Laminopatía

Las laminopatías ( lamino — opatía ) son un grupo de trastornos genéticos raros causados por mutaciones en genes que codifican proteínas de la lámina nuclear. Se incluyen en el término más genérico envolturas nucleares acuñado en el año 2000 para enfermedades asociadas a defectos de la envoltura nuclear.

Desde los primeros informes de laminopatías a fines de la década de 1990, se han incrementado los esfuerzos de investigación para descubrir el papel vital de las proteínas de la envoltura nuclear en la integridad de las células y los tejidos en los animales.

Síntomas y signos

Las laminopatías y otras envolturas nucleares tienen una gran variedad de síntomas clínicos que incluyen distrofia muscular esquelética y/o cardíaca, lipodistrofia y diabetes, displasia, dermo o neuropatía, leucodistrofia y progeria (envejecimiento prematuro). La mayoría de estos síntomas se desarrollan después del nacimiento, generalmente durante la niñez o la adolescencia.

Sin embargo, algunas laminopatías pueden conducir a una muerte prematura, y las mutaciones de la lamina B1 ( gen LMNB ) pueden ser letales antes o durante el nacimiento.

Genética

Los pacientes con laminopatía clásica tienen mutaciones en el gen que codifica la lamina A/C ( gen LMNA ).

Las mutaciones en el gen que codifica la lamina B 2 (gen LMNB) se han relacionado con el síndrome de Barraquer-Simons y la duplicación en el gen que codifica la lamina B1 (gen LMNB) causa leucodistrofia autosómica dominante.

Se encontraron mutaciones implicadas en otras envolturas nucleares en genes que codifican proteínas de unión a lamina como el receptor de lamina B (gen LBR), emerina (gen EMD) y el dominio LEM. que contiene proteína 3 (gen LEMD) y enzimas de procesamiento de prelamina A, como la metaloproteinasa de zinc STE (gen ZMPSTE).

Las mutaciones que causan laminopatías incluyen alelos recesivos y dominantes con raras mutaciones de novo que crean alelos dominantes que no permiten que sus portadores se reproduzcan antes de la muerte.

La envelopatía nuclear con mayor frecuencia en las poblaciones humanas es la distrofia muscular de Emery-Dreifuss causada por una mutación ligada al cromosoma X en el gen EMD que codifica la emerina y que afecta aproximadamente a 1 de cada 100 000 personas.

Mecanismo molecular

Las laminas son proteínas de filamentos intermedios que forman el andamiaje de la lámina nuclear debajo de la envoltura nuclear en las células animales. Se unen a la membrana de la envoltura nuclear a través de anclajes de farnesilo y la interacción con proteínas de la membrana nuclear interna, como el receptor de lamina B y la emerina.

La lámina nuclear parece ser una adaptación a la movilidad en los animales, ya que los organismos sésiles, como las plantas o los hongos, no tienen láminas y los síntomas de muchas laminopatías incluyen músculodefectos Las mutaciones en estos genes pueden provocar defectos en el ensamblaje del filamento y/o la unión a la envoltura nuclear y, por lo tanto, poner en peligro la estabilidad de la envoltura nuclear en tejidos sometidos a estrés físico, como las fibras musculares, los huesos, la piel y el tejido conjuntivo.

El ARN mensajero producido a partir del gen LMNA se somete a empalmes alternativos y se traduce en láminas A y C. La lámina A se somete a farnesilación para unir un ancla de membrana a la proteína. Esta versión de la proteína también se denomina prelamina A. La prelamina A farnesilada se procesa posteriormente en lamina A madura mediante una metaloproteinasa que elimina los últimos 15 aminoácidos y su cisteína farnesilada.

Esto permite que la lámina A se disocie de la membrana de la envoltura nuclear y cumpla funciones nucleares. Las mutaciones que causan laminopatías interfieren con estos procesos en diferentes niveles.

Mutaciones sin sentido y sin sentido

Las mutaciones de sentido erróneo en los dominios de la barra y la cola de la lamina A/C son la causa de una amplia gama de trastornos genéticos, lo que sugiere que la proteína lamina A/C contiene distintos dominios funcionales que son esenciales para el mantenimiento y la integridad de diferentes linajes celulares.

La interacción entre la lamina A y la proteína de la envoltura nuclear emerina parece ser crucial en las células musculares, con ciertas mutaciones en lamina que imitan las mutaciones en la emerina y causan la distrofia muscular de Emery-Dreifuss. Diferentes mutaciones conducen a alelos dominantes negativos y recesivos.

En pacientes con formas autosómicas dominantes de distrofia muscular y miocardiopatía, se producen mutaciones en el dominio de los bastones de la lámina que conducen a una mala localización tanto de la lámina A como de la emerina.

La mayoría de las mutaciones de la lamina B parecen ser letales y las mutaciones en la lamina B1 causan la muerte al nacer en ratones. En 2006, se identificaron mutaciones sin sentido de lamin B2 en pacientes con lipodistrofia parcial adquirida.

