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Lipoproteína de baja densidad

La Lipoproteína de baja densidad ( LDL ) es uno de los cinco grupos principales de lipoproteína que transportan todas las moléculas de Grasa alrededor del cuerpo en el agua extracelular. Estos grupos, de menos densos a más densos, son quilomicrones (también conocido como ULDL por la convención de nomenclatura de densidad general), Lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), Lipoproteína de densidad intermedia (IDL), lipoproteína de baja densidad y Lipoproteína de alta densidad (HDL).

LDL entrega moléculas de grasa a las células. El LDL puede contribuir a la aterosclerosis si se oxida dentro de las paredes de las arterias.

Descripción general

Las lipoproteínas transfieren Lípidos ( grasas ) alrededor del cuerpo en el líquido extracelular, haciendo que las grasas estén disponibles para las células del cuerpo para la endocitosis mediada por receptores. Las lipoproteínas son partículas complejas compuestas de múltiples proteínas, típicamente 80–100 proteínas / partícula (organizadas por una sola apolipoproteína B para LDL y las partículas más grandes).

Una sola partícula de LDL tiene un diámetro de aproximadamente 220-275 angstroms, transportando típicamente de 3.000 a 6.000 moléculas de grasa / partícula, y varía en tamaño de acuerdo con el número y la mezcla de moléculas de grasa contenidas dentro. Los lípidos transportados incluyen todas las moléculas de grasa concolesterol, fosfolípidos y Triglicéridos dominantes; cantidades de cada uno que varían considerablemente.

La interpretación convencional de los niveles de Colesterol sostiene que los niveles más altos de partículas de LDL presentan un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Se cree que las partículas de LDL invaden el endotelio y se oxidan, ya que las formas oxidadas serían retenidas más fácilmente por los proteoglicanos.

Este punto de vista ha sido cuestionado como inexacto y basado en una metodología de investigación defectuosa. El tema sigue siendo controvertido y enérgicamente disputado en la literatura.

Bioquímica

Estructura

Cada partícula de LDL nativa permite la emulsificación, es decir, rodea / empaqueta todos los Ácidos grasos que se transportan, permitiendo que estas grasas se muevan alrededor del cuerpo dentro del agua fuera de las células. Cada partícula contiene una sola molécula de apolipoproteína B- ( Apo B-, una Proteína que tiene 4536 residuos de aminoácidos y una masa de 514 kDa ), junto con 80 a 100 proteínas auxiliares adicionales.

Cada LDL tiene un núcleo altamente hidrofóbico que consiste en un Ácido graso poliinsaturado conocido como linoleato y cientos a miles (alrededor de 1500 comúnmente citados como promedio) esterificadosy moléculas de colesterol no esterificadas. Este núcleo también transporta un número variable de triglicéridos y otras grasas y está rodeado por una capa de fosfolípidos y colesterol no esterificado, así como la copia única de Apo B-.

Las partículas de LDL tienen aproximadamente 22 nm (0.00000087 in.) A 27.5 nm de diámetro y tienen una masa de aproximadamente 3 millones de daltons. Dado que las partículas de LDL contienen un número variable y variable de moléculas de ácidos grasos, existe una distribución de la masa y el tamaño de las partículas de LDL.

Determinar la estructura de LDL ha sido una tarea difícil debido a su estructura heterogénea. La estructura de LDL a la temperatura del cuerpo humano en condiciones nativas, con una resolución de aproximadamente 16 Angstroms utilizando microscopía electrónica criogénica, ha sido recientemente descrito

Fisiología

Las partículas de LDL se forman cuando los triglicéridos son eliminados de VLDL por la enzima lipoproteína lipasa (LPL) y se vuelven más pequeños y más densos (es decir, menos moléculas de grasa con la misma cubierta de transporte de proteínas), que contiene una mayor proporción de ésteres de colesterol.

