La leptina (del griego λεπτός leptos, «delgado») es una hormona producida predominantemente por las células adiposas y los enterocitos en el intestino delgado que ayuda a regular el equilibrio energético al inhibir el hambre, lo que a su vez disminuye el almacenamiento de grasa en los adipocitos. La leptina está codificada por el gen LEP.
La leptina actúa sobre los receptores celulares en los núcleos arqueado y ventromedial, así como en otras partes del hipotálamo y las neuronas dopaminérgicas delárea tegmental ventral, en consecuencia mediando la alimentación.
Aunque se considera que la regulación de las reservas de grasa es la función principal de la leptina, también desempeña un papel en otros procesos fisiológicos, como lo demuestran sus muchos sitios de síntesis distintos de las células grasas y los muchos tipos de células más allá de las células hipotalámicas que tienen receptores de leptina..
Muchas de estas funciones adicionales aún no se han definido completamente.
En la obesidad, se produce una disminución de la sensibilidad a la leptina (similar a la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 ), lo que da como resultado una incapacidad para detectar la saciedad a pesar de las altas reservas de energía y los altos niveles de leptina. Un sinónimo de LEP es OB (por obeso).
Efectos
Predominantemente, la «hormona del gasto de energía» leptina es producida por las células adiposas y, por lo tanto, se etiqueta como específica de las células grasas. En el contexto de sus efectos, es importante reconocer que las palabras breves que describen directo, central y primario no se usan indistintamente.
Con respecto a la hormona leptina, central versus periférica se refiere a la porción hipotalámica del cerebro versus la ubicación de acción no hipotalámica de la leptina; directo vs indirecto se refiere a si no hay intermediario, o hay un intermediario en el modo de acciónde leptina; y primaria frente a secundaria es una descripción arbitraria de una función particular de la leptina.
Lugar de acción
La leptina actúa directamente sobre los receptores de leptina en la membrana celular de diferentes tipos de células en el cuerpo humano en particular, y en los vertebrados en general. El receptor de leptina se encuentra en una amplia gama de tipos de células. Es un receptor de citoquinas tipo I de dominio transmembrana único, una clase especial de receptores de citoquinas.
Además, la leptina interactúa con otras hormonas y reguladores de energía, mediando indirectamente los efectos de: insulina, glucagón, factor de crecimiento similar a la insulina, hormona del crecimiento, glucocorticoides, citocinas y metabolitos.
Modo de acción
La ubicación central de acción ( efecto ) de la hormona leptina específica de las células grasas es el hipotálamo, una parte del cerebro, que es una parte del sistema nervioso central. Los objetivos no hipotalámicos de la leptina se denominan objetivos periféricos. Existe una importancia relativa diferente de las interacciones de leptina central y periférica en diferentes estados fisiológicos y variaciones entre especies.
Función
La función principal de la hormona leptina es la regulación de la masa de tejido adiposo a través de los efectos mediados por el hipotálamo central sobre el hambre, el consumo de energía de los alimentos, el ejercicio físico y el balance energético. Fuera del cerebro, en la periferia del cuerpo, las funciones secundarias de la leptina son:
Modulación del gasto energético, modulación entre el metabolismo fetal y materno, y la de factor permisivo en la pubertad, activador de células inmunitarias, activador de células beta de los islotes y crecimiento factor.
Sistema nervioso central
En los vertebrados, el sistema nervioso consta de dos partes principales, el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP). El efecto primario de las leptinas está en el hipotálamo, una parte del sistema nervioso central. Los receptores de leptina se expresan no solo en el hipotálamo sino también en otras regiones del cerebro, particularmente en el hipocampo.
Así, algunos receptores de leptina en el cerebro se clasifican como centrales (hipotalámicos) y algunos como periféricos (no hipotalámicos).
Como se sabe científicamente hasta el momento, los efectos generales de la leptina en el sistema nervioso central son:
Se ha demostrado que la deficiencia de leptina altera las proteínas del cerebro y las funciones neuronales de los ratones obesos que pueden restaurarse mediante una inyección de leptina.
La señalización del receptor de leptina en el hipocampo mejora el aprendizaje y la memoria. Se ha demostrado que el tratamiento con leptina mejora el aprendizaje y la memoria en modelos animales.
En los seres humanos, la leptina plasmática de baja circulación se ha asociado con cambios cognitivos asociados con la anorexia, la depresión y la enfermedad de Alzheimer.
Los estudios en modelos de ratones transgénicos de la enfermedad de Alzheimer han demostrado que la administración crónica de leptina puede mejorar la patología cerebral y mejorar el rendimiento cognitivo, al reducir el b-amiloide y la tau hiperfosforilada, dos características de la patología del Alzheimer.
En general, se cree que la leptina ingresa al cerebro en el plexo coroideo, donde la intensa expresión de una forma de molécula receptora de leptina podría actuar como un mecanismo de transporte.
