Como medicamento, la insulina es cualquier preparación farmacéutica de la hormona proteica insulina que se usa para tratar el nivel alto de glucosa en la sangre. Dichas afecciones incluyen diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes gestacional y complicaciones de la diabetes como la cetoacidosis diabética y los estados hiperglucémicos hiperosmolares.
La insulina también se usa junto con la glucosa para tratar la hiperpotasemia (niveles altos de potasio en la sangre).Por lo general, se administra mediante una inyección debajo de la piel, pero algunas formas también se pueden usar mediante una inyección en una vena o un músculo. Hay varios tipos de insulina, adecuados para varios períodos de tiempo.
Los tipos a menudo se denominan insulina en sentido amplio, aunque en un sentido más preciso, la insulina es idéntica a la molécula natural, mientras que los análogos de insulina tienen moléculas ligeramente diferentes que permiten un tiempo de acción modificado. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud.En 2019, la insulina humana regular ocupó el puesto 298 entre los medicamentos recetados con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 1 millón de recetas.
La insulina se puede hacer a partir del páncreas de cerdos o vacas. Las versiones humanas se pueden hacer modificando versiones de cerdo o tecnología recombinante. Se presenta en tres tipos principales: de acción corta (como la insulina regular ), de acción intermedia (como la insulina neutra protamina Hagedorn (NPH)) y de acción prolongada (como la insulina glargina ).
Historia
La insulina fue utilizada por primera vez como medicamento en Canadá por Charles Best y Frederick Banting en 1922.
Esta es una cronología de hitos clave en la historia del uso médico de la insulina. Para obtener más detalles sobre el descubrimiento, la extracción, la purificación, el uso clínico y la síntesis de la insulina, consulte Insulina
1921 Investigación sobre el papel del páncreas en la asimilación nutritiva
1922 Frederick Banting, Charles Best y James Collip utilizan extracto de insulina bovina en seres humanos en Connaught Laboratories en Toronto, Canadá.
1922 Leonard Thompson se convierte en el primer humano en ser tratado con insulina.
1922 James D. Havens, hijo del excongresista James S. Havens, se convierte en el primer estadounidense en ser tratado con insulina.
1922 Elizabeth Hughes Gossett, hija del Secretario de Estado de los Estados Unidos, se convierte en la primera estadounidense en ser tratada (oficialmente) en Toronto.
1923 Eli Lilly produce cantidades comerciales de insulina bovina mucho más pura que Banting et al. había usado
1923 Farbwerke Hoechst, uno de los precursores de la actual Sanofi Aventis, produce cantidades comerciales de insulina bovina en Alemania.
1923 Hans Christian Hagedorn funda el Nordisk Insulinlaboratorium en Dinamarca, precursor del actual Novo Nordisk
1923 Constance Collier recupera la salud después de ser tratada con éxito con insulina en Estrasburgo
1926 Nordisk recibe una carta danesa para producir insulina como una organización sin fines de lucro
1936 Los canadienses David M. Scott y Albert M. Fisher formulan una mezcla de insulina de zinc en Connaught Laboratories en Toronto y se la otorgan a Novo.
1936 Hagedorn descubre que agregar protamina a la insulina prolonga la duración de la acción de la insulina
1946 Nordisk formula insulina porcina Isophane, también conocida como insulina Hagedorn de protamina neutra o insulina NPH
1946 Nordisk cristaliza una mezcla de protamina e insulina
1950 Nordisk comercializa insulina NPH
1953 Novo formula insulinas lenta porcina y bovina agregando zinc para una insulina de mayor duración
1955 Frederick Sanger determina la secuencia de aminoácidos de la insulina
1965 Sintetizado por síntesis total por Wang Yinglai, Chen-Lu Tsou, et al.
1969 Dorothy Crowfoot Hodgkin resuelve la estructura cristalina de la insulina mediante cristalografía de rayos X.
1973 Se introduce la insulina monocomponente purificada (MC)
1973 Los EE. UU. oficialmente «estandarizaron» la insulina vendida para uso humano en los EE. UU. a U- (100 unidades por mililitro). Antes de eso, la insulina se vendía en diferentes concentraciones, incluidas las formulaciones U- (80 unidades por mililitro) y U- (40 unidades por mililitro), por lo que el esfuerzo por «estandarizar» la potencia tenía como objetivo reducir los errores de dosificación y tranquilizar a los médicos.
Trabajo de prescribir insulina para las personas. Otros países también siguieron su ejemplo.
1978 Genentech produce insulina humana biosintética en la bacteria Escherichia coli usando técnicas de ADN recombinante, licencias a Eli Lilly
1981 Novo Nordisk convierte química y enzimáticamente insulina porcina en insulina humana
1982 Se aprueba la insulina humana sintética de Genentech (arriba)
1983 Eli Lilly and Company produce insulina humana biosintética con tecnología de ADN recombinante, Humulin
1985 Axel Ullrich secuencia un receptor de insulina de membrana celular humana.
1988 Novo Nordisk produce insulina humana biosintética recombinante
1996 Se aprueba el análogo de insulina «lispro» de Lilly Humalog.
2000 Análogo de insulina «glargina» de Sanofi Aventis Lantus aprobado para uso clínico en EE. UU. y Europa.
2004 Análogo de insulina «glulisina» de insulina Sanofi Aventis Apidra aprobado para uso clínico en EE. UU.
2006 Se aprueba el análogo de insulina «detemir» de Novo Nordisk Levemir para uso clínico en EE. UU.
Usos medicos
La insulina se utiliza para tratar una serie de enfermedades, incluida la diabetes y sus complicaciones agudas, como la cetoacidosis diabética y los estados hiperglucémicos hiperosmolares. También se usa junto con la glucosa para tratar los niveles altos de potasio en la sangre. El uso durante el embarazo es relativamente seguro para el bebé.
La insulina se usaba anteriormente en un tratamiento psiquiátrico llamado terapia de choque con insulina.
Efectos secundarios
Algunos efectos secundarios son hipoglucemia (bajo nivel de azúcar en la sangre), hipopotasemia (bajo nivel de potasio en la sangre) y reacciones alérgicas. La alergia a la insulina afectó a alrededor del 2% de las personas, de las cuales la mayoría de las reacciones no se deben a la insulina en sí, sino a los conservantes agregados a la insulina, como el zinc, la protamina y el metacresol.
La mayoría de las reacciones son reacciones de hipersensibilidad Tipo I y rara vez causan anafilaxia. Una sospecha de alergia a la insulina puede confirmarse mediante pruebas de punción cutánea, pruebas de parche y, en ocasiones, biopsia de piel.. La terapia de primera línea contra las reacciones de hipersensibilidad a la insulina incluye la terapia sintomática con antihistamínicos.
Luego, las personas afectadas se cambian a una preparación que no contiene el agente específico al que están reaccionando o se someten a desensibilización.
Efectos adversos cutáneos
Otros efectos secundarios pueden incluir dolor o cambios en la piel en los sitios de inyección. La inyección subcutánea repetida sin rotación del sitio puede provocar lipohipertrofia y amiloidomas, que se manifiestan como nódulos firmes palpables debajo de la piel.
Principios
Secuencia de aminoácidos de las preparaciones de insulina
La insulina es una hormona endógena, que es producida por el páncreas. La proteína insulina se ha conservado mucho a lo largo del tiempo evolutivo y está presente tanto en mamíferos como en invertebrados. La vía de señalización de la insulina/ factor de crecimiento similar a la insulina (IIS) se ha estudiado ampliamente en especies que incluyen gusanos nematodos (p.
Ej., C. elegans ), moscas ( Drosophila melanogaster ) y ratones ( Mus musculus ). Sus mecanismos de acción son muy similares entre especies.
Tanto la diabetes tipo 1 como la diabetes tipo 2 se caracterizan por una pérdida de la función pancreática, aunque en diferentes grados. Las personas que tienen cualquier tipo de diabetes corren el riesgo de tener niveles bajos y altos de azúcar en la sangre, con consecuencias potencialmente graves.
Muchas personas requieren terapia con insulina para controlar sus niveles de azúcar en la sangre y mantenerlos dentro de un rango objetivo.
En 1916, Nicolae C. Paulescu (1869-1931) logró desarrollar un extracto pancreático acuoso que normalizó a un perro diabético. En 1921, publicó 4 artículos en la Sociedad de Biología de París centrados en los efectos exitosos del extracto pancreático en perros diabéticos. La investigación sobre el papel del páncreas en la asimilación de alimentos por Paulescu se publicó en agosto de 1921 en Archives Internationales de Physiologie, Lieja, Bélgica.
