de AAA, lo que hace que AAA se convierta en α-cetoadipato. El producto, α-cetoadipato, se descarboxila en presencia de NAD y coenzima A para producir glutaril-CoA, sin embargo, la enzima implicada en esto aún no se ha dilucidado por completo.
Alguna evidencia sugiere que el complejo 2-oxoadipato deshidrogenasa (OADHc), que es estructuralmente homólogo a la subunidad E1 del complejo oxoglutarato deshidrogenasa (OGDHc)(EC 1.2.4.2), es responsable de la reacción de descarboxilación. Finalmente, el glutaril-CoA se descarboxila oxidativamente a crotonía-CoA por la glutaril-CoA deshidrogenasa (EC 1.3.8.6), que luego se procesa a través de múltiples pasos enzimáticos para producir acetil-CoA;
Un metabolito de carbono esencial involucrado en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA).
Valor nutricional
La lisina es uno de los nueve Aminoácidos esenciales en humanos. Los requerimientos nutricionales humanos varían de : 60 mg · kg −1 · d −1 en la infancia a : 30 mg · kg −1 · d −1 en adultos. Este requisito se cumple comúnmente en una sociedad occidental con la Ingesta de lisina de fuentes de carne y vegetales muy por encima del requisito recomendado.
En las dietas vegetarianas, la ingesta de lisina es menor debido a la cantidad limitante de lisina en los cultivos de cereales en comparación con las fuentes de carne.Dada la concentración limitante de lisina en los cultivos de cereales, se ha especulado durante mucho tiempo que el contenido de lisina se puede aumentar mediante prácticas de modificación genética.
A menudo, estas prácticas han implicado la desregulación intencional de la vía DAP mediante la introducción de ortólogos insensibles a la reacción de lisina de la enzima DHDPS. Estos métodos han tenido un éxito limitado probablemente debido a los efectos secundarios tóxicos del aumento de la lisina libre y los efectos indirectos en el ciclo de TCA.
Las plantas acumulan lisina y otros aminoácidos en forma de proteínas de almacenamiento de semillas,encontrado dentro de las semillas de la planta, y esto representa el componente comestible de los cultivos de cereales. Esto resalta la necesidad no solo de aumentar la lisina libre, sino también de dirigir la lisina hacia la síntesis de proteínas estables de almacenamiento de semillas y, posteriormente, aumentar el valor nutricional del componente consumible de los cultivos.
Si bien las prácticas de modificación genética han tenido un éxito limitado, las técnicas de mejoramiento selectivo más tradicionales han permitido el aislamiento de » Quality Protein Maize «, que ha aumentado significativamente los niveles de lisina y Triptófano, también un Aminoácido esencial. Este aumento en el contenido de lisina se atribuye a un opaco-mutación que redujo la transcripción de lisina que carece de proteínas de almacenamiento de semillas relacionadas con la zeína y, como resultado, aumentó la abundancia de otras proteínas que son ricas en lisina.
Comúnmente, para superar la abundancia limitante de lisina en la alimentación del ganado, se agrega lisina producida industrialmente. El proceso industrial incluye el cultivo fermentativo de Corynebacterium glutamicum y la posterior purificación de lisina.
Fuentes dietéticas
Buenas fuentes de lisina son los alimentos ricos en proteínas, como los huevos, la carne (específicamente la carne roja, el cordero, el cerdo y las aves de corral), la soja, los frijoles y los guisantes, el queso (particularmente el parmesano) y ciertos pescados (como el bacalao y las sardinas ). La lisina es el aminoácido limitante (el aminoácido esencial que se encuentra en la cantidad más pequeña en el alimento en particular) en la mayoría de los granos de cereales, pero es abundante en la mayoría de las legumbres (legumbres).
Una dieta vegetariana o baja en proteínas animales puede ser adecuada para proteínas, incluida la lisina, si incluye granos de cereales y legumbres, pero no es necesario que los dos grupos de alimentos se consuman en las mismas comidas.
Se considera que un alimento tiene suficiente lisina si tiene al menos 51 mg de lisina por gramo de proteína (de modo que la proteína es 5.1% de lisina). L-lisina HCl se usa como un suplemento dietético, proporcionando 80.03% de L-lisina. Como tal, 1 g de L-lisina está contenido en 1,25 g de L-lisina HCl.
