El Lípido II es una molécula precursora en la síntesis de la pared celular de las bacterias. Es un peptidoglucano, que es anfipático y recibe su nombre por su cadena de hidrocarburos de bactoprenol, que actúa como un ancla lipídica, incrustada en la membrana celular bacteriana. El lípido II debe translocarse a través de la membrana celular para administrar e incorporar su «bloque de construcción» Disacárido-pentapéptido en la malla de peptidoglucano.
Lipid II es el objetivo de varios antibióticos.
Síntesis
En la ruta biosintética de peptidoglucano
El lípido II es el intermedio final en la síntesis de peptidoglucano. Se forma cuando la MurG transferasa cataliza la adición de N- acetilglucosamina (GlcNAc) al lípido I, dando como resultado un monómero completo de disacárido-pentapéptido con un ancla de bactoprenol-pirofosfato. Esto ocurre en el interior de la membrana citoplasmática, donde la cadena de bactoprenol está incrustada en la valva interna de la bicapa.
El lípido II es transportado a través de la membrana por una flippasa, para exponer el monómero disacárido-pentapéptido, que es el tallo pentapéptido que consiste en L-Ala-γ-D-Glu-m-DAP-D-Ala-D-Ala entre GlcNAc y ácido N- acetilmurámico(MurNAc), para polimerización y reticulación en peptidoglucano. El pirofosfato de bactoprenol restante se recicla luego al interior de la membrana.
El lípido II ha sido referido como el «transportista» de peptidoglucano «bloques de construcción».
La flippasa esencial que transloca el lípido II a través de la membrana citoplasmática solo se publicó en julio de 2014, después de décadas de búsqueda.
Producción artificial
Se ha descrito un método para la producción artificial de Lípidos II. Para la síntesis del lípido II a partir del pentapéptido UDP-MurNAc y undecaprenol, se pueden usar las enzimas MraY, MurG y undecaprenol quinasa. Los análogos de lípidos II sintéticos se utilizan en experimentos que estudian cómo interactúa y se une a las moléculas.
También se han aislado cantidades significativas del importante precursor de peptidoglicano, después de la acumulación en células bacterianas.
Funciones
Los polímeros del lípido II forman una cadena lineal de glucano. Esta reacción es catalizada por las glicosiltransferasas de la familia 51 (GT). Las transpeptidasas reticulan las cadenas y forman una macromolécula de peptidoglucano similar a una red. El glucopéptido resultante es una parte esencial de la envoltura de muchas bacterias.
Se estimó que el lípido II existe a una concentración de menos de 2000 moléculas por célula bacteriana.
La biosíntesis de lípidos II es funcional y esencial incluso en organismos sin una pared celular como Chlamydia y Wolbachia. Se ha planteado la hipótesis de que el mantenimiento de la biosíntesis de lípidos II refleja su papel en la división celular procariota.
En el descubrimiento y mecanismo de ensamblaje de pili en bacterias grampositivas, el lípido II ha sido implicado como una molécula estructural crucial. Ancla el pili durante o después de la polimerización de los componentes del pilus.
Antibióticos
Dado que el lípido II debe voltearse fuera de la membrana citoplasmática antes de incorporar su unidad disacárido-péptido al peptidoglucano, es un objetivo relativamente accesible para los antibióticos. Estos antibióticos combaten las bacterias al inhibir directamente la síntesis de peptidoglucano o al unirse al lípido II para formar poros destructivos en la membrana citoplasmática.
Los ejemplos de antibióticos que se dirigen a Lipid II incluyen:
- Vancomicina y sus derivados sintéticos
- Ramoplanina
- Varios lantibióticos, incluido el conservante alimentario común nisina
- Teixobactina
- Copsin
- Alfa defensinas humanas
Encuadernación
El término D-Ala-D-Ala es usado por el antibiótico glucopéptido vancomicina para inhibir la síntesis de peptidoglucano que consume lípidos I y lípidos II; en cepas resistentes a la vancomicina, la vancomicina no puede unirse, porque se pierde un enlace de hidrógeno crucial. La oritavancina también usa el término D-Ala-D-Ala, pero además usa el puente cruzado y la D-iso-glutamina en la posición 2 del péptido madre del lípido II, como está presente en varios patógenos Gram-positivos, como los estafilococos y enterococos.
El aumento de la unión de oritavancina a través de la amidación del lípido II puede compensar la pérdida de un enlace de hidrógeno crucial en las cepas resistentes a la vancomicina,
Los lantibióticos reconocen el lípido II por su pirofosfato.
El lípido II interactúa con alfa defensinas humanas, una clase de péptidos antimicrobianos, como Defensin, alfa 1. Este último se ha utilizado para describir y predecir la unión de compuestos sintéticos de bajo peso molecular creados como posibles agentes terapéuticos en el tratamiento de infecciones grampositivas.
La Proteína de unión a la penicilina 4 intercambia d-aminoácidos en el lípido II (y el lípido I), actuando como una transpeptidasa in vitro.