Lípido A
El Lípido A es un componente lipídico de una endotoxina responsable de la toxicidad de las bacterias gramnegativas. Es la más interna de las tres regiones del lipopolisacárido (LPS), también llamada molécula de endotoxina, y su naturaleza hidrofóbica le permite anclar el LPS a la membrana externa. Si bien sus efectos tóxicos pueden ser perjudiciales, la detección del lípido A por parte del sistema inmunitario humano también puede ser crítica para la aparición de respuestas inmunes a la infección gramnegativa y para la posterior lucha exitosa contra la infección.
Contenido
Composición química
El lípido A consta de dos unidades de glucosamina (carbohidrato / azúcar), en un enlace β (1 → 6), con cadenas de acilo unidas (» Ácidos grasos «), y que normalmente contienen un grupo fosfato en cada Carbohidrato.
Se cree que la estructura óptima del lípido A activador inmunitario contiene 6 cadenas de acilo. Cuatro cadenas de acilo unidas directamente a los azúcares de glucosamina son cadenas de beta hidroxi acilo, generalmente de entre 10 y 16 carbonos de longitud. A menudo se unen dos cadenas de acilo adicionales al grupo beta hidroxi.
El lípido A de E. coli, como ejemplo, típicamente tiene cuatro cadenas de hidroxi acilo C14 unidas a los azúcares y un C14 y un C12 unidos a los grupos beta hidroxi.
La ruta biosintética para el lípido A en E. coli ha sido determinada por el trabajo de Christian RH Raetz en los últimos> 32 años. Los grupos de Otto Westphal, Chris Galanos, Ernst T. Rietschel y Hajime Takahashi, a partir de la década de 1960 (Gmeiner, Luederitz, Westphal) han determinado y examinado la estructura y los efectos de los Lípidos A en las células eucariotas.
J Biochem 1969) (Kamio y Takahashi J Biochem 1971) (Luederitz, Galanos et al., J Infect Dis 1973).
Biosíntesis
Las enzimas involucradas en la síntesis de lípidos A se conservan entre Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Bordetella bronchiseptica y Salmonella.
Inhibición y activación de la respuesta inmune
Muchas de las habilidades de activación inmune de LPS se pueden atribuir a la unidad de lípidos A. Es un estimulante muy potente del Sistema inmune, activando las células (por ejemplo, monocitos o macrófagos ) en cantidades de picogramo por mililitro.
Cuando está presente en el cuerpo a altas concentraciones durante una infección bacteriana gramnegativa, puede causar conmoción y muerte por una reacción inmune excesiva «fuera de control».
El lípido A con un número reducido de cadenas de acilo (por ejemplo, cuatro) puede servir como un inhibidor de la activación inmune inducida por bacterias Gram negativas, y las versiones sintéticas de estos inhibidores ( Eritoran ) estaban en ensayos clínicos para la prevención de los efectos nocivos causados por infecciones bacterianas gramnegativas.
Sin embargo, los ensayos se suspendieron recientemente debido a la falta de eficacia observada en pacientes con sepsis grave.
Por otro lado, las versiones modificadas del lípido A pueden usarse como componentes de vacunas ( adyuvantes ) para mejorar su efecto. El lípido A monofosforilado (MPL) es un adyuvante aprobado por la FDA que consiste en una mezcla heterogénea de lípido A de Salmonella minnesota R595. La principal especie de lípido A presente en MPL carece de uno de los dos grupos fosfato y cinco cadenas de acilo.
Otro trabajo ha demostrado que la eliminación de una o dos cadenas de acilo del lípido A nativo puede reducir significativamente la activación de las respuestas inflamatorias.
La actividad biológica de LPS depende de la estructura química de su lípido A. Principalmente, se requiere TLR para la activación de la inmunidad innata tras el reconocimiento de LPS de bacterias Gram-negativas. La capacidad del sistema TLR / MD- para responder a una especie distinta de lípido A es clínicamente importante.
Las bacterias patógenas pueden emplear LPS con baja actividad biológica de su lípido A para evadir el reconocimiento adecuado por el complejo TLR / MD-, amortiguando la respuesta inmune del huésped y aumentando el riesgo de diseminación bacteriana. Por otro lado, dicho lípido A no podría inducir shock sépticoen pacientes susceptibles, lo que hace que las complicaciones sépticas sean más manejables.
Sin embargo, definir y comprender cómo incluso las diferencias estructurales más pequeñas entre las especies muy similares de lípidos A pueden afectar la activación de la respuesta inmune pueden proporcionar el mecanismo para el ajuste fino de esta última y nuevas ideas sobre los procesos inmunomoduladores.
Mecanismo de activación de células
Se ha demostrado que el lípido A (y LPS) activa las células a través del receptor Toll-like 4 ( TLR ), MD- y CD en la superficie celular. En consecuencia, los análogos de lípidos A como eritoran pueden actuar como antagonistas de TLR. Se están desarrollando como medicamentos para el tratamiento de respuestas inflamatorias excesivas a infecciones con bacterias gramnegativas.