Transporte a la celda

Cuando una célula requiere colesterol adicional (más allá de su ruta actual de producción interna de HMGCoA ), sintetiza los receptores de LDL necesarios, así como PCSK, una convertasa de proproteína que marca el receptor de LDL para la degradación. Los receptores de LDL se insertan en la membrana plasmática y se difunden libremente hasta que se asocian con fosas recubiertas de clatrina.

Cuando los receptores de LDL se unen a las partículas de LDL en el torrente sanguíneo, los hoyos recubiertos de clatrina se endocitan en la célula.

Las vesículas que contienen receptores de LDL unidos a LDL se entregan al endosoma. En presencia de un pH bajo, como el que se encuentra en el endosoma, los receptores de LDL experimentan un cambio de conformación, liberando LDL. El LDL luego se envía al lisosoma, donde se hidrolizan los ésteres de colesterol en el LDL.

Los receptores de LDL generalmente regresan a la membrana plasmática, donde repiten este ciclo. Si los receptores de LDL se unen a PCSK, sin embargo, el transporte de los receptores de LDL se redirige al lisosoma, donde se degradan.

Papel en el Sistema inmune innato

Las LDL interfieren con el sistema de detección de quórum que regula los genes necesarios para la infección invasiva por Staphylococcus aureus. El mecanismo de antagonismo implica la unión de la apolipoproteína B a una feromona autoinductora de S. aureus, evitando la señalización a través de su receptor.

Los ratones deficientes en apolipoproteína B son más susceptibles a la infección bacteriana invasiva.

Patrones de tamaño de LDL

LDL puede agruparse sobre la base de su tamaño: las partículas de LDL de baja densidad grandes se describen como patrón A, y las partículas de LDL pequeñas de alta densidad son patrón B. El patrón B ha sido asociado por algunos con un mayor riesgo de enfermedad coronaria. Se cree que esto se debe a que las partículas más pequeñas pueden penetrar más fácilmente en el endotelio de las paredes arteriales.

Patrón I, para intermedio, indica que la mayoría de las partículas de LDL tienen un tamaño muy cercano a los espacios normales en el endotelio (26 nm). Según un estudio, los tamaños de 19.0–20.5 nm se designaron como patrón B y los tamaños de LDL de 20.6–22 nm se designaron como patrón A. Otros estudios no han mostrado tal correlación en absoluto.

Alguna evidencia sugiere que la correlación entre el Patrón B y la enfermedad coronaria es más fuerte que la correspondencia entre el número de LDL medido en la prueba estándar de Perfil lipídico. Las pruebas para medir estos patrones de subtipo de LDL han sido más caras y no están ampliamente disponibles, por lo que la prueba de perfil lipídico común se usa con más frecuencia.

También se ha observado una correspondencia entre los niveles más altos de triglicéridos y los niveles más altos de partículas de LDL más pequeñas y densas y, alternativamente, niveles más bajos de triglicéridos y niveles más altos de las LDL más grandes, menos densas («flotantes»).

Con la investigación continua, la disminución del costo, una mayor disponibilidad y una aceptación más amplia de otros métodos de análisis de análisis de subclase de lipoproteínas, incluida la espectroscopía de RMN, los estudios de investigación han continuado mostrando una correlación más fuerte entre los eventos cardiovasculares clínicamente obvios en humanos y las concentraciones de partículas medidas cuantitativamente.

LDL oxidado

LDL oxidada es un término general para las partículas de LDL con componentes estructurales modificados oxidativamente. Como resultado del ataque de radicales libres, tanto las partes lipídicas como proteicas de LDL pueden oxidarse en la pared vascular. Además de las reacciones oxidativas que tienen lugar en la pared vascular, los lípidos oxidados en LDL también pueden derivarse de lípidos dietéticos oxidados.

Se sabe que el LDL oxidado se asocia con el desarrollo de la aterosclerosis y, por lo tanto, se estudia ampliamente como un posible factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares.La aterogenicidad de las LDL oxidadas se ha explicado por la falta de reconocimiento de las estructuras de LDL modificadas por oxidación por los receptores de LDL, lo que impide el metabolismo normal de las partículas de LDL y conduce finalmente al desarrollo de placas ateroscleróticas.

