Lipotoxicidad
La lipotoxicidad es un síndrome metabólico que resulta de la acumulación deintermedios lipídicos en el tejido no adiposo, lo que conduce a la disfunción celular y la muerte. Los tejidos normalmente afectados incluyen los riñones, el hígado, el corazón y el músculo esquelético. Se cree que la lipotoxicidad tiene un papel en la insuficiencia cardíaca, la obesidad y la diabetes, y se estima que afecta aproximadamente al 25% de la población adulta estadounidense.
Contenido
Causa
En las operaciones celulares normales, existe un equilibrio entre la producción de Lípidos y su oxidación o transporte. En las células lipotóxicas, existe un desequilibrio entre la cantidad de lípidos producidos y la cantidad utilizada. A la entrada de la célula, los Ácidos grasos pueden convertirse en diferentes tipos de lípidos para su almacenamiento.
El triacilglicerol consiste en tres ácidos grasos unidos a una molécula de glicerol y se considera el tipo de almacenamiento de lípidos intracelular más neutral e inofensivo. Alternativamente, los ácidos grasos pueden convertirse en intermedios lipídicos como el diacilglicerol, las ceramidas y los acil-CoAs grasos.
Estos intermedios lipídicos pueden afectar la función celular, lo que se conoce como lipotoxicidad.
Los adipocitos, las células que normalmente funcionan como depósito de lípidos del cuerpo, están bien equipados para manejar el exceso de lípidos. Sin embargo, un exceso excesivo sobrecargará estas células y provocará un desbordamiento hacia las células no adiposas, que no tienen el espacio de almacenamiento necesario.
Cuando se excede la capacidad de almacenamiento de las células no adiposas, se produce disfunción celular y / o muerte. El mecanismo por el cual la lipotoxicidad causa la muerte y la disfunción no se conoce bien. La causa de la apoptosis y el alcance de la disfunción celular están relacionados con el tipo de célula afectada, así como con el tipo y la cantidad de lípidos en exceso.
Actualmente, no existe una teoría universalmente aceptada de por qué ciertos individuos padecen lipotoxicidad. Se está investigando una causa genética, pero ningún gen individual ha sido nombrado como agente causal. El papel causal de la obesidad en la lipotoxicidad es controvertido. Algunos investigadores afirman que la obesidad tiene efectos protectores contra la lipotoxicidad, ya que da como resultado un tejido adiposo adicional en el que se puede almacenar el exceso de lípidos.
Otros afirman que la obesidad es un factor de riesgo para la lipotoxicidad. Ambas partes aceptan que las dietas altas en grasas ponen a los pacientes en mayor riesgo de células lipotóxicas. Las personas con un alto número de células lipotóxicas generalmente experimentan resistencia a la leptina y a la insulina.
Sin embargo, no se ha encontrado ningún mecanismo causal para esta correlación.
Efectos en diferentes órganos
Riñones
La lipotoxicidad renal ocurre cuando el exceso de ácidos grasos no esterificados de cadena larga se almacena en el riñón y las células del túbulo proximal. Se cree que estos ácidos grasos se entregan a los riñones a través de la albúmina sérica. Esta condición conduce a inflamación tubulointersticial y fibrosis en casos leves, e insuficiencia renal y muerte en casos severos.
Los tratamientos actuales aceptados para la lipotoxicidad en las células renales son la terapia con fibratos y la terapia intensiva con insulina.
Hígado
Un exceso de ácidos grasos libres en las células del hígado desempeña un papel en la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). En el hígado, es el tipo de Ácido graso, no la cantidad, lo que determina el alcance de los efectos lipotóxicos. En los hepatocitos, la proporción de ácidos grasos monoinsaturados y ácidos grasos saturados conduce a apoptosis y daño hepático.
Existen varios mecanismos potenciales por los cuales el exceso de ácidos grasos puede causar muerte y daño celular. Pueden activar los receptores de muerte, estimular las vías apoptóticas o iniciar la respuesta al estrés celular en el retículo endoplásmico. Se ha demostrado que estos efectos lipotóxicos se evitan por la presencia de Triglicéridos en exceso dentro de los hepatocitos.
Corazón
La lipotoxicidad en el tejido cardíaco se atribuye al exceso de ácidos grasos saturados. Se cree que la apoptosis que sigue es causada por la respuesta de la Proteína desplegada en el retículo endoplásmico. Los investigadores están trabajando en tratamientos que aumentarán la oxidación de estos ácidos grasos dentro del corazón para prevenir los efectos lipotóxicos.
Páncreas
La lipotoxicidad afecta al páncreas cuando se encuentra un exceso de ácidos grasos libres en las células beta, causando su disfunción y muerte. Los efectos de la lipotoxicidad se tratan con terapia con leptina y sensibilizadores a la insulina.
Músculo esquelético
El músculo esquelético representa más del 80 por ciento de la captación de glucosa posprandial en todo el cuerpo y, por lo tanto, juega un papel importante en la Homeostasis de la glucosa. Los niveles de lípidos del músculo esquelético (lípidos intramiocelulares (IMCL)) se correlacionan negativamente con la sensibilidad a la insulina en una población sedentaria y, por lo tanto, se consideraron predictivos de la resistencia a la insulina y causales en la resistencia a la insulina asociada a la obesidad.
Sin embargo, los atletas de resistencia también tienen altos niveles de IMCL a pesar de ser altamente sensibles a la insulina, lo que indica que no el nivel de acumulación de IMCL per se, sino las características de esta Grasa intramiocelular determinan si afecta negativamente la señalización de insulina.
Los lípidos intramiocelulares se almacenan principalmente en gotas de lípidos., los orgánulos para el almacenamiento de grasa. Investigaciones recientes indican que la creación de capacidad de almacenamiento de lípidos neutros intramiocelulares, por ejemplo, al aumentar la abundancia de proteínas de la cubierta de gotas de lípidos protege contra la resistencia a la insulina asociada con la obesidad en el músculo esquelético.
Prevención y tratamiento
Actualmente, los métodos para prevenir y tratar la lipotoxicidad se dividen en tres grupos principales.
La primera estrategia se centra en disminuir el contenido de lípidos de los tejidos no adiposos. Esto se puede lograr aumentando la oxidación de los lípidos o aumentando su secreción y transporte. Los tratamientos actuales implican pérdida extrema de peso y tratamiento con leptina.
Otra estrategia se centra en desviar el exceso de lípidos de los tejidos no adiposos y hacia los tejidos adiposos. Esto se logra con tiazolidinedionas, un grupo de medicamentos que activan las proteínas del receptor nuclear responsables del metabolismo de los lípidos.
La estrategia final se centra en inhibir las vías apoptóticas y las cascadas de señalización. Esto se logra mediante el uso de medicamentos que inhiben la producción de productos químicos específicos necesarios para que las vías sean funcionales. Si bien esto puede ser la protección más efectiva contra la muerte celular, también requerirá la mayor investigación y desarrollo debido a la especificidad requerida de los medicamentos.