Roles biológicos
El papel más común para la lisina es la proteinogénesis. La lisina con frecuencia juega un papel importante en la estructura de la proteína. Dado que su cadena lateral contiene un grupo cargado positivamente en un extremo y una larga cola de carbono hidrófoba cerca de la columna vertebral, la lisina se considera algo anfipática.
Por esta razón, la lisina se puede encontrar enterrada y más comúnmente en los canales de solventes y en el exterior de las proteínas, donde puede interactuar con el ambiente acuoso. La lisina también puede contribuir a la estabilidad de la proteína ya que su grupo ε-amino a menudo participa en enlaces de hidrógeno, puentes salinos e interacciones covalentes para formar una base de Schiff.
Un segundo papel importante de la lisina es la regulación epigenética mediante la modificación de histonas. Hay varios tipos de modificaciones de histonas covalentes, que comúnmente involucran residuos de lisina que se encuentran en la cola que sobresale de las histonas. Las modificaciones a menudo incluyen la adición o eliminación de un grupo acetil (-CH 3 CO) que forma acetilsina o revierte a lisina, hasta tres grupos metilo (-CH 3 ), ubiquitina o sumoproteína.Las diversas modificaciones tienen efectos posteriores en la regulación génica, en la que los genes pueden activarse o reprimirse.
También se ha implicado que la lisina desempeña un papel clave en otros procesos biológicos, incluidos; proteínas estructurales de los tejidos conectivos, Homeostasis del Calcio y metabolismo de los ácidos grasos. Se ha demostrado que la lisina participa en la reticulación entre los tres polipéptidos helicoidales en el colágeno, lo que resulta en su estabilidad y resistencia a la tracción.
Este mecanismo es similar al papel de la lisina en las paredes celulares bacterianas, en la que la lisina (y el meso -diaminopimelato) son críticos para la formación de enlaces cruzados y, por lo tanto, para la estabilidad de la pared celular. Este concepto ha sido explorado previamente como un medio para evitar la liberación no deseada de bacterias genéticamente modificadas potencialmente patógenas.
Se propuso que una cepa auxotrófica de Escherichia coli ( X 1776) podría usarse para todas las prácticas de modificación genética, ya que la cepa no puede sobrevivir sin la suplementación de DAP y, por lo tanto, no puede vivir fuera de un entorno de laboratorio. También se ha propuesto que la lisina participa en la absorción intestinal de calcio y la retención renal y, por lo tanto, puede desempeñar un papel en la homeostasis del calcio.
Finalmente, se ha demostrado que la lisina es un precursor de la carnitina, que transporta los ácidos grasos a las mitocondrias, donde pueden oxidarse para liberar energía. La carnitina se sintetiza a partir de la trimetilisina, que es un producto de la degradación de ciertas proteínas, ya que dicha lisina primero debe incorporarse a las proteínas y metilarse antes de convertirse en carnitina.
Sin embargo, en los mamíferos la fuente principal de carnitina es a través de fuentes dietéticas, en lugar de a través de la conversión de lisina.
En opsinas como la rodopsina y las opsinas visuales (codificadas por los genes OPNSW, OPNMW y OPNLW ), el retinaldehído forma una base de Schiff con un residuo de lisina conservado, y la interacción de la luz con el grupo retinilideno provoca la transducción de señales en la visión del color (Ver ciclo visual para detalles).
Roles en disputa
Ha habido una larga discusión sobre que la lisina, cuando se administra por vía intravenosa u oral, puede aumentar significativamente la liberación de hormonas de crecimiento. Esto ha llevado a los atletas a usar la lisina como un medio para promover el crecimiento muscular durante el entrenamiento, sin embargo, hasta la fecha no se ha encontrado evidencia significativa para apoyar esta aplicación de la lisina.
Debido a que las proteínas del virus del herpes simple (VHS) son más ricas en arginina y más pobres en lisina que las células que infectan, los suplementos de lisina se han probado como tratamiento. Dado que los dos aminoácidos son absorbidos en el intestino, recuperados en el riñón y trasladados a las células por los mismos transportadores de aminoácidos, una abundancia de lisina, en teoría, limitaría la cantidad de arginina disponible para la replicación viral.