El aumento de los niveles de melatonina provoca una disminución de la leptina, sin embargo, la melatonina también parece aumentar los niveles de leptina en presencia de insulina, lo que provoca una disminución del apetito durante el sueño. La privación parcial del sueño también se ha asociado con la disminución de los niveles de leptina.
Los ratones con diabetes tipo 1 tratados con leptina o leptina más insulina, en comparación con la insulina sola, tenían mejores perfiles metabólicos: el azúcar en la sangre no fluctuó tanto; los niveles de colesterol disminuyeron; menos grasa corporal formada.
Hipotálamo
La leptina actúa sobre los receptores en el hipotálamo lateral para inhibir el hambre y el hipotálamo medial para estimular la saciedad.
En el hipotálamo lateral, la leptina inhibe el hambre al
Contrarrestar los efectos del neuropéptido Y, un potente promotor del hambre secretado por las células del intestino y del hipotálamo
Contrarrestar los efectos de la anandamida, otro potente promotor del hambre que se une a los mismos receptores que el THC
En el hipotálamo medial, la leptina estimula la saciedad al
Promover la síntesis de α-MSH, un supresor del hambre
Así, una lesión en el hipotálamo lateral provoca anorexia (por falta de señales de hambre) y una lesión en el hipotálamo medial provoca hambre excesiva (por falta de señales de saciedad). Esta inhibición del apetito es a largo plazo, en contraste con la rápida inhibición del hambre por la colecistoquinina (CCK) y la supresión más lenta del hambre entre comidas mediada por PYY-36.
La ausencia de leptina (o de su receptor) conduce al hambre descontrolada y a la obesidad resultante. Ayunar o seguir una dieta muy baja en calorías reduce los niveles de leptina. Los niveles de leptina cambian más cuando la ingesta de alimentos disminuye que cuando aumenta.La dinámica de la leptina debido a un cambio agudo en el balance energético puede estar relacionada con el apetito y, eventualmente, con la ingesta de alimentos más que con las reservas de grasa.
Controla la ingesta de alimentos y el gasto energético actuando sobre los receptores del hipotálamo mediobasal.
La leptina se une a las neuronas del neuropéptido Y (NPY) en el núcleo arqueado de tal manera que disminuye la actividad de estas neuronas. La leptina envía señales al hipotálamo que produce una sensación de saciedad. Además, las señales de leptina pueden facilitar que las personas resistan la tentación de los alimentos ricos en calorías.
La activación del receptor de leptina inhibe el neuropéptido Y y el péptido relacionado con agutí (AgRP) y activa la hormona estimulante de melanocitos α (MSH-α). Las neuronas NPY son un elemento clave en la regulación del hambre; pequeñas dosis de NPY inyectadas en el cerebro de los animales de experimentación estimulan la alimentación, mientras que la destrucción selectiva de las neuronas NPY en ratones les provoca anorexia.
Por el contrario, la α-MSH es un mediador importante de la saciedad, y las diferencias en el gen del receptor de α-MSH están relacionadas con la obesidad en humanos.
La leptina interactúa con seis tipos de receptores (Ob-Ra-Ob-Rf o LepRa-LepRf), que a su vez están codificados por un solo gen, LEPR. Ob-Rb es la única isoforma de receptor que puede emitir señales intracelularmente a través de las vías de transducción de señales JAK-STAT y MAPK, y está presente en los núcleos hipotalámicos.
Una vez que la leptina se ha unido al receptor Ob-Rb, activa el stat, que se fosforila y viaja al núcleo para efectuar cambios en la expresión génica, siendo uno de los principales efectos la regulación a la baja de la expresión de endocannabinoides, responsables de aumentar hambre. En respuesta a la leptina, se ha demostrado que las neuronas receptoras se remodelan, cambiando la cantidad y los tipos de sinapsis que se disparan sobre ellas.
Sistema circulatorio
El papel de la leptina/receptores de leptina en la modulación de la actividad de las células T y el sistema inmunitario innato se demostró en experimentos con ratones. Modula la respuesta inmune a la aterosclerosis, de la cual la obesidad es un factor predisponente y el ejercicio un factor atenuante.
La leptina exógena puede promover la angiogénesis al aumentar los niveles del factor de crecimiento del endotelio vascular.
La hiperleptinemia producida por infusión o transferencia de genes adenovirales disminuye la presión arterial en ratas.
Se ha demostrado que las microinyecciones de leptina en el núcleo del tracto solitario (NTS) provocan respuestas simpatoexcitatorias y potencian las respuestas cardiovasculares a la activación del quimiorreflejo.
Pulmón fetal
En el pulmón fetal, la leptina se induce en los fibroblastos intersticiales alveolares («lipofibroblastos») por la acción de la PTHrP secretada por el epitelio alveolar formativo ( endodermo ) bajo un estiramiento moderado. La leptina del mesénquima, a su vez, actúa sobre el epitelio en el receptor de leptina transportado en los neumocitos alveolares de tipo II e induce la expresión de surfactante, que es una de las funciones principales de estos neumocitos de tipo II.