Inicialmente, la única forma de obtener insulina para uso clínico era extraerla del páncreas de otra criatura. Las glándulas animales se obtenían como un producto de desecho de la industria empacadora de carne. La insulina se obtuvo principalmente de vacas ( Eli Lilly and Company ) y cerdos ( Nordisk Insulinlaboratorium).
La fabricación de ocho onzas de insulina purificada podría requerir tanto como dos toneladas de partes de cerdo. La insulina de estas fuentes es eficaz en los seres humanos, ya que es muy similar a la insulina humana (diferencia de tres aminoácidos en la insulina bovina, diferencia de un aminoácido en la porcina).
Inicialmente, la menor pureza de la preparación provocó reacciones alérgicas a la presencia de sustancias distintas de la insulina. La pureza ha mejorado constantemente desde la década de 1920, alcanzando finalmente una pureza del 99 % a mediados de la década de 1970 gracias a los métodos de cromatografía líquida de alta presión (HPLC).
Las reacciones alérgicas menores todavía ocurren ocasionalmente, incluso a las variedades de insulina «humana» sintética.
A partir de 1982, la insulina «humana» biosintética ha sido fabricada para uso clínico a través de técnicas de ingeniería genética utilizando tecnología de ADN recombinante. Genentech desarrolló la técnica utilizada para producir la primera insulina de este tipo, Humulin, pero no comercializó el producto por sí mismo.
Eli Lilly comercializó Humulin en 1982. Humulin fue el primer medicamento producido utilizando técnicas modernas de ingeniería genética en las que se inserta ADN humano real en una célula huésped ( E. colien este caso). Luego se permite que las células huésped crezcan y se reproduzcan normalmente y, debido al ADN humano insertado, producen una versión sintética de la insulina humana.
Los fabricantes afirman que esto reduce la presencia de muchas impurezas. Sin embargo, las preparaciones clínicas preparadas a partir de tales insulinas difieren de la insulina humana endógena en varios aspectos importantes; un ejemplo es la ausencia del péptido C, que en los últimos años ha demostrado tener efectos sistémicos en sí mismo.
Novo Nordisk también ha desarrollado una insulina modificada genéticamente de forma independiente utilizando un proceso de levadura.
Según una encuesta que la Federación Internacional de Diabetes realizó en 2002 sobre el acceso y la disponibilidad de insulina en sus países miembros, aproximadamente el 70% de la insulina que se vende actualmente en el mundo es insulina «humana» biosintética recombinante. La mayoría de la insulina que se usa clínicamente en la actualidad se produce de esta manera, aunque la experiencia clínica ha proporcionado evidencia contradictoria sobre si estas insulinas tienen menos probabilidades de producir una reacción alérgica.
Se han informado reacciones adversas; estos incluyen la pérdida de las señales de advertencia de que los pacientes pueden caer en coma debido a la hipoglucemia, convulsiones, lapsos de memoria y pérdida de concentración.Sin embargo, la declaración de posición de la Federación Internacional de Diabetes de 2005 es muy clara al afirmar que «NO hay evidencia abrumadora para preferir una especie de insulina sobre otra» y «las insulinas animales siguen siendo una alternativa perfectamente aceptable».
Desde enero de 2006, todas las insulinas distribuidas en los EE. UU. y algunos otros países son insulinas «humanas» sintéticas o sus análogos. Se requiere un proceso de importación especial de la FDA para obtener insulina derivada de bovino o porcino para su uso en los EE. UU., aunque puede haber algunas existencias restantes de insulina porcina fabricada por Lilly en 2005 o antes, y la insulina lenta porcina también se vende y comercializa bajo la marca nombre Vetsulin(SM) en los EE.
UU. para uso veterinario en el tratamiento de animales de compañía con diabetes.
Insulina basal
En la diabetes tipo 1, la producción de insulina es extremadamente baja y, como tal, el cuerpo requiere insulina exógena. Algunas personas con diabetes tipo 2, en particular aquellas con valores muy altos de hemoglobina A1c, también pueden requerir una tasa de referencia de insulina, ya que su cuerpo se vuelve insensible al nivel de insulina que se produce.
La insulina basal regula la glucosa en sangre del cuerpo entre las comidas, así como durante la noche. Esta tasa basal de acción de la insulina generalmente se logra mediante el uso de una insulina de acción intermedia (como la NPH) o un análogo de insulina de acción prolongada. En los diabéticos tipo 1, también se puede lograr a través de una infusión continua de insulina de acción rápida utilizando una bomba de insulina..
Aproximadamente la mitad del requerimiento diario de insulina de una persona se administra como insulina basal, generalmente administrada una vez al día por la noche.
Insulina prandial
Cuando una persona come alimentos que contienen carbohidratos y glucosa, la insulina ayuda a regular el metabolismo de los alimentos en el cuerpo. La insulina prandial, también llamada insulina a la hora de comer o en bolo, está diseñada como una dosis en bolo de insulina antes de una comida para regular el pico de glucosa en sangre que se produce después de una comida.
La dosis de insulina prandial puede ser estática o puede ser calculada por el paciente utilizando su azúcar en sangre actual, la ingesta planificada de carbohidratos o ambos. Este cálculo también puede ser realizado por una bomba de insulina en pacientes que usan una bomba. Los regimientos de insulina que consisten en dosis calculadas de esta manera se consideran regímenes intensivos de insulina.La insulina prandial generalmente se administra no más de 15 a 30 minutos antes de una comida usando una insulina de acción rápida o una insulina regular.
En algunos pacientes, se puede usar una combinación de insulina que contiene tanto insulina NPH (acción prolongada) como insulina rápida/regular para proporcionar insulina basal e insulina prandial.
Desafíos en el tratamiento
Hay varios desafíos involucrados en el uso de la insulina como tratamiento clínico para la diabetes:
Modo de administración.
Seleccionar la dosis y el momento ‘correctos’. La cantidad de carbohidratos que maneja una unidad de insulina varía ampliamente entre las personas y durante el día, pero los valores típicos son entre 7 y 20 gramos por 1 IE.
Seleccionar una preparación de insulina apropiada (típicamente por motivos de «velocidad de inicio y duración de la acción»).
Ajustar la dosis y el tiempo para adaptarse al tiempo, las cantidades y los tipos de ingesta de alimentos.
Ajuste de la dosis y el tiempo para adaptarse al ejercicio realizado.
Ajustar la dosis, el tipo y el momento para adaptarse a otras condiciones, por ejemplo, el aumento del estrés de la enfermedad.
Variabilidad en la absorción en el torrente sanguíneo a través de la administración subcutánea
La dosificación no es fisiológica en el sentido de que se administra una dosis subcutánea en bolo de insulina sola en lugar de una combinación de insulina y péptido C que se libera gradualmente y directamente en la vena porta.
Es simplemente una molestia para las personas inyectarse cada vez que comen carbohidratos o tienen una lectura alta de glucosa en sangre.
Es peligroso en caso de error (sobre todo ‘demasiada’ insulina).
Tipos
Las preparaciones médicas de insulina nunca son solo insulina en agua (sin nada más). Las insulinas clínicas son mezclas de insulina más otras sustancias, incluidos los conservantes. Estos evitan que la proteína se estropee o se desnaturalice demasiado rápido, retrasan la absorción de la insulina, ajustan el pH de la solución para reducir las reacciones en el lugar de la inyección, etc.
Las ligeras variaciones de la molécula de insulina humana se denominan análogos de insulina (técnicamente » ligandos del receptor de insulina «) llamados así porque técnicamente no son insulina, sino que son análogos que retienen la funcionalidad de control de la glucosa de la hormona. Tienen características de absorción y actividad que actualmente no son posibles con la propia insulina inyectada por vía subcutánea.
Se absorben rápidamente en un intento de imitar la insulina de las células beta reales (como ocurre con la insulina lispro, la insulina aspart y la insulina glulisina ), o se absorben de manera constante después de la inyección en lugar de tener un «pico» seguido de una disminución más o menos rápida de la insulina.
Acción (como con la insulina detemir yinsulina glargina ), todo mientras retiene la acción reductora de glucosa de la insulina en el cuerpo humano. Sin embargo, una serie de metanálisis, incluidos los realizados por la Colaboración Cochrane en 2005, el Instituto Alemán para la Calidad y la Rentabilidad en el Sector de la Atención de la Salud publicado en 2007, y la Agencia Canadiense de Medicamentos and Technology in Health (CADTH) también publicado en 2007 no han mostrado ventajas inequívocas en el uso clínico de los análogos de insulina sobre los tipos de insulina más convencionales.