Del material lipídico contenido en LDL, varios productos de oxidación lipídica se conocen como las especies aterogénicas definitivas. Actuar como transportador de estas moléculas dañinas es otro mecanismo por el cual el LDL puede aumentar el riesgo de aterosclerosis.

Prueba

Los análisis de sangre comúnmente informan LDL-C: la cantidad de colesterol que se estima que está contenida en las partículas de LDL, en promedio, usando una fórmula, la ecuación de Friedewald. En el contexto clínico, las estimaciones calculadas matemáticamente de LDL-C se usan comúnmente como una estimación de la cantidad de lipoproteínas de baja densidad que impulsan la progresión de la aterosclerosis.

El problema con este enfoque es que los valores de LDL-C son comúnmente discordantes con las mediciones directas de partículas de LDL y las tasas reales de progresión de la aterosclerosis.

Las mediciones directas de LDL también están disponibles y revelan mejor los problemas individuales, pero se promueven o realizan con menos frecuencia debido a costos ligeramente más altos y están disponibles en solo un par de laboratorios en los Estados Unidos. En 2008, ADA y ACC reconocieron la medición directa de partículas de LDL por RMN como superior para evaluar el riesgo individual de eventos cardiovasculares.

Estimación de partículas de LDL a través del contenido de colesterol

Las medidas químicas de la concentración de lípidos han sido durante mucho tiempo la medida clínica más utilizada, no porque tengan la mejor correlación con el resultado individual, sino porque estos métodos de laboratorio son menos costosos y están más ampliamente disponibles.

El perfil lipídico no mide las partículas de LDL. Solo los estima utilizando la ecuación de Friedewald restando la cantidad de colesterol asociada con otras partículas, como HDL y VLDL, asumiendo un estado de Ayuno prolongado, etc.

Donde H es colesterol HDL, L es colesterol LDL, C es colesterol total, T son triglicéridos yk es 0,20 si las cantidades se miden en mg / dl y 0,45 si en mmol / l.

Existen limitaciones para este método, sobre todo que las muestras deben obtenerse después de un ayuno de 12 a 14 h y que el LDL-C no puede calcularse si el Triglicérido en plasma es> 4.52 mmol / L (400 mg / dL). Incluso a niveles de triglicéridos de 2.5 a 4.5 mmol / L, esta fórmula se considera inexacta.

Si los niveles de colesterol total y triglicéridos están elevados, entonces se puede usar una fórmula modificada, con cantidades en mg / dl.

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Esta fórmula proporciona una aproximación con bastante precisión para la mayoría de las personas, suponiendo que se extrajo sangre después de ayunar durante aproximadamente 14 horas o más, pero no revela la concentración real de partículas de LDL porque el porcentaje de moléculas de grasa dentro de las partículas de LDL que son colesterol varía.

Tanto como 8: 1 variación.

Sin embargo, la concentración de partículas de LDL, y en menor medida su tamaño, tiene una correlación más fuerte y consistente con el resultado clínico individual que la cantidad de colesterol dentro de las partículas de LDL, incluso si la estimación de LDL-C es aproximadamente correcta. Cada vez hay más evidencia y reconocimiento del valor de mediciones más específicas y precisas de partículas de LDL.

Específicamente, el número de partículas de LDL (concentración) y, en menor medida, el tamaño, han mostrado correlaciones ligeramente más fuertes con la progresión aterosclerótica y los eventos cardiovasculares que los obtenidos usando medidas químicas de la cantidad de colesterol transportado por las partículas de LDL.Es posible que la concentración de colesterol LDL pueda ser baja, sin embargo, el número de partículas LDL es alto y las tasas de eventos cardiovasculares son altas.