Sistema reproductivo
Ciclo ovulatorio
En ratones, y en menor medida en humanos, la leptina es necesaria para la fertilidad masculina y femenina. Los ciclos ovulatorios en las mujeres están relacionados con el balance de energía (positivo o negativo dependiendo de si la mujer está perdiendo o ganando peso) y el flujo de energía (cuánta energía se consume y gasta) mucho más que el estado de energía (niveles de grasa).
Cuando el balance de energía es muy negativo (lo que significa que la mujer se está muriendo de hambre) o el flujo de energía es muy alto (lo que significa que la mujer hace ejercicio a niveles extremos, pero sigue consumiendo suficientes calorías), el ciclo ovárico se detiene y las mujeres dejan de menstruar.
Solo si una mujer tiene un porcentaje de grasa corporal extremadamente bajo, el estado de energía afecta la menstruación. Los niveles de leptina fuera de un rango ideal pueden tener un efecto negativo en la calidad y el resultado del huevo durante la in vitro.fertilización. La leptina participa en la reproducción al estimular la hormona liberadora de gonadotropina del hipotálamo.
El embarazo
La placenta produce leptina. Los niveles de leptina aumentan durante el embarazo y disminuyen después del parto. La leptina también se expresa en las membranas fetales y el tejido uterino. Las contracciones uterinas son inhibidas por la leptina. La leptina desempeña un papel en la hiperémesis gravídica ( náuseas matutinas graves del embarazo), en el síndrome de ovario poliquístico y la leptina hipotalámica está implicada en el crecimiento óseo en ratones.
Lactancia
Se ha encontrado leptina inmunorreactiva en la leche materna humana; y se ha encontrado leptina de la leche materna en la sangre de animales lactantes.
Pubertad
La leptina junto con la kisspeptina controla el inicio de la pubertad. Los altos niveles de leptina, como suele observarse en mujeres obesas, pueden desencadenar una cascada neuroendocrina que da como resultado una menarquia temprana. Con el tiempo, esto puede conducir a una estatura más baja, ya que la secreción de estrógenos comienza durante la menarquia y causa el cierre temprano de las epífisis.
Hueso
El papel de la leptina en la regulación de la masa ósea se identificó en 2000. La leptina puede afectar el metabolismo óseo a través de señales directas del cerebro. La leptina disminuye el hueso esponjoso, pero aumenta el hueso cortical. Esta «dicotomía cortical-esponjosa» puede representar un mecanismo para agrandar el tamaño del hueso y, por lo tanto, la resistencia ósea, para hacer frente al aumento del peso corporal.
El metabolismo óseo puede ser regulado por el flujo de salida simpático central, ya que las vías simpáticas inervan el tejido óseo. Se han encontrado en los huesos varias moléculas de señalización cerebral ( neuropéptidos y neurotransmisores ), como adrenalina, noradrenalina, serotonina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, péptido intestinal vasoactivo y neuropéptido Y.
La leptina se une a sus receptores en el hipotálamo, donde actúa a través del sistema nervioso simpático para regular el metabolismo óseo.La leptina también puede actuar directamente sobre el metabolismo óseo a través de un equilibrio entre la ingesta de energía y la vía del IGF-I. Existe un potencial para el tratamiento de enfermedades de la formación ósea, como el deterioro de la cicatrización de fracturas, con leptina.
Sistema inmune
Los factores que afectan agudamente los niveles de leptina también son factores que influyen en otros marcadores de inflamación, por ejemplo, la testosterona, el sueño, el estrés emocional, la restricción calórica y los niveles de grasa corporal. Si bien está bien establecido que la leptina está involucrada en la regulación de la respuesta inflamatoria, se ha teorizado además que el papel de la leptina como marcador inflamatorio es responder específicamente a las citocinas inflamatorias derivadas del tejido adiposo.
Tanto en términos de estructura como de función, la leptina se parece a la IL- y es miembro de la superfamilia de las citoquinas. La leptina circulante parece afectar el eje HPA, lo que sugiere un papel de la leptina en la respuesta al estrés. Las concentraciones elevadas de leptina se asocian con recuentos elevados de glóbulos blancos tanto en hombres como en mujeres.
De manera similar a lo que se observa en la inflamación crónica, los niveles elevados de leptina crónicamente se asocian con la obesidad, el comer en exceso y enfermedades relacionadas con la inflamación, como la hipertensión, el síndrome metabólico y las enfermedades cardiovasculares. Si bien la leptina está asociada con la masa de grasa corporal, el tamaño de las células grasas individuales y comer en exceso, no se ve afectada por el ejercicio (en comparación, la IL- se libera en respuesta a las contracciones musculares ).