La elección del tipo de insulina y la dosis/momento debe ser realizada por un profesional médico experimentado que trabaje en estrecha colaboración con personas que son diabéticas.
Los tipos de insulina comúnmente utilizados son los siguientes.
Actuación rápida
Incluye los análogos de insulina aspart, lispro y glulisine. Estos comienzan a funcionar dentro de 5 a 15 minutos y están activos durante 3 a 4 horas. La mayoría de las insulinas forman hexámeros, que retrasan la entrada en la sangre en forma activa; estas insulinas análogas no tienen sino una actividad insulínica normal.
Las variedades más nuevas ahora están pendientes de aprobación regulatoria en los EE. UU. y están diseñadas para funcionar rápidamente, pero conservan la misma estructura genética que la insulina humana regular.
De acción corta
Incluye insulina regular, que comienza a funcionar en 30 minutos y está activa entre 5 y 8 horas.
De acción intermedia
Incluye insulina NPH, que comienza a funcionar en 1 a 3 horas y está activa durante 16 a 24 horas.
Actuacion larga
Incluye los análogos glargina U100 y detemir, cada uno de los cuales comienza a actuar en 1 a 2 horas y continúa activo, sin picos ni caídas importantes, durante unas 24 horas, aunque esto varía en muchas personas.
Acción ultra prolongada
Incluye los análogos de la insulina glargina U300 y degludec, que comienzan a funcionar dentro de los 30 a 90 minutos y continúan activos durante más de 24 horas.
Productos combinados de insulina
Incluye una combinación de insulina de acción rápida o de acción corta con una insulina de acción prolongada, generalmente una insulina NPH. Los productos combinados comienzan a funcionar con la insulina de acción más corta (5 a 15 minutos para la de acción rápida y 30 minutos para la de acción corta) y permanecen activos durante 16 a 24 horas.
Hay varias variaciones con diferentes proporciones de las insulinas mixtas (p. ej., Novolog Mix 70/30 contiene un 70 % de aspart protamina y un 30 % de aspart).
Métodos de administración
A diferencia de muchos medicamentos, la insulina no se puede administrar por vía oral en la actualidad. Como casi todas las demás proteínas introducidas en el tracto gastrointestinal, se reduce a fragmentos (componentes de un solo aminoácido), con lo cual se pierde toda actividad. Se han realizado algunas investigaciones sobre formas de proteger la insulina del tracto digestivo, de modo que pueda administrarse en forma de píldora.
Hasta ahora esto es completamente experimental.
Subcutáneo
La insulina generalmente se administra como inyecciones subcutáneas mediante jeringas de un solo uso con agujas, una bomba de insulina o mediante plumas de insulina de uso repetido con agujas. Las personas que desean reducir la punción repetida en la piel de las inyecciones de insulina a menudo usan un puerto de inyección junto con jeringas.
El uso de inyecciones subcutáneas de insulina está diseñado para imitar el ciclo fisiológico natural de la secreción de insulina, teniendo en cuenta las diversas propiedades de las formulaciones utilizadas, como la vida media, el inicio de la acción y la duración de la acción. En muchas personas, tanto un producto de insulina de acción rápida o corta como un producto de acción intermedia o prolongada se usan para disminuir la cantidad de inyecciones por día.
En algunos, las inyecciones de insulina se pueden combinar con otra terapia de inyección, como los agonistas de GLP-. Se requiere la limpieza del sitio de inyección y la técnica de inyección para asegurar una terapia de insulina efectiva.
Bomba de insulina
Las bombas de insulina son una solución razonable para algunos. Las ventajas para la persona son un mejor control sobre la dosis de insulina basal o de base, las dosis en bolo calculadas en fracciones de una unidad y calculadoras en la bomba que pueden ayudar a determinar las dosis de infusión en bolo.
Las limitaciones son el costo, la posibilidad de episodios hipoglucémicos e hiperglucémicos, problemas con el catéter y la falta de medios de «circuito cerrado» para controlar la administración de insulina en función de los niveles actuales de glucosa en sangre.
Las bombas de insulina pueden ser como «inyectores eléctricos» conectados a un catéter o cánula implantado temporalmente. Algunas personas que no pueden lograr un control adecuado de la glucosa mediante una inyección convencional (o de chorro) pueden hacerlo con la bomba adecuada.
Los catéteres permanentes presentan riesgo de infección y ulceración, y algunas personas también pueden desarrollar lipodistrofia debido a los equipos de infusión. Estos riesgos a menudo se pueden minimizar manteniendo limpios los sitios de infusión. Las bombas de insulina requieren cuidado y esfuerzo para usarlas correctamente.
Dosis y tiempo
Unidades de dosificación
Una unidad internacional de insulina (1 UI) se define como el «equivalente biológico» de 34,7 μg de insulina cristalina pura.
La primera definición de una unidad de insulina fue la cantidad requerida para inducir hipoglucemia en un conejo. Esto fue establecido por James Collip en la Universidad de Toronto en 1922. Por supuesto, esto dependía del tamaño y la dieta de los conejos. La unidad de insulina fue establecida por el comité de insulina de la Universidad de Toronto.
La unidad evolucionó eventualmente a la antigua unidad de insulina USP, donde una unidad (U) de insulina se establecía igual a la cantidad de insulina necesaria para reducir la concentración de glucosa en sangre en un conejo en ayunas a 45 mg / dl ( 2,5 m mol /L ). Una vez conocida la estructura química y la masa de la insulina, se definió la unidad de insulina por la masa de insulina cristalina pura requerida para obtener la unidad USP.
La unidad de medida utilizada en la terapia con insulina no forma parte del Sistema Internacional de Unidades (SI abreviado), que es la forma moderna del sistema métrico. En cambio, la unidad internacional farmacológica (UI) está definida por el Comité de Expertos en Estandarización Biológica de la OMS.
Posibles complicaciones
El problema central para quienes requieren insulina externa es elegir la dosis correcta de insulina y el momento adecuado.
La regulación fisiológica de la glucosa en sangre, como en los no diabéticos, sería lo mejor. El aumento de los niveles de glucosa en sangre después de una comida es un estímulo para la pronta liberación de insulina del páncreas. El aumento del nivel de insulina provoca la absorción y el almacenamiento de glucosa en las células, reduce la conversión de glucógeno en glucosa, reduce los niveles de glucosa en sangre y, por lo tanto, reduce la liberación de insulina.
El resultado es que el nivel de glucosa en la sangre aumenta un poco después de comer, y dentro de una hora más o menos, vuelve al nivel normal de ‘ayuno’. Incluso el mejor tratamiento para diabéticos con insulina humana sintética o incluso análogos de insulina, independientemente de cómo se administren, está muy por debajo del control normal de la glucosa en personas no diabéticas.
Para complicar las cosas, la composición de los alimentos ingeridos (ver índice glucémico ) afecta las tasas de absorción intestinal. La glucosa de algunos alimentos se absorbe más (o menos) rápidamente que la misma cantidad de glucosa en otros alimentos. Además, las grasas y las proteínas provocan retrasos en la absorción de la glucosa de los carbohidratos ingeridos al mismo tiempo.
Además, el ejercicio reduce la necesidad de insulina incluso cuando todos los demás factores permanecen iguales, ya que el músculo que trabaja tiene cierta capacidad para absorber la glucosa sin la ayuda de la insulina.
Debido a los factores complejos e interactivos, es, en principio, imposible saber con certeza cuánta insulina (y qué tipo) se necesita para «cubrir» una comida en particular para lograr un nivel de glucosa en sangre razonable dentro de una o dos horas después de comer. Las células beta de los no diabéticos gestionan esto de forma rutinaria y automática mediante el control continuo del nivel de glucosa y la liberación de insulina.
Todas las decisiones de este tipo por parte de un diabético deben basarse en la experiencia y la capacitación (es decir, bajo la dirección de un médico, PA o, en algunos lugares, un educador especializado en diabetes) y, además, deben basarse específicamente en la experiencia individual de la persona.
Pero no es sencillo y nunca debe hacerse por hábito o rutina. Sin embargo, con algo de cuidado, se puede hacer razonablemente bien en la práctica clínica. Por ejemplo,leche descremada que lo que hacen después de tomar una cantidad equivalente de grasa, proteína, carbohidratos y líquidos en alguna otra forma.
Su reacción particular a la leche descremada es diferente a la de otras personas con diabetes, pero es probable que la misma cantidad de leche entera provoque una reacción aún diferente incluso en esa persona. La leche entera contiene una cantidad considerable de grasa, mientras que la leche desnatada tiene mucha menos.