En consecuencia, es posible que la concentración de colesterol LDL pueda ser relativamente alta, aunque el número de partículas LDL sea bajo y los eventos cardiovasculares también sean bajos.

Rangos normales

En los EE. UU., La American Heart Association, NIH y NCEP proporcionan un conjunto de pautas para los niveles de colesterol LDL en ayunas, estimados o medidos, y el riesgo de enfermedad cardíaca. A partir de aproximadamente 2005, estas pautas fueron:

Con el tiempo, con más investigación clínica, estos niveles recomendados se siguen reduciendo porque la reducción de LDL, incluso a niveles anormalmente bajos, fue la estrategia más efectiva para reducir las tasas de mortalidad cardiovascular en un gran ensayo clínico aleatorio doble ciego de hombres con hipercolesterolemia;

Mucho más eficaz que la angioplastia coronaria / stent o cirugía de derivación.

Por ejemplo, para las personas con enfermedades de aterosclerosis conocidas, las recomendaciones actualizadas de la Asociación estadounidense del Corazón, NIH y NCEP de 2004 son que los niveles de LDL se reduzcan a menos de 70 mg / dL, sin especificar cuánto menos. Este bajo nivel de menos de 70 mg / dL (más alto que el valor de Tim Russert poco antes de su ataque cardíaco) se recomendó para la prevención primaria de «pacientes de muy alto riesgo» y en la prevención secundaria como una «reducción adicional razonable».

La falta de evidencia para tal recomendación se discute en un artículo en Annals of Internal Medicine. Las estatinas involucradas en tales ensayos clínicos tienen numerosos efectos fisiológicos más allá de la simple reducción de los niveles de LDL.

Se ha estimado a partir de los resultados de múltiples ensayos farmacológicos de reducción de LDL en humanos que el LDL debe reducirse a menos de 30 para reducir las tasas de eventos cardiovasculares a casi cero. Como referencia, a partir de estudios de población longitudinal después de la progresión de los comportamientos relacionados con la aterosclerosis desde la primera infancia hasta la edad adulta, el LDL habitual en la infancia, antes del desarrollo de rayas grasas, es de aproximadamente 35 mg / dL.

Sin embargo, todos los valores anteriores se refieren a medidas químicas de la concentración de lípidos / colesterol dentro de LDL, concentraciones de lipoproteínas de baja densidad no medidas, el enfoque exacto.

Se realizó un estudio que midió los efectos de los cambios en las pautas sobre el informe y el control del colesterol LDL para las visitas de diabetes en los EE. UU. De 1995 a 2004. Se descubrió que, aunque el informe y el control del colesterol LDL para las visitas de diabetes y enfermedad coronaria mejoraron continuamente entre 1995 y 2004, ni las directrices ADA de 1998 ni las directrices ATP III de 2001 aumentaron el control del colesterol LDL para la diabetes en relación con la enfermedad coronaria.

Medición directa de las concentraciones de partículas LDL

Existen varios métodos competitivos para medir las concentraciones y el tamaño de las partículas de lipoproteína. La evidencia es que la metodología de RMN (desarrollada, automatizada y con costos muy reducidos a la vez que mejora la precisión como fue promovida por Jim Otvos y sus asociados) da como resultado una reducción del 22-25% en los eventos cardiovasculares dentro de un año, contrario a las afirmaciones de larga data.

Por muchos en la industria médica, la superioridad sobre los métodos existentes era débil, incluso por las declaraciones de algunos defensores.

Desde finales de la década de 1990, debido al desarrollo de las mediciones de RMN, ha sido posible medir clínicamente las partículas de lipoproteína a un costo menor y mayor precisión. Hay otros dos ensayos para partículas de LDL, sin embargo, como LDL-C, la mayoría solo estima las concentraciones de partículas de LDL.

La ADA y el ACC mencionaron la medición directa de partículas de LDL por RMN, en una declaración de consenso conjunta del 28 de marzo de 2008, como que tiene ventajas para predecir el riesgo individual de eventos de enfermedad de aterosclerosis, pero la declaración señaló que la prueba está menos ampliamente disponible, es más caro ].