Los estudios clínicos no proporcionan una buena evidencia de la efectividad como profiláctico o en el tratamiento de brotes de HSV. En respuesta a las afirmaciones del producto de que la lisina podría mejorar las respuestas inmunes al HSV, una revisión de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentariano encontró evidencia de una relación causa-efecto.
La misma revisión, publicada en 2011, no encontró evidencia que respalde las afirmaciones de que la lisina podría reducir el Colesterol, aumentar el apetito, contribuir a la síntesis de proteínas en cualquier función que no sea como un Nutriente ordinario, o aumentar la absorción o retención de calcio.
Roles en la enfermedad
Las enfermedades relacionadas con la lisina son el resultado del procesamiento posterior de la lisina, es decir, la incorporación a proteínas o la modificación en biomoléculas alternativas. El papel de la lisina en el colágeno se ha descrito anteriormente, sin embargo, la falta de lisina e hidroxilisina implicada en la reticulación de los péptidos de colágeno se ha relacionado con un estado de enfermedad del tejido conectivo.
Dado que la carnitina es un metabolito clave derivado de la lisina que interviene en el metabolismo de los ácidos grasos, una dieta deficiente que carece de suficiente carnitina y lisina puede conducir a una disminución de los niveles de carnitina, lo que puede tener importantes efectos en cascada en la salud de un individuo.
También se ha demostrado que la lisina desempeña un papel en la anemia., ya que se sospecha que la lisina tiene un efecto sobre la absorción de Hierro y, posteriormente, la concentración de ferritina en el plasma sanguíneo. Sin embargo, el mecanismo exacto de acción aún no se ha dilucidado. Más comúnmente, la deficiencia de lisina se ve en sociedades no occidentales y se manifiesta como desnutrición proteico-energética, que tiene efectos profundos y sistémicos en la salud del individuo.
También existe una enfermedad genética hereditaria que involucra mutaciones en las enzimas responsables del catabolismo de la lisina, es decir, la enzima AASS bifuncional de la vía de la sacaracina.Debido a la falta de catabolismo de lisina, el aminoácido se acumula en el plasma y los pacientes desarrollan hiperlisinemia, que puede presentarse como discapacidades neurológicas asintomáticas a severas, que incluyen epilepsia, ataxia, espasticidad y deterioro psicomotor.
La importancia clínica de la hiperlysinemia es objeto de debate en el campo con algunos estudios que no encuentran correlación entre las discapacidades físicas o mentales y la hiperlysinemia. Además de esto, las mutaciones en los genes relacionados con el metabolismo de la lisina se han implicado en varios estados de enfermedad, incluida la epilepsia dependiente de piridoxina( Gen ALDHA1 ), aciduria α-cetoadípica y α-aminoadípica ( gen DHTKD ) y aciduria glutárica tipo 1 ( gen GCDH ).
La hiperlysinuria está marcada por altas cantidades de lisina en la orina. A menudo se debe a una enfermedad metabólica en la que una proteína involucrada en la descomposición de la lisina no es funcional debido a una mutación genética. También puede ocurrir debido a una falla en el transporte tubular renal.
Uso de lisina en la alimentación animal
La producción de lisina para la alimentación animal es una industria global importante, que alcanzó en 2009 casi 700,000 toneladas por un valor de mercado de más de € 1,22 mil millones. La lisina es un aditivo importante para la alimentación animal porque es un aminoácido limitante cuando se optimiza el crecimiento de ciertos animales como cerdos y pollos para la producción de carne.
La suplementación con lisina permite el uso de proteínas vegetales de menor costo (maíz, por ejemplo, en lugar de soya ) mientras mantiene altas tasas de crecimiento y limita la contaminación por excreción de nitrógeno. Sin embargo, a su vez, la contaminación por fosfatos es un costo ambiental importante cuando el maíz se usa como alimento para aves y cerdos.
La lisina se produce industrialmente por fermentación microbiana, a partir de una base principalmente de azúcar. La investigación en ingeniería genética está buscando activamente cepas bacterianas para mejorar la eficiencia de la producción y permitir que se produzca lisina a partir de otros sustratos.