Es un acto de equilibrio continuo para todas las personas con diabetes, especialmente para quienes toman insulina.
Las personas con diabetes insulinodependiente normalmente requieren un nivel básico de insulina (insulina basal), así como insulina de acción corta para cubrir las comidas (bolo también conocido como insulina prandial o a la hora de comer). Mantener la tasa basal y la tasa de bolo es un acto de equilibrio continuo que las personas con diabetes insulinodependiente deben manejar todos los días.
Esto normalmente se logra a través de análisis de sangre regulares, aunque ahora se están poniendo a disposición equipos de prueba continua de azúcar en sangre ( Monitores Continuos de Glucosa o CGM) que podrían ayudar a refinar este acto de equilibrio una vez que el uso generalizado se vuelva común.
Estrategias
Se utiliza una insulina de acción prolongada para aproximarse a la secreción basal de insulina por parte del páncreas, que varía a lo largo del día. Para este fin se pueden utilizar NPH/isófano, lente, ultralenta, glargina y detemir. La ventaja de NPH es su bajo costo, el hecho de que se puede mezclar con formas de insulina de acción corta, lo que minimiza la cantidad de inyecciones que deben administrarse, y que la actividad de NPH alcanzará su punto máximo de 4 a 6 horas después de la administración.
Permitiendo una dosis antes de acostarse para equilibrar la tendencia de la glucosa a subir con el amanecer, junto con una dosis matutina más pequeña para equilibrar la necesidad basal más baja de la tarde y posiblemente una dosis vespertina para cubrir la necesidad vespertina. Una desventaja de la NPH a la hora de acostarse es que si no se toma lo suficientemente tarde (cerca de la medianoche) para alcanzar su punto máximo poco antes del amanecer, tiene el potencial de causar hipoglucemia.
Una ventaja teórica de glargina y detemir es que solo necesitan administrarse una vez al día, aunque en la práctica muchas personas encuentran que ninguno dura 24 horas completas. También se pueden administrar en cualquier momento del día, siempre que se administren a la misma hora todos los días. Otra ventaja de las insulinas de acción prolongada es que el componente basal de un régimen de insulina (que brinda un nivel mínimo de insulina a lo largo del día) se puede desacoplar del componente prandial o en bolo (que brinda cobertura a la hora de las comidas a través de insulinas de acción ultracorta), mientras que los regímenes que usan NPH e insulina regular tienen la desventaja de que cualquier ajuste de dosis afecta la cobertura tanto basal como prandial.
La glargina y el detemir son mucho más caros que la NPH, la lente y la ultralenta, y no se pueden mezclar con otras formas de insulina.
Se utiliza una insulina de acción corta para simular el aumento de insulina endógena que se produce antes de comer. Para este fin se pueden utilizar insulina regular, lispro, aspart y glulisina. La insulina regular debe administrarse aproximadamente 30 minutos antes de la comida para lograr la máxima eficacia y minimizar la posibilidad de hipoglucemia.
Lispro, aspart y glulisine están aprobados para dosificarse con el primer bocado de la comida, e incluso pueden ser efectivos si se administran después de terminar la comida. La insulina de acción corta también se usa para corregir la hiperglucemia.
El horario habitual para controlar la glucemia mediante punción digital y administrar insulina es antes de todas las comidas y, a veces, también a la hora de acostarse. Las pautas más recientes también exigen un control 2 horas después de una comida para asegurarse de que la comida se haya «cubierto» de manera efectiva.
Escalas móviles
Descrito por primera vez en 1934, lo que los médicos suelen denominar insulina de escala móvil (SSI) es solo insulina de acción rápida, administrada por vía subcutánea, generalmente a la hora de las comidas y, a veces, a la hora de acostarse, pero solo cuando la glucosa en sangre está por encima de un umbral (por ejemplo, 10 mmol/L, 180 mg/dL).
No se administra insulina basal, lo que por lo general produce un nivel elevado de glucosa en la sangre cada mañana, que luego se persigue a lo largo del día y el ciclo se repite al día siguiente. El llamado método de «escala móvil» todavía se enseña ampliamente, aunque ha sido muy criticado. La insulina de escala móvil (SSI) no es una forma eficaz de controlar la diabetes a largo plazo en personas que residen en hogares de ancianos.
La insulina de escala móvil conduce a una mayor incomodidad y a un mayor tiempo de lactancia.
Ejemplo de régimen con insulina glargina e insulina lispro:
Insulina glargina: 20 unidades al acostarse
Conteo de carbohidratos y DAFNE
Un método más complicado que permite una mayor libertad con las comidas y los refrigerios es el » conteo de carbohidratos «. Este enfoque se enseña a las personas que son diabéticas en el Reino Unido y en otros lugares como «Ajuste de dosis para una alimentación normal» o DAFNE.
En Europa, las personas que no están familiarizadas con el régimen DAFNE pueden realizar un curso educativo en el que la pauta básica de dosis inicial de insulina es «por cada 10 g de carbohidratos que come, tome 1 unidad de insulina». Los cursos de DAFNE también cubren temas que naturalmente funcionan junto con este régimen, como el control de glucosa en sangre, el ejercicio y la estimación de carbohidratos para ayudar a la persona a resolver sus requisitos de control personal.
Las personas también pueden usar su dosis diaria total (TDD) de insulina para estimar cuántos gramos de carbohidratos serán «cubiertos» por 1 unidad de insulina y, con este resultado, estimar cuántas unidades de insulina se deben administrar según el contenido de carbohidratos. de su comida. Por ejemplo, si la persona determina que 1 unidad de insulina cubrirá 15 gramos de carbohidratos, debe administrar 5 unidades de insulina antes de consumir una comida que contenga 75 gramos de carbohidratos.
Algunos métodos alternativos también consideran el contenido de proteína de la comida (ya que el exceso de proteína en la dieta se puede convertir en glucosa a través de la gluconeogénesis ).
Con DAFNE, la mayoría de las dosis involucran un alto grado de conjetura, especialmente con alimentos no etiquetados, y solo funcionarán de manera bastante consistente de una dosis a la siguiente si la persona es consciente de los requisitos de su cuerpo. Por ejemplo, una persona descubre que puede tomar 1 unidad de insulina para 10 g de carbohidratos por la mañana y por la noche, pero descubre que su cuerpo necesita más insulina para una comida a la mitad del día, por lo que debe ajustarse a 1 unidad por día.
8,5 g de hidratos de carbono.
También se deben tener en cuenta otros factores menos obvios que afectan el uso de la insulina por parte del cuerpo. Por ejemplo, algunas personas pueden encontrar que sus cuerpos procesan mejor la insulina en los días calurosos, por lo que requieren menos insulina. Con esto, la persona nuevamente tiene que ajustar su dosis a lo mejor de su comprensión de sus experiencias pasadas.
El régimen DAFNE requiere que la persona conozca las necesidades de su cuerpo a través de la experiencia, lo que requiere tiempo y paciencia, pero luego puede hacerse efectivo.
Modelado predictivo de circuito cerrado
Las personas con necesidades fluctuantes de insulina pueden beneficiarse de un enfoque de modelo predictivo de ciclo cerrado. Como una extensión del «recuento de carbohidratos», en este enfoque de modelo predictivo de ciclo cerrado, las cuatro dosis diarias de insulina necesarias para alcanzar los niveles de azúcar en sangre objetivo para el consumo diario de carbohidratos y la cantidad de actividad física «normales» se ajustan continuamente en función de las lecturas del nivel de azúcar en la sangre antes de las comidas y antes de la noche.
Cada nueva lectura de azúcar en la sangre proporciona información para ajustar y realizar un seguimiento de los requisitos de insulina del cuerpo. Dentro de esta estrategia, los factores específicos clave, que deben determinarse experimentalmente, son el factor de corrección de azúcar en sangre y la proporción de carbohidratos.
El factor de corrección de azúcar en la sangre establece tanto la «ganancia proporcional» como la «ganancia proporcional».bucles de retroalimentación. Cuando se toma demasiado bajo, las desviaciones del nivel objetivo de azúcar en la sangre no se corrigen de manera efectiva, cuando se toma demasiado alto, la regulación del azúcar en la sangre se vuelve inestable.
Dado que en este enfoque, la proporción de carbohidratos solo se usa para tener en cuenta las ingestas de carbohidratos no estándar, por lo general no es necesario trabajar con proporciones específicas de comidas.