Por lo tanto, se especula que la leptina responde específicamente a la inflamación derivada del tejido adiposo. La leptina es un factor proangiogénico, proinflamatorio y mitógeno, cuyas acciones se refuerzan a través de la diafonía con las citoquinas de la familia IL- en el cáncer.
Tomados como tales, los aumentos en los niveles de leptina (en respuesta a la ingesta calórica) funcionan como un mecanismo de respuesta proinflamatoria aguda para prevenir el estrés celular excesivo inducido por comer en exceso. Cuando una alta ingesta calórica sobrecarga la capacidad de las células grasas para crecer o aumentar su número al ritmo de la ingesta calórica, la respuesta de estrés resultante lleva a la inflamación a nivel celular y al almacenamiento ectópico de grasa, es decir, el almacenamiento no saludable de grasa corporal dentro de los órganos internos., arterias y/o músculo.
El aumento de insulina en respuesta a la carga calórica provoca un aumento dosis-dependiente de leptina, efecto potenciado por niveles elevados de cortisol.(Esta relación insulina-leptina es notablemente similar al efecto de la insulina sobre el aumento de la expresión del gen IL- y la secreción de los preadipocitos de una manera dependiente del tiempo y la dosis).
Además, se ha observado que las concentraciones de leptina en plasma aumentan gradualmente cuando se administra acipimox para prevenir la lipólisis, a pesar de la dieta hipocalórica concomitante y la pérdida de peso.Tales hallazgos parecen demostrar que las altas cargas calóricas que exceden la capacidad de la tasa de almacenamiento de las células grasas conducen a respuestas de estrés que inducen un aumento de la leptina, que luego funciona como un recurso provisional para la inflamación derivado del tejido adiposo que indica el cese de la ingesta de alimentos para prevenir el tejido adiposo.
Inflamación derivada de alcanzar niveles elevados. Esta respuesta puede entonces proteger contra el proceso dañino del almacenamiento de grasa ectópica, lo que quizás explique la conexión entre los niveles de leptina crónicamente elevados y el almacenamiento de grasa ectópica en individuos obesos.
La leptina aumenta la producción de leucocitos a través de acciones sobre el nicho hematopoyético, una vía que es más activa en ratones sedentarios y humanos en comparación con individuos físicamente activos.
Ubicación del gen y estructura de la hormona.
El gen Ob(Lep) (Ob para obeso, Lep para leptina) se encuentra en el cromosoma 7 en humanos. La leptina humana es una proteína de 16 kDa de 167 aminoácidos.
Mutaciones
Una leptina humana mutante se describió por primera vez en 1997, y posteriormente se describieron seis mutaciones adicionales. Todos los afectados eran de países del Este; y todos tenían variantes de leptina no detectadas por la técnica inmunorreactiva estándar, por lo que los niveles de leptina eran bajos o indetectables.
La octava mutación descrita más recientemente, notificada en enero de 2015, en un niño de padres turcos, es única porque se detecta mediante la técnica inmunorreactiva estándar, en la que los niveles de leptina están elevados; pero la leptina no activa el receptor de leptina, por lo que el paciente tiene una deficiencia funcional de leptina.
Estas ocho mutaciones causan obesidad extrema en la infancia, con hiperfagia.
Disparates
Una mutación sin sentido en el gen de la leptina que da como resultado un codón de parada y la falta de producción de leptina se observó por primera vez en ratones. En el gen del ratón, la arginina- está codificada por CGA y solo requiere un cambio de nucleótido para crear el codón de parada TGA. El aminoácido correspondiente en humanos está codificado por la secuencia CGG y requeriría cambiar dos nucleótidos para producir un codón de parada, lo que es mucho menos probable que suceda.
Cambio de cuadro
En dos niños consanguíneos con obesidad juvenil se ha observado una mutación de cambio de marco recesivo que da como resultado una reducción de la leptina. Un estudio de 2001 de 13 personas con una mutación de cambio de marco heterocigoto conocida como delta-G encontró que tenían niveles de leptina en sangre más bajos que los controles.
Hubo una mayor tasa de obesidad en estos individuos, con un 76 % con un IMC de más de 30 en comparación con el 26 % en el grupo de control.
Polimorfismos
Una revisión del equivalente del genoma humano (HuGE) en 2004 analizó los estudios de la conexión entre las mutaciones genéticas que afectan la regulación de la leptina y la obesidad. Revisaron un polimorfismo común en el gen de la leptina (AG; frecuencia 0,46), tres mutaciones en el gen del receptor de leptina (QR, K109R y K656N) y dos mutaciones en el gen PPARG (PA y C161T).
No encontraron asociación entre ninguno de los polimorfismos y la obesidad.
Un estudio de 2006 encontró un vínculo entre el genotipo LEP- G/A común y la obesidad mórbida en aborígenes taiwaneses, pero un metanálisis de 2014 no lo hizo, sin embargo, este polimorfismo se ha asociado con el peso ganancia en pacientes que toman antipsicóticos.
