Lipotoxicidad

La lipotoxicidad es un síndrome metabólico que resulta de la acumulación de intermediarios lipídicos en el tejido no adiposo, lo que lleva a la disfunción celular y muerte. Los tejidos normalmente afectados incluyen los riñones, el hígado, el corazón y el músculo esquelético. Se cree que la lipotoxicidad tiene un papel en la insuficiencia cardíaca, la obesidad y la diabetes, y se estima que afecta aproximadamente al 25 % de la población estadounidense adulta.

Causa

En las operaciones celulares normales, existe un equilibrio entre la producción de lípidos y su oxidación o transporte. En las células lipotóxicas, existe un desequilibrio entre la cantidad de lípidos producidos y la cantidad utilizada. Al ingresar a la célula, los ácidos grasos se pueden convertir en diferentes tipos de lípidos para su almacenamiento.

El triacilglicerol consta de tres ácidos grasos unidos a una molécula de glicerol y se considera el tipo de almacenamiento intracelular de lípidos más neutral e inofensivo. Alternativamente, los ácidos grasos se pueden convertir en intermediarios lipídicos como diacilglicerol, ceramidas y acil-CoA graso.

Estos intermediarios lipídicos pueden afectar la función celular, lo que se conoce como lipotoxicidad.

Los adipocitos, las células que normalmente funcionan como almacén de lípidos del cuerpo, están bien equipados para manejar el exceso de lípidos. Sin embargo, un exceso demasiado grande sobrecargará estas células y provocará un derrame en células no adiposas, que no tienen el espacio de almacenamiento necesario.

Cuando se excede la capacidad de almacenamiento de las células no adiposas, se produce disfunción celular y/o muerte. El mecanismo por el cual la lipotoxicidad provoca la muerte y la disfunción no se comprende bien. La causa de la apoptosis y la extensión de la disfunción celular está relacionada con el tipo de célula afectada, así como con el tipo y la cantidad de lípidos en exceso.

Investigadores de Cambridge han presentado una teoríarelacionar el desarrollo de la lipotoxicidad con la perturbación de la homeostasis de los glicerofosfolípidos/esfingolípidos de la membrana y sus eventos de señalización asociados.

Actualmente, no existe una teoría universalmente aceptada de por qué ciertas personas padecen lipotoxicidad. Se están realizando investigaciones sobre una causa genética, pero no se ha nombrado ningún gen individual como agente causal. El papel causal de la obesidad en la lipotoxicidad es controvertido.

Algunos investigadores afirman que la obesidad tiene efectos protectores contra la lipotoxicidad, ya que genera tejido adiposo adicional en el que se pueden almacenar los lípidos en exceso. Otros afirman que la obesidad es un factor de riesgo de lipotoxicidad. Ambas partes aceptan que las dietas ricas en grasas aumentan el riesgo de células lipotóxicas en los pacientes.

Las personas con un alto número de células lipotóxicas por lo general experimentan resistencia tanto a la leptina como a la insulina. Sin embargo, no se ha encontrado ningún mecanismo causal para esta correlación.

Efectos en diferentes órganos.

Riñones

La lipotoxicidad renal ocurre cuando un exceso de ácidos grasos no esterificados de cadena larga se almacena en el riñón y en las células del túbulo proximal. Se cree que estos ácidos grasos llegan a los riñones a través de la albúmina sérica. Esta condición conduce a la inflamación y fibrosis tubulointersticial en los casos leves, y a la insuficiencia renal y la muerte en los casos graves.

Los tratamientos actualmente aceptados para la lipotoxicidad en las células renales son la terapia con fibratos y la terapia intensiva con insulina.

Hígado

Un exceso de ácidos grasos libres en las células del hígado juega un papel en la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). En el hígado, es el tipo de ácido graso, no la cantidad, lo que determina la extensión de los efectos lipotóxicos. En los hepatocitos, la proporción de ácidos grasos monoinsaturados y ácidos grasos saturados conduce a la apoptosis y al daño hepático.

Hay varios mecanismos potenciales por los cuales el exceso de ácidos grasos puede causar daño y muerte celular. Pueden activar los receptores de muerte, estimular las vías apoptóticas o iniciar una respuesta de estrés celular en el retículo endoplásmico. Se ha demostrado que estos efectos lipotóxicos se previenen con la presencia de un exceso de triglicéridos en los hepatocitos.

Corazón

La lipotoxicidad en el tejido cardíaco se atribuye al exceso de ácidos grasos saturados. Se cree que la apoptosis que sigue es causada por la respuesta de la proteína desplegada en el retículo endoplásmico. Los investigadores están trabajando en tratamientos que aumenten la oxidación de estos ácidos grasos dentro del corazón para prevenir los efectos lipotóxicos.

Páncreas

La lipotoxicidad afecta al páncreas cuando se encuentra un exceso de ácidos grasos libres en las células beta, provocando su disfunción y muerte. Los efectos de la lipotoxicidad se tratan con leptina y sensibilizantes a la insulina.

Músculo esquelético

El músculo esquelético representa más del 80 por ciento de la captación posprandial de glucosa en todo el cuerpo y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la homeostasis de la glucosa. Los niveles de lípidos en el músculo esquelético, lípidos intramiocelulares (IMCL), se correlacionan negativamente con la sensibilidad a la insulina en una población sedentaria y, por lo tanto, se consideraron predictivos de la resistencia a la insulina y causantes de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad.

Sin embargo, los atletas de resistencia también tienen niveles altos de IMCL a pesar de ser altamente sensibles a la insulina, lo que indica que no es el nivel de acumulación de IMCL per se, sino las características de esta grasa intramiocelular las que determinan si afecta negativamente la señalización de la insulina.

Los lípidos intramiocelulares se almacenan principalmente en gotitas de lípidos, los orgánulos para el almacenamiento de grasa. Investigaciones recientes indican que la creación de una capacidad de almacenamiento de lípidos neutros intramiocelulares, por ejemplo, al aumentar la abundancia de proteínas de la cubierta de gotitas de lípidos, protege contra la resistencia a la insulina asociada con la obesidad en el músculo esquelético.

Prevención y tratamiento

Los métodos para prevenir y tratar la lipotoxicidad se dividen en tres grupos principales.

La primera estrategia se enfoca en disminuir el contenido de lípidos de los tejidos no adiposos. Esto se puede lograr aumentando la oxidación de los lípidos o aumentando su secreción y transporte. Los tratamientos actuales implican la pérdida extrema de peso y el tratamiento con leptina.

Otra estrategia se centra en desviar el exceso de lípidos de los tejidos no adiposos hacia los tejidos adiposos. Esto se logra con las tiazolidinedionas, un grupo de medicamentos que activan las proteínas del receptor nuclear responsables del metabolismo de los lípidos.

La estrategia final se centra en inhibir las vías apoptóticas y las cascadas de señalización. Esto se logra mediante el uso de medicamentos que inhiben la producción de sustancias químicas específicas requeridas para que las vías sean funcionales. Si bien esto puede resultar la protección más efectiva contra la muerte celular, también requerirá la mayor cantidad de investigación y desarrollo debido a la especificidad requerida de los medicamentos.

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