El modelado adecuado de la cantidad de insulina que queda para actuar en el cuerpo de la persona es esencial en esta estrategia, por ejemplo, para garantizar que cualquier ajuste en la cantidad de insulina basal se tenga en cuenta al calcular las cantidades de bolo necesarias para las comidas. Debido a la necesidad de tener en cuenta el perfil de actividad de cada insulina, analizar las tendencias pasadas de azúcar en la sangre y tener en cuenta las ingestas de carbohidratos y los niveles de ejercicio no estándar, esta estrategia requiere una aplicación de teléfono inteligente dedicada para manejar todos los cálculos y brindar recomendaciones de dosificación significativas.
Y los niveles esperados de azúcar en la sangre.
Cálculo de dosis
La dosis de insulina viene dada por la fórmula
Displaystyle \mathrm {insulina} ={\frac {\mathrm {glucosa} -{\mathit {TR}}}{\mathit {CF}}}{\frac {\mathrm {carbohidratos} }{\mathit { KF}}}={\frac {{({\mathit {KF}}}\times (\mathrm {glucosa} -{\mathit {TR}}))({\mathit {CF}}\times \mathrm {carbohidratos} )}{{\mathit {CF}}\times {\mathit {KF}}}}}{\displaystyle \mathrm {insulina} ={\frac {\mathrm {glucosa} -{\mathit {TR}}}{\mathit {CF}}}{\frac {\mathrm {carbohidratos} }{\mathit { KF}}}={\frac {{({\mathit {KF}}}\times (\mathrm {glucosa} -{\mathit {TR}}))({\mathit {CF}}\times \mathrm {carbohidratos} )}{{\mathit {CF}}\times {\mathit {KF}}}}}
Basado en la ingesta de carbohidratos y glucosa en la sangre de la persona y estas constantes:
TR = tasa objetivo
CF = factor correctivo
KF = factor de carbohidratos
La glucosa en sangre y la tasa objetivo se expresan en mg/dl o mmol/l. Las constantes deben ser establecidas por un médico o farmacéutico clínico.
Abuso
El abuso de insulina exógena conlleva un riesgo concomitante de coma hipoglucémico y muerte cuando la cantidad utilizada excede la necesaria para manejar los carbohidratos ingeridos. Los riesgos agudos incluyen daño cerebral, parálisis y muerte. Los síntomas pueden incluir mareos, debilidad, temblores, palpitaciones, convulsiones, confusión, dolor de cabeza, somnolencia, coma, diaforesis y náuseas.
Todas las personas que sufran sobredosis deben ser derivadas para evaluación y tratamiento médico, que puede durar horas o días.
Los datos del Sistema Nacional de Datos sobre Intoxicaciones de EE. UU. (2013) indican que el 89,3 % de los casos de insulina notificados a los centros de toxicología no son intencionales, como resultado de un error terapéutico. Otro 10% de los casos son intencionales y pueden reflejar un intento de suicidio, abuso, intención criminal, ganancia secundaria u otras razones desconocidas.
La hipoglucemia inducida por insulina exógena se puede detectar químicamente examinando la relación entre insulina y péptido C en la circulación periférica. Se ha sugerido que este tipo de enfoque podría usarse para detectar el abuso de insulina exógena por parte de los atletas.
La posibilidad de usar insulina en un intento por mejorar el rendimiento atlético se sugirió ya en los Juegos Olímpicos de Invierno de 1998 en Nagano, Japón, según informó Peter Sönksen en la edición de julio de 2001 de Journal of Endocrinology. Un oficial médico ruso planteó la cuestión de si los atletas no diabéticos podían usar insulina legalmente.
No está claro si la insulina realmente mejoraría el rendimiento deportivo, pero las preocupaciones sobre su uso llevaron al Comité Olímpico Internacional a prohibir el uso de la hormona por parte de los atletas no diabéticos en 1998.
El libro Game of Shadows (2001), de los reporteros Mark Fainaru-Wada y Lance Williams, incluía acusaciones de que el jugador de béisbol Barry Bonds usó insulina (así como otras drogas) con la aparente creencia de que aumentaría la efectividad de la hormona de crecimiento que él supuestamente estaba tomando.
Bonds eventualmente testificó frente a un gran jurado federal como parte de una investigación gubernamental de BALCO.
Se dice que los culturistas en particular usan insulina exógena y otras drogas con la creencia de que aumentarán la masa muscular. Se ha descrito que los culturistas se inyectan hasta 10 UI de insulina sintética regular antes de comer comidas azucaradas. Un informe de 2008 sugirió que la insulina a veces se usa en combinación con esteroides anabólicos y hormona del crecimiento (GH) y que «los atletas se exponen a daños potenciales al autoadministrarse grandes dosis de GH, IGF‐I e insulina».
El abuso de insulina se ha mencionado como un posible factor en la muerte de los culturistas Ghent Wakefield y Rich Piana.
La insulina, la hormona del crecimiento humano (HGH) y el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-) son autoadministrados por aquellos que buscan aumentar la masa muscular más allá del alcance que ofrecen los esteroides anabólicos solos. Su razón es que, dado que la insulina y la HGH actúan de forma sinérgica para promover el crecimiento, y dado que el IGF- es un mediador principal del crecimiento musculoesquelético, la «acumulación» de insulina, HGH e IGF- debería ofrecer un efecto de crecimiento sinérgico en el músculo esquelético.
Esta teoría ha sido apoyada en los últimos años por culturistas de alto nivel cuyo peso de competencia supera las 50 lb (23 kg) de músculo, más grande que el de los competidores en el pasado, y con niveles aún más bajos de grasa corporal.
Detección en fluidos biológicos
La insulina a menudo se mide en suero, plasma o sangre para monitorear la terapia en personas diabéticas, confirmar un diagnóstico de envenenamiento en personas hospitalizadas o ayudar en una investigación médico legal de muerte sospechosa. La interpretación de las concentraciones de insulina resultantes es compleja, dados los numerosos tipos de insulina disponibles, las diversas vías de administración, la presencia de anticuerpos anti-insulina en diabéticos insulinodependientes y el ex vivoinestabilidad de la droga.
Otros posibles factores de confusión incluyen la amplia reactividad cruzada de los inmunoensayos de insulina comerciales para los análogos de insulina biosintéticos, el uso de dosis altas de insulina intravenosa como antídoto para la sobredosis de fármacos antihipertensivos y la redistribución post mortem de la insulina dentro del cuerpo.
El uso de una técnica cromatográfica para el ensayo de insulina puede ser preferible al inmunoensayo en algunas circunstancias, para evitar el problema de la reactividad cruzada que afecta el resultado cuantitativo y también para ayudar a identificar el tipo específico de insulina en la muestra.
Combinación con otros antidiabéticos
Una terapia combinada de insulina y otros medicamentos antidiabéticos parece ser más beneficiosa en personas diabéticas, que aún tienen capacidad secretora de insulina residual. Una combinación de terapia con insulina y sulfonilurea es más eficaz que la insulina sola en el tratamiento de personas con diabetes tipo 2 después de una falla secundaria a los medicamentos orales, lo que conduce a mejores perfiles de glucosa y/o menores necesidades de insulina.
Sociedad y Cultura
Ciencias económicas
En los Estados Unidos, el precio unitario de la insulina ha aumentado constantemente desde 1991 hasta 2019. Se triplicó desde 2002 hasta 2013. Los costos pueden llegar a los 900 dólares estadounidenses al mes. En 2016 se plantearon preocupaciones sobre el trabajo conjunto de las empresas farmacéuticas para aumentar los precios.
En enero de 2019, los legisladores de la Cámara de Representantes de los Estados Unidos enviaron cartas a los fabricantes de insulina Eli Lilly and Co., Sanofi y Novo Nordisk.pidiendo explicaciones por el rápido aumento de los precios de la insulina. El costo anual de la insulina para las personas con diabetes tipo 1 en los EE.
UU. casi se duplicó, de $2900 a $5700 durante el período de 2012 a 2016.
Las personas en los EE. UU. pagan de dos a seis veces más que en el resto del mundo, incluido Canadá, por medicamentos recetados de marca, según la Federación Internacional de Planes de Salud. Canadá, como muchos otros países industrializados, tiene controles de precios sobre el costo de los productos farmacéuticos.
Estatus legal
El 24 de febrero de 2022, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización del medicamento Inpremzia, destinado al tratamiento de la diabetes mellitus. El solicitante de este medicamento es Baxter Holding BV
Investigar
Inhalación
En 2006, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó el uso de Exubera, la primera insulina inhalable. Fue retirado del mercado por su fabricante a partir del tercer trimestre de 2007, por falta de aceptación.