El polimorfismo LEP- G/A se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de próstata, diabetes gestacional, y osteoporosis.
Se han encontrado otros polimorfismos raros pero su asociación con la obesidad no es consistente.
Transversión
En enero de 2015 se notificó un único caso de mutación por transversión homocigótica del gen que codifica la leptina. Conduce a una deficiencia funcional de leptina con niveles elevados de leptina en circulación. La transversión de (c.G → T) cambió el ácido aspártico a tirosina en la posición 100 (p.DY).
La leptina mutante no podía unirse ni activar el receptor de leptina in vitro, ni en ratones deficientes en leptina in vivo. Se encontró en un niño de dos años con obesidad extrema e infecciones recurrentes de oído y pulmonares. El tratamiento con metreleptina condujo a «un cambio rápido en el comportamiento alimentario, una reducción en la ingesta diaria de energía y una pérdida de peso sustancial».
Resistencia a la leptina
La falta de leptina o de receptores de leptina conduce al hambre descontrolada, lo que resulta en obesidad. Las concentraciones de leptina aumentan en personas con hipertensión, pero las leptinas endógenas (y exógenas) altas no normalizan su peso cuando son obesos, lo que indica la posibilidad de resistencia a la leptina, que se ha propuesto internacionalmente.
Los estudios también han encontrado una correlación entre los niveles de leptina sérica y los niveles de expresión de testosterona, estradiol, hormona estimulante del folículo y aromatasa en mujeres con hiperandrogenismo y síndrome de ovario poliquístico.. Si bien los experimentos in vitro han confirmado una correlación negativa entre la tiroxina y la leptina, todavía no hay una conclusión en el cuerpo humano.
La existencia de leptina es la base para el ejercicio de los efectos fisiológicos de la hormona del crecimiento, pero la hormona del crecimiento en sí misma no parece tener un efecto directo sobre la leptina.
Sitios de síntesis
La leptina se produce principalmente en los adipocitos del tejido adiposo blanco. También es producido por el tejido adiposo pardo, la placenta (sincitiotrofoblastos), los ovarios, el músculo esquelético, el estómago (la parte inferior de las glándulas fúndicas ), las células epiteliales mamarias, la médula ósea, las células gástricas principales y las células P/D.
Niveles en sangre
La leptina circula en la sangre en forma libre y unida a proteínas.
Variación fisiológica
Los niveles de leptina varían exponencialmente, no linealmente, con la masa grasa. Los niveles de leptina en la sangre son más altos entre la medianoche y temprano en la mañana, lo que quizás suprime el apetito durante la noche. El ritmo diurno de los niveles de leptina en sangre puede modificarse con el horario de las comidas.
En condiciones específicas
En los seres humanos, se observan muchos casos en los que la leptina se disocia del papel estricto de comunicar el estado nutricional entre el cuerpo y el cerebro y ya no se correlaciona con los niveles de grasa corporal:
La leptina juega un papel crítico en la respuesta adaptativa al hambre.
El nivel de leptina disminuye después de un ayuno a corto plazo (24 a 72 horas), incluso cuando no se observan cambios en la masa grasa.
El nivel sérico de leptina se reduce por la privación del sueño.
Los niveles de leptina están paradójicamente aumentados en la obesidad.
El nivel de leptina aumenta con el estrés emocional.
El nivel de leptina se reduce crónicamente por el entrenamiento físico.
El nivel de leptina disminuye por aumentos en los niveles de testosterona y aumenta por aumentos en los niveles de estrógeno.
El nivel de leptina aumenta con la insulina.
La liberación de leptina aumenta con la dexametasona.
En pacientes obesos con apnea obstructiva del sueño, el nivel de leptina aumenta, pero disminuye después de la administración de presión positiva continua en las vías respiratorias. En personas no obesas, sin embargo, el sueño reparador (es decir, 8 a 12 horas de sueño ininterrumpido) puede aumentar la leptina a niveles normales.
En mutaciones
Todas las mutaciones de leptina conocidas, excepto una, están asociadas con niveles sanguíneos de leptina inmunorreactiva bajos o indetectables. La excepción es una leptina mutante notificada en enero de 2015 que no es funcional, pero se detecta con métodos inmunorreactivos estándar. Se encontró en un obeso masivo 2Niño de 1 ⁄ 2 años que tenía niveles elevados de leptina circulante que no tenían efecto sobre los receptores de leptina, por lo que tenía una deficiencia funcional de leptina.
Papel en la enfermedad
Obesidad
Aunque la leptina reduce el apetito como una señal circulante, las personas obesas generalmente exhiben una mayor concentración circulante de leptina que las personas de peso normal debido a su mayor porcentaje de grasa corporal. Estas personas muestran resistencia a la leptina, similar a la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2, y los niveles elevados no logran controlar el hambre ni modular su peso.