Mutaciones puntuales

La mutación más común en la lámina A/C es la sustitución homocigota ArgHis (arginina reemplazada por histidina en la posición 527) en el exón 9 del gen LMNA Otras mutaciones conocidas son AlaVal y ArgHis/ValMet. Además, algunas mutaciones como ArgCys, LysAsn, ArgCys, ThrMet/MetThr y ArgCys/ArgCys, ArgLeu dan como resultado displasia mandibuloacral con características similares a la progeria.

Defectos de empalme

Las mutaciones que causan la progeria son defectuosas en el corte y empalme del ARNm de LMNA, por lo que producen una proteína lamina A anormal, también conocida como progerina. Las mutaciones activan un sitio de empalme críptico dentro del exón 11 del gen, lo que provoca la eliminación del sitio de procesamiento en la prelamina A.

Esto da como resultado una acumulación de progerina que no puede madurar en lamina A, lo que lleva a núcleos deformados. El empalme incorrecto también conduce a la pérdida total o parcial del exón 11 y da como resultado una proteína prelamina A truncada en el síndrome de contractura de la piel tensa letal neonatal.

Defectos de procesamiento

Dado que se requiere la metaloproteinasa STE para procesar la prelamina A en lamina A madura, las mutaciones en este gen que anulan la actividad de la proteasa causan defectos similares a las laminopatías causadas por la prelamina A con sitios de procesamiento truncados. Los síntomas en pacientes con mutación ZMPSTE varían desde displasia mandibuloacral, aspecto progeroide y lipodistrofia generalizada hasta dermopatía restrictiva letal infantil.

Efectos de la dosis de genes

En el caso de la leucodistrofia autosómica dominante, la enfermedad se asocia con una duplicación del gen LMNB de la lamina B. La dosis exacta de lamin B en las células parece ser crucial para la integridad nuclear, ya que el aumento de la expresión de lamin B provoca un fenotipo degenerativo en las moscas de la fruta y conduce a una morfología nuclear anormal.

Anticuerpos autoinmunes

Los anticuerpos contra las laminas se detectan en los sueros de algunos individuos con enfermedades autoinmunes.

Reparación de ADN

Las laminas de tipo A promueven la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que tienen un papel clave en la reparación de roturas de doble cadena de ADN durante los procesos de unión de extremos no homólogos y recombinación homóloga. Las mutaciones en la lámina A (LMNA) causan el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, una forma dramática de envejecimiento prematuro.

Las células de ratón deficientes para la maduración de la prelamina A muestran un mayor daño en el ADN y aberraciones cromosómicas y son más sensibles a los agentes que dañan el ADN. La incapacidad de reparar adecuadamente los daños en el ADN cuando las láminas de tipo A son defectuosas probablemente sea responsable de algunos de los aspectos del envejecimiento prematuro.

Diagnóstico

Tipos de laminopatías conocidas y otras envolturas nucleares

Tratamiento

Actualmente, no existe una cura para las laminopatías y el tratamiento es principalmente sintomático y de apoyo. La fisioterapia y/o la cirugía ortopédica correctiva pueden ser útiles para los pacientes con distrofias musculares. Las laminopatías que afectan el músculo cardíaco pueden causar insuficiencia cardíaca que requiere tratamiento con medicamentos, incluidos inhibidores de la ECA, bloqueadores beta y antagonistas de la aldosterona, mientras que los ritmos cardíacos anormales que ocurren con frecuencia en estos pacientes pueden requerir un marcapasos o un desfibrilador implantable.

El tratamiento de las neuropatías puede incluir medicamentos paraconvulsiones y espasticidad.

Investigar

El progreso reciente en el descubrimiento de los mecanismos moleculares de la formación de progerina tóxica en las laminopatías que conducen al envejecimiento prematuro ha abierto el potencial para el desarrollo de un tratamiento dirigido. La farnesilación de la prelamina A y su forma patológica progerina se lleva a cabo por la enzima farnesil transferasa.

Los inhibidores de la farnesil transferasa (FTI) se pueden usar de manera efectiva para reducir los síntomas en dos sistemas modelo de ratón para la progeria y para revertir la morfología nuclear anormal en cultivos de células progeroides. Dos FTI orales, lonafarnib y tipifarnib, ya están en uso como medicación antitumoral en humanos y pueden convertirse en vías de tratamiento para niños que sufren de progeria laminopática.

Los bisfosfatos que contienen nitrógeno utilizados en el tratamiento de la osteoporosis reducen la producción de farnesildifosfato y, por lo tanto, la farnesilación de la prelamina A. Las pruebas de estos medicamentos pueden demostrar que también son útiles en el tratamiento de la progeria. El uso de oligonucleótidos antisentido para inhibir la síntesis de progerina en las células afectadas es otra vía de investigación actual en el desarrollo de fármacos antiprogerina.

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