La insulina inhalada afirmó tener una eficacia similar a la insulina inyectada, tanto en términos de control de los niveles de glucosa como de vida media en sangre. Actualmente, la insulina inhalada es de acción corta y normalmente se toma antes de las comidas; a menudo todavía se requiere una inyección de insulina de acción prolongada por la noche.
Cuando las personas pasaron de la insulina inyectada a la inhalada, no se observaron diferencias significativas en los niveles de Hb A1c durante tres meses. La dosificación precisa fue un problema particular, aunque las personas no mostraron un aumento de peso significativo ni una disminución de la función pulmonar durante la duración del ensayo, en comparación con la línea de base.
Tras su lanzamiento comercial en 2005 en el Reino Unido, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (National Institute for Health and Clinical Excellence ) no lo recomendó (a partir de julio de 2006) para uso de rutina, excepto en los casos en los que haya una «fobia comprobada a las inyecciones diagnosticada por un psiquiatra o psicólogo»..
En enero de 2008, el fabricante de insulina más grande del mundo, Novo Nordisk, también anunció que la compañía suspendería todo desarrollo adicional de la propia versión de insulina inhalable de la compañía, conocida como el sistema de insulina inhalada AERx iDMS. De manera similar, Eli Lilly and Company finalizó sus esfuerzos para desarrollar su Air Insulin inhalable en marzo de 2008.
Sin embargo, MannKind Corp. (propietario mayoritario, Alfred E. Mann ) sigue siendo optimista sobre el concepto.
Transdérmico
Existen varios métodos para la administración transdérmica de insulina. La insulina pulsátil utiliza microchorros para impulsar la insulina en la persona, imitando las secreciones fisiológicas de insulina del páncreas. La inyección a chorro tuvo diferentes picos y duraciones de administración de insulina en comparación con la inyección con aguja.
Algunos diabéticos pueden preferir los inyectores de chorro a la inyección hipodérmica.
Se ha descubierto que tanto la electricidad mediante iontoforesis como el ultrasonido hacen que la piel sea temporalmente porosa. El aspecto de la administración de insulina sigue siendo experimental, pero el aspecto de la prueba de glucosa en sangre de los «aparatos de muñeca» está disponible comercialmente.
Los investigadores han producido un dispositivo similar a un reloj que mide los niveles de glucosa en la sangre a través de la piel y administra dosis correctivas de insulina a través de los poros de la piel. Un dispositivo similar, pero basado en «microagujas» que penetran en la piel, estaba en la etapa de prueba con animales en 2015.
Intranasal
La insulina intranasal está siendo investigada. Se espera que arroje resultados en 2016 un ensayo controlado aleatorizado que determinará si la insulina intranasal puede retrasar o prevenir la aparición de diabetes tipo 1 en niños y adultos jóvenes en riesgo.
Oral
El atractivo básico de los agentes hipoglucemiantes por vía oral es que la mayoría de las personas prefieren una pastilla o un líquido oral a una inyección. Sin embargo, la insulina es una hormona peptídica, que se digiere en el estómago y el intestino y, para que sea eficaz en el control del azúcar en la sangre, no se puede tomar por vía oral en su forma actual.
Se supone que el mercado potencial para una forma oral de insulina es enorme, por lo que muchos laboratorios han intentado idear formas de mover suficiente insulina intacta desde el intestino hasta la vena porta para tener un efecto medible sobre el azúcar en la sangre.
Actualmente se están siguiendo varias estrategias de derivatización y formulación en un intento de desarrollar una insulina disponible por vía oral. Muchos de estos enfoques emplean sistemas de administración de nanopartículas y varios se están probando en ensayos clínicos.
Trasplante de páncreas
Otra mejora sería un trasplante de páncreas o de células beta para evitar la administración periódica de insulina. Esto daría como resultado una fuente de insulina autorreguladora. El trasplante de un páncreas completo (como un órgano individual ) es difícil y relativamente poco común. A menudo se realiza junto con un trasplante de hígado o riñón, aunque se puede realizar solo.
También es posible hacer un trasplante de solo las células beta pancreáticas. Sin embargo, los trasplantes de islotes han sido altamente experimentales durante muchos años, pero algunos investigadores en Alberta, Canadá, han desarrollado técnicas con un alto valor inicial.tasa de éxito (alrededor del 90% en un grupo).
Casi la mitad de los que recibieron un trasplante de células de los islotes no tenían insulina un año después de la operación; al final del segundo año, ese número se reduce a uno de cada siete. Sin embargo, los investigadores de la Universidad de Illinois en Chicago (UIC) modificaron ligeramente el procedimiento del Protocolo de Edmonton para el trasplante de células de los islotes y lograron la independencia de la insulina en personas diabéticas, con menos células de los islotes pancreáticos pero que funcionan mejor.
Se necesitan estudios a más largo plazo para validar si mejora la tasa de independencia de la insulina.
El trasplante de células beta puede volverse práctico en un futuro próximo. Además, algunos investigadores han explorado la posibilidad de trasplantar células no beta modificadas genéticamente para secretar insulina. Los resultados clínicamente comprobables están lejos de realizarse en este momento.
En los laboratorios de investigación se están desarrollando varios otros métodos de administración automática de insulina que no son trasplantes, pero ninguno está cerca de la aprobación clínica.
Referencias
Humulin S (Soluble) 100IU/ml solución inyectable en cartucho – Resumen de las características del producto (SmPC)». (EMC). Consultado el 4 de septiembre de 2020.
Harding MM, Hodgkin DC, Kennedy AF, O’Conor A, Weitzmann PD (marzo de 1966). «La estructura cristalina de la insulina. II. Una investigación de cristales romboédricos de insulina de zinc y un informe de otras formas cristalinas». Revista de Biología Molecular. 16 (1): 212–26. doi : 10.1016/S-2836(66)80274-7.
PMID 5917731.
Abel JJ (febrero de 1926). «Insulina cristalina». Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 12 (2): 132–6. Código Bib : 1926PNAS…..A. doi : 10.1073/pnas..2.132. PMC 1084434. PMID 16587069.
Sociedad Americana de Farmacéuticos del Sistema de Salud. «Insulina Humana». www.drogas.com. Archivadodesde el original el 22 de octubre de 2016. Consultado el 1 de enero de 2017.
Mahoney BA, Smith WA, Lo DS, Tsoi K, Tonelli M, Clase CM (abril de 2005). «Intervenciones de emergencia para la hiperpotasemia». La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (2): CD. doi : 10.1002/14651858.CD.pub. PMC 6457842. PMID 15846652.
Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: Lista 21 de 2019. Ginebra: Organización Mundial de la Salud. disco duro : 10665/325771. OMS/MVP/EMP/IAU/2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
Organización Mundial de la Salud (2021). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: Lista 22 (2021). Ginebra: Organización Mundial de la Salud. disco duro : 10665/345533. OMS/MHP/HPS/EML/2021.02.
Los 300 mejores de 2019″. ClinCalc. Consultado el 16 de octubre de 2021.
Insulina, regular, humana – Estadísticas de uso de drogas». ClinCalc. Consultado el 16 de octubre de 2021.
Formulario nacional británico: BNF 69(69 ed.). Asociación Médica Británica. 2015. págs. 464–472. ISBN 9780857111562.
Frederick Banting, Charles Best, James Collip y John Macleod». Instituto de Historia de la Ciencia. junio de 2016. Consultado el 22 de agosto de 2018.
Fleishman JL, Kohler JS, Schindler S (2009). Libro de casos de The Foundation a Great American Secret. Nueva York: Public Affairs. pag. 22. ISBN 978-0-7867-3425-2. Archivado desde el original el 18 de enero de 2017.
Recherche sur le rôle du pancréas dans l’assimilation nutritive ; El descubrimiento y desarrollo temprano de la insulina». insulin.library.utoronto.ca. Consultado el 26 de marzo de 2020.
Banting FG (17 al 29 de mayo de 1922). «Gráfico de James Havens». Bibliotecas de la Universidad de Toronto.
Woodbury DO (febrero de 1963). «¡Por favor salva a mi hijo!». Bibliotecas de la Universidad de Toronto.
Banting FG (16 de agosto de 1922). «Gráfico de Elizabeth Hughes». Bibliotecas de la Universidad de Toronto.
Zuger A (4 de octubre de 2010). «Redescubriendo la primera droga milagrosa». Tiempos de Nueva York. Archivado desde el original el 16 de diciembre de 2014. Consultado el 6 de octubre de 2010.
Bibliotecas de la Universidad de Toronto (1923). «La recuperación de la señorita Collier». Bibliotecas de la Universidad de Toronto.