Se han propuesto varias explicaciones para explicar esto. Un contribuyente importante a la resistencia a la leptina son los cambios en la señalización del receptor de leptina, particularmente en el núcleo arqueado; sin embargo, no se cree que la deficiencia o los cambios importantes en el receptor de leptina sean una causa importante.
Triglicéridoscruzar la barrera hematoencefálica (BBB) puede inducir resistencia a la leptina e insulina en el hipotálamo. Los triglicéridos también pueden afectar el transporte de leptina a través de la BHE.
Los estudios sobre los niveles de leptina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) proporcionan evidencia de la reducción de la leptina que cruza la BBB y alcanza objetivos relevantes para la obesidad, como el hipotálamo, en personas obesas. En humanos se ha observado que la proporción de leptina en el LCR en comparación con la sangre es menor en personas obesas que en personas de peso normal.
La razón de esto puede ser los altos niveles de triglicéridos que afectan el transporte de leptina a través de la BBB o debido a que el transportador de leptina se satura. Aunque se observan deficiencias en la transferencia de leptina del plasma al líquido cefalorraquídeo en personas obesas, todavía se encuentra que tienen un 30 % más de leptina en el líquido cefalorraquídeo que las personas delgadas.Estos niveles más altos de LCR no logran prevenir su obesidad.
Dado que la cantidad y la calidad de los receptores de leptina en el hipotálamo parecen ser normales en la mayoría de los humanos obesos (a juzgar por los estudios de ARNm de leptina), es probable que la resistencia a la leptina en estos individuos se deba a un estado posterior a la leptina. Déficit del receptor, similar al defecto del receptor posterior a la insulina que se observa en la diabetes tipo 2.
Cuando la leptina se une al receptor de leptina, activa varias vías. La resistencia a la leptina puede ser causada por defectos en una o más partes de este proceso, particularmente la vía JAK / STAT. Los ratones con una mutación en el gen del receptor de leptina que impide la activación de STAT son obesos y presentan hiperfagia.
La vía de PIK también puede estar implicada en la resistencia a la leptina, como se ha demostrado en ratones mediante el bloqueo artificial de la señalización de PIK. La vía PIK también es activada por el receptor de insulina y, por lo tanto, es un área importante donde la leptina y la insulina actúan juntas como parte de la homeostasis energética.
La vía de la insulina-pIK puede hacer que las neuronas POMC se vuelvan insensibles a la leptina a través dehiperpolarización.
Se sabe que la leptina interactúa con la amilina, una hormona involucrada en el vaciado gástrico y que crea una sensación de saciedad. Cuando se administraron leptina y amilina a ratas obesas resistentes a la leptina, se observó una pérdida de peso sostenida. Debido a su aparente capacidad para revertir la resistencia a la leptina, se ha sugerido a la amilina como una posible terapia para la obesidad.
Se ha sugerido que el papel principal de la leptina es actuar como una señal de inanición cuando los niveles son bajos, para ayudar a mantener las reservas de grasa para sobrevivir durante los momentos de inanición, en lugar de una señal de saciedad para evitar comer en exceso. Los niveles de leptina indican cuándo un animal tiene suficiente energía almacenada para gastarla en actividades además de adquirir alimentos.
Esto significaría que la resistencia a la leptina en personas obesas es una parte normal de la fisiología de los mamíferos y, posiblemente, podría conferir una ventaja de supervivencia. La resistencia a la leptina (en combinación con la resistencia a la insulina y el aumento de peso) se observa en ratas después de que se les da acceso ilimitado a alimentos ricos en energía y sabrosos.
Este efecto se invierte cuando se vuelve a poner a los animales en una dieta baja en energía.Esto también puede tener una ventaja evolutiva: permitir que la energía se almacene de manera eficiente cuando la comida es abundante sería ventajoso en poblaciones donde la comida escasea con frecuencia.
Una dieta de moda, la dieta Rosedale se basa en ideas sobre cómo la leptina podría afectar el peso. Se basa en ciencia poco sólida y se comercializa con afirmaciones no comprobadas de beneficios para la salud.
Papel en la artrosis con obesidad
Obesidad y artrosis
La osteoartritis y la obesidad están estrechamente relacionadas. La obesidad es uno de los factores prevenibles más importantes para el desarrollo de la osteoartritis.
Originalmente, la relación entre la artrosis y la obesidad se consideraba exclusivamente de base biomecánica, según la cual el exceso de peso provocaba un desgaste más rápido de la articulación. Sin embargo, hoy en día reconocemos que también hay un componente metabólico que explica por qué la obesidad es un factor de riesgo para la artrosis, no solo para las articulaciones que soportan peso (por ejemplo, las rodillas), sino también para las articulaciones que no soportan peso (por ejemplo,, las manos).