El debate continúa diciendo que «… no está claro si las mediciones del tamaño de partículas LDL agregan valor a la medición de la concentración de partículas LDL», aunque los resultados siempre han seguido las concentraciones de partículas LDL, no LDL-C.

Usando RMN, como fue promovido por el investigador Jim Otvos y la compañía spin-off de investigación académica de la Universidad Estatal de Carolina del Norte LipoScience, las concentraciones totales de partículas de LDL, en plasma nmol / L, generalmente se subdividen por percentiles referidos a los 5.382 hombres y mujeres, no en cualquier medicamento lipídico que participe en el ensayo MESA.

Rangos óptimos

Las concentraciones de partículas de LDL generalmente se clasifican por percentiles, <20%, 20–50%, 50–80%, 80–95% y> 95% de grupos de personas que participan y son rastreadas en el ensayo MESA, un estudio de investigación médica patrocinado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de los Estados Unidos.

La incidencia más baja de eventos ateroscleróticos a lo largo del tiempo ocurre dentro del grupo <20%, con tasas incrementadas para los grupos más altos. Múltiples otras medidas, incluyendo tamaños de partículas, pequeñas concentraciones de partículas de LDL, grandes concentraciones de partículas totales y HDL, junto con estimaciones del patrón de resistencia a la insulina y mediciones estándar de lípidos de colesterol (para comparar los datos plasmáticos con los métodos de estimación discutidos anteriormente) también se proporcionan de manera rutinaria.

Bajar el colesterol LDL

La vía del mevalonato sirve como base para la biosíntesis de muchas moléculas, incluido el colesterol. La enzima 3-hidroxi–metilglutaril coenzima A reductasa ( HMG CoA reductasa ) es un componente esencial y realiza el primero de los 37 pasos dentro de la vía de producción de colesterol, y está presente en cada célula animal.

LDL-C no es una medida de partículas de LDL reales. LDL-C es solo una estimación (no medida a partir de la muestra de sangre del individuo) de cuánto colesterol transportan todas las partículas de LDL, que es una concentración menor de partículas grandes o una alta concentración de partículas pequeñas.

Las partículas de LDL transportan muchas moléculas de grasa (típicamente 3,000 a 6,000 moléculas de grasa por partícula de LDL); Esto incluye colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y otros. Por lo tanto, incluso si se midieran de cientos a miles de moléculas de colesterol dentro de una partícula de LDL promedio, esto no refleja las otras moléculas de grasa o incluso el número de partículas de LDL.

Farmacéutica

Los inhibidores de PCSK, en ensayos clínicos, realizados por varias compañías, son más efectivos para la reducción de LDL que las estatinas, incluidas las estatinas solas a dosis altas (aunque no necesariamente la combinación de estatinas más ezetimiba).

Las estatinas reducen los altos niveles de partículas de LDL al inhibir la enzima HMG-CoA reductasa en las células, el paso limitante de la síntesis de colesterol. Para compensar la disminución de la disponibilidad de colesterol, se incrementa la síntesis de los receptores de LDL (incluido el hepático), lo que resulta en una mayor eliminación de partículas de LDL del agua extracelular, incluida la sangre.

Ezetimiba reduce la absorción intestinal de colesterol, por lo que puede reducir las concentraciones de partículas de LDL cuando se combina con estatinas.

La Niacina (B 3 ) reduce las LDL al inhibir selectivamente la hexil diacilglicerol aciltransferasa 2 hepática, reduciendo la síntesis de triglicéridos y la secreción de VLDL a través de un receptor HM y HMA o GPRA.

Se han investigado varios inhibidores de CETP para mejorar las concentraciones de HDL, pero hasta ahora, a pesar del aumento dramático de HDL-C, no han tenido un historial consistente en la reducción de los eventos de la enfermedad de aterosclerosis. Algunos han aumentado las tasas de mortalidad en comparación con el placebo.