Jones K (marzo de 2000). «Terapia de coma insulínico en la esquizofrenia». Diario de la Sociedad Real de Medicina. 93 (3): 147–9. doi : 10.1177/014107680009300313. PMC 1297956. PMID 10741319.
Ghazavi MK, Johnston GA (mayo-junio de 2011). «Alergia a la insulina». Clínicas en Dermatología. 29 (3): 300–5. doi : 10.1016/j.clindermatol..11.009. PMID 21496738.
Ip KH, Koch K, Lamont D (julio de 2021). «Amiloidoma cutáneo secundario a inyecciones repetidas de insulina». Revista Médica de Postgrado. 97 (1149): 474. doi : 10.1136/postgradmedj–138428. PMID 32817579. S2CID 221221349.
Takiya L, Dougherty T. «Guía del farmacéutico para preparaciones de insulina: una revisión completa». Tiempos de farmacia. Archivado desde el original el 15 de julio de 2011. Consultado el 2 de agosto de 2010.
Nasrallah SN, Reynolds LR (1 de abril de 2012). «Insulina Degludec, ¿la insulina basal de nueva generación o simplemente otra insulina basal?». Perspectivas de medicina clínica. Endocrinología y Diabetes. 5: 31–7. doi:.4137/CMED.S. PMC 3411522. PMID.
Galdo JA, Thurston MM, Bourg CA (abril de 2014). «Consideraciones clínicas para la farmacoterapia con insulina en la atención ambulatoria, primera parte: introducción y revisión de los productos y directrices actuales». Diabetes Clínica. 32(2): 66–75. doi:.2337/diaclin..2.66. PMC 4485243. PMID.
Papatheodorou I, Petrovs R, Thornton JM (noviembre de 2014). «Comparación de la vía de señalización de insulina de mamíferos a invertebrados en el contexto del envejecimiento mediado por FOXO». Bioinformática. 30 (21): 2999–3003. doi : 10.1093/bioinformática/btu. PMC 4201157. PMID 25064569.
Conceptos básicos de insulina». Asociación Americana de Diabetes. Consultado el 22 de agosto de 2018.
McCall AL (marzo de 2012). «Terapia de insulina e hipoglucemia». Clínicas de Endocrinología y Metabolismo de América del Norte. 41 (1): 57–87. doi : 10.1016/j.ecl..03.001. PMC 4265808. PMID 22575407.
Davidson MB (julio de 2015). «Terapia de insulina: un enfoque personal». Diabetes Clínica. 33 (3): 123–35. doi : 10.2337/diaclin..3.123. PMC 4503941. IDPM 26203205.
Wendt D (1 de noviembre de 2013). «Dos toneladas de partes de cerdo: fabricación de insulina en la década de 1920». Museo Nacional de Historia Americana. Consultado el 22 de agosto de 2018.
Kehoe A (1989). «La historia de la insulina humana biosintética». En Sikdar SK, Bier M, Todd PW (eds.). Fronteras en Bioprocesamiento. Boca Ratón, FL: CRC Press. ISBN 9780849358395. Consultado el 22 de agosto de 2018.
Crasto W, Jarvis J, Davies M (9 de septiembre de 2016). «Capítulo 2 Terapias de insulina existentes». Manual de terapias con insulina. Saltador. págs. 15–18. ISBN 9783319109398. Consultado el 22 de agosto de 2018.
Altman LK (30 de octubre de 1982). «Una nueva insulina otorgada aprobación para su uso en EE. UU.» The New York Times. Consultado el 23 de agosto de 2018.
Bowden ME (2018). «Cerveza vieja, cerveza nueva». Destilaciones. Instituto de Historia de la Ciencia. 4 (2): 8–11. Consultado el 21 de agosto de 2018.
Folleto del paciente de Novolog
Atlas de diabetes (2ª ed.). Bruselas: Federación Internacional de Diabetes. 2004. Archivado desde el original el 3 de agosto de 2012.
Marrón P (9 de marzo de 1999). «A los diabéticos no se les informa sobre el riesgo de insulina». Guardián. Archivado desde el original el 4 de febrero de 2017.
Declaración de posición». Bruselas: Federación Internacional de Diabetes. Marzo de 2005. Archivado desde el original el 4 de mayo de 2009.
Resumen». Vetsulin-Veterinaria. Archivado desde el original el 21 de enero de 2010.
Asociación Americana de Diabetes (20 de diciembre de 2019). «Enfoques farmacológicos para el tratamiento de la glucemia». Cuidado de la Diabetes. 43(Suplemento 1): S98–S. doi: 10.2337/dc-S. PMID.
Asociación Estadounidense de Diabetes (20 de diciembre de 2019). «Tecnología de la diabetes: estándares de atención médica en diabetes: 2020». Cuidado de la Diabetes. 43 (Suplemento 1): S77–S. doi : 10.2337/dc-S. PMID 31862750.
Sorli C (julio de 2014). «Identificar y enfrentar los desafíos de la terapia con insulina en la diabetes tipo 2». Revista de Salud Multidisciplinaria. 7 : 267–82. doi : 10.2147/JMDH.S. PMC 4086769. PMID 25061317.
Richter B, Neises G (enero de 2005). «Insulina ‘humana’ versus insulina animal en personas con diabetes mellitus». La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas. 2010 (1): CD. doi : 10.1002 /14651858.CD.pub. PMC 8406912. PMID 15674916.
IQwiG (Instituto Alemán para la Calidad y Eficiencia en el Cuidado de la Salud) (6 de junio de 2007). «Análogos de insulina de acción rápida en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1: superioridad no probada». Archivado desde el original el 19 de julio de 2011. Consultado el 2 de agosto de 2010.
Banerjee S, Tran K, Li H, Cimon K, Daneman D, Simpson S, Campbell K (marzo de 2007). «Análogos de insulina de acción corta para la diabetes mellitus: metanálisis de resultados clínicos y evaluación de la rentabilidad». Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud. 87 : 1–55.
Biodel Inc. anuncia datos de VIAject(TM) en una presentación oral en la reunión de la Asociación Americana de Diabetes» (PDF). Archivado desde el original (PDF) el 31 de octubre de 2008.
FDA acepta VIAject NDA para su revisión». Archivado desde el original el 6 de agosto de 2011.
Las primeras definiciones de una unidad de insulina se basaron en la respuesta fisiológica de un conejo. – Tratamiento de la diabetes». Tratamiento de la diabetes. Archivado desde el original el 8 de septiembre de 2017. Consultado el 18 de junio de 2017.
Declaración de misión». Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos. Archivado desde el original el 27 de enero de 2012.
Scheiner G, Boyer BA (julio de 2005). «Características de los requerimientos de insulina basal por edad y sexo en pacientes con diabetes tipo 1 que usan terapia con bomba de insulina». Investigación y práctica clínica de la diabetes. 69 (1): 14–21. doi : 10.1016/j.diabres..11.005. PMID 15955383.
EP Joslin (1934). Un manual diabético para el uso mutuo del médico y el paciente. Filadelfia, Pensilvania: Lea & Febiger. págs. 108.
Munshi MN, Florez H, Huang ES, Kalyani RR, Mupanomunda M, Pandya N, Swift CS, Taveira TH, Haas LB (febrero de 2016). «Manejo de la diabetes en centros de atención a largo plazo y de enfermería especializada: una declaración de posición de la Asociación Estadounidense de Diabetes». Cuidado de la Diabetes.
39(2): 308–18. doi: 10.2337/dc-2512. PMC 5317234. PMID.
McDonnell ME, Umpierrez GE (marzo de 2012). «Terapia con insulina para el manejo de la hiperglucemia en pacientes hospitalizados». Clínicas de Endocrinología y Metabolismo de América del Norte. 41 (1): 175–201. doi : 10.1016/j.ecl..01.001. PMC 3738170. PMID 22575413.
Corsino L, Dhatariya K, Umpierrez G (2000). «Manejo de la Diabetes e Hiperglucemia en Pacientes Hospitalizados». En De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, Feingold KR, Grossman A, Hershman JM, Koch C, Korbonits M, McLachlan R, New M, Purnell J, Rebar R, Singer F, Vinik A (eds.). endotexto. South Dartmouth (MA):
MDText.com, Inc. PMID 25905318.
Zaman Huri H, Permalu V, Vethakkan SR (2 de septiembre de 2014). «Escala móvil versus insulina en bolo basal en el tratamiento de la hiperglucemia grave o aguda en pacientes con diabetes tipo 2: un estudio retrospectivo». PLOS UNO. 9 (9): e106505. Código Bib : 2014PLoSO…j6505Z. doi : 10.1371/journal.pone..