En consecuencia, se ha demostrado que la disminución de la grasa corporal disminuye la osteoartritis en mayor medida que la pérdida de peso per se.Este componente metabólico se relaciona con la liberación de factores sistémicos, de carácter proinflamatorio, por parte de los tejidos adiposos, que frecuentemente se asocian críticamente con el desarrollo de artrosis.
Así, la producción desregulada de adipocinas y mediadores inflamatorios, la hiperlipidemia y el aumento del estrés oxidativo sistémico son condiciones frecuentemente asociadas a la obesidad que pueden favorecer la degeneración articular. Además, muchos factores de regulación se han implicado en el desarrollo, mantenimiento y función, tanto del tejido adiposo, como del cartílago y otros tejidos articulares.
Las alteraciones en estos factores pueden ser el vínculo adicional entre la obesidad y la artrosis.
Leptina y artrosis
Los adipocitos interactúan con otras células a través de la producción y secreción de una variedad de moléculas de señalización, incluidas las proteínas de señalización celular conocidas como adipoquinas. Ciertas adipocinas pueden considerarse hormonas, ya que regulan las funciones de los órganos a distancia, y varias de ellas se han implicado específicamente en la fisiopatología de las enfermedades articulares.
En particular, hay uno, la leptina, que ha sido el foco de atención de la investigación en los últimos años.
Los niveles de leptina circulante se correlacionan positivamente con el Índice de Masa Corporal (IMC), más específicamente con la masa grasa, y las personas obesas tienen niveles más altos de leptina en su circulación sanguínea, en comparación con las personas no obesas. En las personas obesas, el aumento de los niveles de leptina circulante induce respuestas no deseadas, es decir, la reducción de la ingesta de alimentos o la pérdida de peso corporal no se produce porque existe una resistencia a la leptina (ref.
9). Además de la función de regular la homeostasis energética, la leptina desempeña un papel en otras funciones fisiológicas como la comunicación neuroendocrina, la reproducción, la angiogénesis y la formación ósea. Más recientemente, la leptina ha sido reconocida como un factor de citoquinas, así como también con acciones pleiotrópicas en la respuesta inmune y la inflamación.
Por ejemplo, la leptina se puede encontrar en el líquido sinovial en correlación con el índice de masa corporal, y los receptores de leptina se expresan en el cartílago, donde la leptina media y modula muchas respuestas inflamatorias que pueden dañar el cartílago. y otros tejidos articulares. La leptina ha surgido así como candidata para vincular la obesidad y la artrosis y sirve como un objetivo aparente como tratamiento nutricional para la artrosis.
Al igual que en el plasma, los niveles de leptina en el líquido sinovial se correlacionan positivamente con el IMC. La leptina del líquido sinovial se sintetiza al menos parcialmente en la articulación y puede originarse en parte en la circulación. Se ha demostrado que la leptina es producida por los condrocitos, así como por otros tejidos de las articulaciones, incluido el tejido sinovial, los osteofitos, el menisco y el hueso.Una almohadilla de grasa infrapatelar ubicada extrasinovialmente dentro de la articulación de la rodilla también está adyacente a la membrana sinovial y al cartílago, y recientemente ha sido muy apreciada como una fuente importante de leptina, así como de otras adipocinas y mediadores que contribuyen a la patogenia de la osteoartritis.
El riesgo de sufrir artrosis se puede disminuir con la pérdida de peso. Esta reducción del riesgo está relacionada en parte con la disminución de la carga sobre la articulación, pero también con la disminución de la masa grasa, el tejido adiposo central y la inflamación de bajo nivel asociada a la obesidad y factores sistémicos.
Esta creciente evidencia apunta a la leptina como un factor de degradación del cartílago en la patogénesis de la osteoartritis y como un biomarcador potencial en la progresión de la enfermedad, lo que sugiere que la leptina, así como los mecanismos de regulación y señalización, pueden ser un objetivo nuevo y prometedor en el tratamiento de la osteoartritis, especialmente en pacientes obesos.
Los individuos obesos están predispuestos a desarrollar artrosis, no sólo por el exceso de carga mecánica, sino también por la expresión excesiva de factores solubles, es decir, leptina y citocinas proinflamatorias, que contribuyen a la inflamación articular y destrucción del cartílago. Así, los individuos obesos se encuentran en un estado alterado, debido a una insuficiencia metabólica, que requiere un tratamiento nutricional específico capaz de normalizar la producción de leptina y reducir la inflamación sistémica de bajo nivel, con el fin de reducir el impacto nocivo de estos mediadores sistémicos sobre el salud de las articulaciones.
Existen suplementos nutricionales y agentes farmacológicos capaces de dirigir estos factores y mejorar ambas condiciones.
Uso terapéutico
Leptina
La leptina fue aprobada en los Estados Unidos en 2014 para su uso en la deficiencia congénita de leptina y la lipodistrofia generalizada.