El clofibrato es eficaz para reducir los niveles de colesterol, pero se ha asociado con un aumento significativo de la mortalidad por cáncer y accidente cerebrovascular, a pesar de los niveles de colesterol reducidos. Otros fibratos desarrollados y probados más recientemente, por ejemplo, el ácido fenofíbrico han tenido un mejor historial y se promueven principalmente para reducir las partículas de VLDL (triglicéridos), no las partículas de LDL, pero pueden ayudar a algunos en combinación con otras estrategias.

Algunos tocotrienoles, especialmente los delta y gamma-tocotrienoles, se están promoviendo como agentes alternativos no recetados con estatinas para tratar el colesterol alto, y se ha demostrado que tienen efecto in vitro. En particular, el gamma-tocotrienol parece ser otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa y puede reducir la producción de colesterol.

Al igual que con las estatinas, esta disminución en los niveles de LDL intrahepáticos (hígado) puede inducir una regulación positiva del receptor de LDL hepático, también disminuyendo los niveles de LDL en plasma. Como siempre, una cuestión clave es cómo se comparan los beneficios y las complicaciones de dichos agentes con las estatinas, herramientas moleculares que se han analizado en un gran número de investigaciones y ensayos clínicos en humanos desde mediados de los años setenta.

Los fitosteroles son ampliamente reconocidos por tener una eficacia comprobada para reducir el colesterol LDL, aunque no existe un efecto beneficioso científicamente comprobado sobre la enfermedad cardiovascular (ECV) o la mortalidad general. Las pautas complementarias actuales para reducir las LDL recomiendan dosis de fitosteroles en el rango de 1.6-3.0 gramos por día (Health Canada, EFSA, ATP III, FDA) con un metanálisis reciente que demuestra una reducción del 8.8% en el colesterol LDL a dosis media de 2,15 gramos por día.

La insulina induce la actividad reductasa HMG-CoA, mientras que el glucagón disminuye la actividad reductasa HMG-CoA. Mientras que la producción de glucagón es estimulada por la Ingesta de proteínas en la Dieta, la producción de insulina es estimulada por los Carbohidratos en la dieta. El aumento de la insulina está, en general, determinado por la digestión de los carbohidratos en glucosa y el posterior aumento de los niveles de glucosa en suero.

En los no diabéticos, los niveles de glucagón son muy bajos cuando los niveles de insulina son altos; sin embargo, aquellos que se han vuelto diabéticos ya no suprimen la producción de glucagón después de comer.

Disminuir la concentración de lípidos en la sangre de los triglicéridos ayuda a disminuir la concentración de pequeñas partículas de LDL, porque las partículas de VLDL ricas en ácidos grasos se convierten en el torrente sanguíneo en pequeñas partículas densas de LDL.

estilo de vida

El enfoque más efectivo ha sido minimizar las reservas de grasa ubicadas dentro de la cavidad abdominal ( grasa corporal visceral ) además de minimizar la grasa corporal total. Se ha descubierto que la grasa visceral, que es más metabólicamente activa que la grasa subcutánea, produce muchas señales enzimáticas, por ejemplo, resistina, que aumentan la resistencia a la insulina y las concentraciones circulantes de partículas de VLDL, lo que aumenta las concentraciones de partículas de LDL y acelera el desarrollo de diabetes mellitus.

Una Dieta cetogénica puede tener una respuesta similar a la toma de niacina (disminución de LDL y aumento de HDL) a través del beta-hidroxibutirato, un cuerpo de cetona, que acopla el receptor de niacina (HMA).

antioxidantes

Debido a que las partículas de LDL parecen inofensivas hasta que están dentro de las paredes de los vasos sanguíneos y se oxidan por los radicales libres, se ha postulado que la ingesta de antioxidantes y la minimización de la exposición a los radicales libres pueden reducir la contribución de LDL a la aterosclerosis, aunque los resultados no son concluyentes.