Metreleptina analógica
Un análogo de la leptina humana metreleptina (nombres comerciales Myalept, Myalepta) se aprobó por primera vez en Japón en 2013, en los Estados Unidos en febrero de 2014 y en Europa en 2018. En los EE. UU. está indicado como tratamiento para las complicaciones de la deficiencia de leptina, y para la diabetes y la hipertrigliceridemia asociadas con la lipodistrofia generalizada congénita o adquirida.
En Europa según la EMA, la metreleptina se debe usar además de la dieta para tratar la lipodistrofia, cuando los pacientes tienen pérdida de tejido adiposo debajo de la piel y acumulación de grasa en otras partes del cuerpo, como en el hígado y músculos. El medicamento se utiliza en adultos y niños mayores de 2 años conlipodistrofia generalizada ( síndrome de Berardinelli-Seip y síndrome de Lawrence );
Y en adultos y niños mayores de 12 años con lipodistrofia parcial (incluido el síndrome de Barraquer-Simons ), cuando los tratamientos estándar han fallado.
El Servicio Nacional de Salud de Inglaterra encargará el tratamiento con metreleptina para todas las personas con deficiencia congénita de leptina, independientemente de la edad, a partir del 1 de abril de 2019.
Historia
La leptina fue descubierta por Jeffrey Friedman en 1994 después de varias décadas de investigación realizada por otras instituciones desde 1950 en modelos de ratones obesos.
Identificación del gen codificante
En 1949, una colonia de ratones no obesos que estaba siendo estudiada en el Laboratorio Jackson produjo una cepa de crías obesas, lo que sugiere que se había producido una mutación en una hormona que regula el hambre y el gasto de energía. Los ratones homocigotos para la llamada mutación ob (ob/ob) comían vorazmente y eran enormemente obesos.
En la década de 1960, Douglas Coleman, también en el Laboratorio Jackson, identificó una segunda mutación que causaba obesidad y un fenotipo similar, y se denominó diabetes (db), ya que tanto ob/ob como db/db eran obesos. En 1990, Rudolph Leibel y Jeffrey M. Friedman informaron sobre el mapeo del gen db.
De acuerdo con la hipótesis de Coleman y Leibel, varios estudios posteriores de los laboratorios de Leibel y Friedman y otros grupos confirmaron que el gen ob codificaba una nueva hormona que circulaba en la sangre y que podía suprimir la ingesta de alimentos y el peso corporal en ratones ob y de tipo salvaje, pero no en ratones db.
En 1994, el laboratorio de Friedman informó sobre la identificación del gen. En 1995, el laboratorio de José F. Caro proporcionó evidencia de que las mutaciones en el gen ob del ratón no ocurrieron en humanos. Además, dado que la expresión del gen ob aumentó, no disminuyó, en la obesidad humana, sugirió que la resistencia a la leptina era una posibilidad.
Por sugerencia de Roger Guillemin, Friedman nombró a esta nueva hormona «leptina» del griego lepto que significa delgado. La leptina fue la primera hormona derivada de las células grasas ( adipocina ) que se descubrió.
Estudios posteriores en 1995 confirmaron que el gen db codifica el receptor de leptina, y que se expresa en el hipotálamo, una región del cerebro conocida por regular la sensación de hambre y el peso corporal.
Reconocimiento de los avances científicos
Coleman y Friedman han recibido numerosos premios que reconocen su papel en el descubrimiento de la leptina, incluido el Premio Internacional de la Fundación Gairdner (2005), el Premio Shaw (2009), el Premio Lasker, la Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento y el Premio Internacional Rey Faisal,Leibel no ha recibido el mismo nivel de reconocimiento por el descubrimiento porque fue omitido como coautor de un artículo científico publicado por Friedman que informaba sobre el descubrimiento del gen.
Las diversas teorías que rodean la omisión de Friedman de Leibel y otros como coautores de este artículo se han presentado en varias publicaciones, incluido el libro de 2002 de Ellen Ruppel Shell The Hungry Gene.
El descubrimiento de la leptina también está documentado en una serie de libros que incluyen Fat: Fighting the Obesity Epidemic de Robert Pool, The Hungry Gene de Ellen Ruppel Shell y Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieta de Gina Kolata. Fat: Fighting the Obesity Epidemic y Rethinking Thin:
The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting revisan el trabajo en el laboratorio de Friedman que condujo a la clonación del gen ob, mientras que The Hungry Gene llama la atención sobre las aportaciones de Leibel.
Enlaces externos
Leptina: Tu cerebro, apetito y obesidad por la Sociedad Británica de Neuroendocrinología
Leptina por la Universidad Estatal de Colorado – última actualización 1998
Leptina en 3Dchem.com, descripción y diagramas de estructura
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P41159 (Leptina) en el PDBe-KB.
La hormona leptina y su eficacia en la reproducción, el metabolismo, la inmunidad, la diabetes, esperanzas y ambiciones
Fuentes
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