PMC 4152280. IDPM 25181406.
Umpierrez GE, Palacio A, Smiley D (julio de 2007). «Uso de insulina de escala móvil: ¿mito o locura?». El Diario Americano de Medicina. 120 (7): 563–7. doi : 10.1016/j.amjmed..05.070. PMID 17602924.
Hirsch IB (enero de 2009). «Escala móvil de insulina: es hora de dejar de deslizarse» (PDF). JAMA. 301 (2): 213–4. doi : 10.1001/jama..943. PMID 19141770.
AMDA – The Society for Post-Acute and Long-Term Care Medicine(febrero de 2014),»Cinco cosas que los médicos y los pacientes deberían cuestionar», Choosing Wisely : una iniciativa de la Fundación ABIM, AMDA – The Society forLong-Term Care Medicine,archivadodesde el original el 13 de septiembre de 2014, consultado el 10 de febrero de 2013, que cita:
American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Panel de expertos (abril de 2012). «La Sociedad Estadounidense de Geriatría actualizó los Criterios de Beers para el uso de medicamentos potencialmente inapropiados en adultos mayores». Revista de la Sociedad Americana de Geriatría. 60 (4): 616–31.
Doi : 10.1111/j.-5415.2012.03923.x. PMC 3571677. PMID 22376048.
Asociación Estadounidense de Directores Médicos (2010). «Centro de información de directrices nacionales ; Manejo de la diabetes en el entorno de atención a largo plazo». directriz.gov. Archivado desde el original el 20 de agosto de 2014. Consultado el 11 de septiembre de 2014.
Pandya N, Thompson S, Sambamoorthi U (noviembre de 2008). «La prevalencia y la persistencia del uso de insulina de escala móvil entre los residentes de hogares de ancianos de edad avanzada recién admitidos con diabetes mellitus». Diario de la Asociación Americana de Directores Médicos. 9 (9): 663–9.
Doi : 10.1016/j.jamda..06.003. PMID 18992699.
Klein-Schwartz W, Stassinos GL, Isbister GK (marzo de 2016). «Tratamiento de la sobredosis de sulfonilureas e insulina». Revista británica de farmacología clínica. 81(3): 496–504. doi:.1111/bcp.. PMC 4767194. PMID.
De León DD, Stanley CA (diciembre de 2013). «Determinación de insulina para el diagnóstico de hipoglucemia hiperinsulinémica». Mejores prácticas e investigación. Endocrinología Clínica y Metabolismo. 27 (6): 763–9. doi : 10.1016/j.beem..06.005. PMC 4141553. PMID 24275188.
Thomas A, Thevis M, Delahaut P, Bosseloir A, Schänzer W (marzo de 2007). «Identificación espectrométrica de masas de los productos de degradación de la insulina y sus análogos de acción prolongada en la orina humana con fines de control del dopaje». Química Analítica. 79 (6): 2518–24. doi : 10.1021/act.
PMID 17300174.
Dotinga R (24 de agosto de 2001). «Los atletas recurren a la insulina para aumentar el rendimiento Los expertos advierten del peligro para los no diabéticos». Noticias del Día de la Salud. Consultado el 22 de agosto de 2018.
Sonksen PH (julio de 2001). «Insulina, hormona de crecimiento y deporte». El Diario de Endocrinología. 170 (1): 13–25. doi : 10.1677/joe..1700013. PMID 11431133.
Evans PJ, Lynch RM (agosto de 2003). «La insulina como droga de abuso en el culturismo». Revista británica de medicina deportiva. 37(4): 356–357. doi: 10.1136/bjsm..4.356. PMC 1724679. PMID.
Kakutani M (23 de marzo de 2006). «Barry Bonds y el escándalo de los esteroides del béisbol». El New York Times. Consultado el 22 de agosto de 2018.
Cronología de esteroides de Barry Bonds». ESPN.com. 7 de diciembre de 2007. Consultado el 22 de agosto de 2018.
Holt RI, Sönksen PH (junio de 2008). «Hormona de crecimiento, IGF-I e insulina y su abuso en el deporte». Revista británica de farmacología. 154 (3): 542–56. doi : 10.1038/bjp..99. PMC 2439509. PMID 18376417.
Reitman V (8 de septiembre de 2003). «Los culturistas y la insulina Algunos levantadores de pesas están usando la hormona para ganar músculo, una práctica que presenta serios riesgos, advierten los médicos». Los Ángeles Times. Consultado el 22 de agosto de 2018.
Crosbie J (21 de noviembre de 2017). «La muerte súbita de un culturista de 35 años genera dudas sobre el uso de insulina Ghent Wakefield era un aspirante a luchador de la WWE». Salud de los hombres. Consultado el 22 de agosto de 2018.
R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8.ª edición, Publicaciones biomédicas, Foster City, CA, 2008, págs. 775–779.
Scheen AJ, Castillo MJ, Lefèbvre PJ (1993). «Combinación de antidiabéticos orales e insulina en el tratamiento de la diabetes no insulinodependiente». Acta Clínica Bélgica. 48(4): 259–68. doi:.1080/17843286.1993.11718317. IDPM.
Luo J, Avorn J, Kesselheim AS (octubre de 2015). «Tendencias en los reembolsos de Medicaid por insulina desde 1991 hasta 2014». JAMA Medicina Interna. 175 (10): 1681–6. doi : 10.1001/jamainternmed..4338. PMID 26301721.
Thomas K (30 de enero de 2017). «Fabricantes de medicamentos acusados de fijar los precios de la insulina». El New York Times. Archivadodesde el original el 8 de septiembre de 2017. Consultado el 2 de febrero de 2017.
Abutaleb Y (30 de enero de 2019). «Los legisladores estadounidenses solicitan información de los fabricantes de insulina sobre el aumento de los precios». Reuters. Consultado el 1 de febrero de 2019.
He aquí por qué la insulina y otras drogas son más baratas en Canadá». 28 de julio de 2019.
Inpremzia: Pendiente de decisión de la CE». Agencia Europea de Medicamentos. 24 febrero 2022. Consultado el 27 de febrero de 2022.El texto se copió de esta fuente, que tiene derechos de autor de la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
Aprobación de la FDA de la insulina inhalada Exubera «. Administración de Alimentos y Medicamentos. Archivado desde el original el 26 de diciembre de 2008.
NIZA(21 de junio de 2006). «Diabetes (tipo 1 y 2), Insulina Inhalada – Documento de Consulta de Valoración (segundo)». Archivado desdeel originalel 7 de julio de 2006. Consultado el 26 de julio de 2006.
Cefalu WT, Skyler JS, Kourides IA, Landschulz WH, Balagtas CC, Cheng S, Gelfand RA (febrero de 2001). «Tratamiento con insulina humana inhalada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2». Anales de Medicina Interna. 134 (3): 203–7. doi : 10.7326/0003-4819-134-3-200102060-00011. PMID 11177333. S2CID 25294223.
Novo Nordisk reenfoca sus actividades dentro de la insulina inhalada y interrumpe el desarrollo de AERx». 14 de enero de 2008. Archivado desde el original el 7 de septiembre de 2012.
Lilly finaliza el esfuerzo por desarrollar un producto de insulina inhalada». El New York Times. 8 de marzo de 2008.
Pollack A (16 de noviembre de 2007). «Apostar una finca en insulina inhalada». El New York Times.
Arora A, Hakim I, Baxter J, Rathnasingham R, Srinivasan R, Fletcher DA, Mitragotri S (marzo de 2007). «Administración sin aguja de macromoléculas a través de la piel mediante microchorros pulsados de volumen de nanolitros». Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 104 (11):
4255–60. Código Bib : 2007PNAS…4255A. doi : 10.1073/pnas.. PMC 1838589. PMID 17360511.
Guo L, Xiao X, Sun X, Qi C (enero de 2017). «Comparación del inyector de chorro y la pluma de insulina en el control de las concentraciones de glucosa e insulina en plasma en pacientes con diabetes tipo 2». medicina _ 96 (1): e5482. doi : 10.1097/MD.. PMC 5228650. PMID 28072690.
Dixit N, Bali V, Baboota S, Ahuja A, Ali J (enero de 2007). «Iontoforesis: un enfoque para la administración controlada de fármacos: una revisión». Entrega actual de medicamentos. 4 (1): 1–10. doi : 10.2174/156720107779314802. PMID 17269912.
Yu J, Zhang Y, Ye Y, DiSanto R, Sun W, Ranson D, Ligler FS, Buse JB, Gu Z (julio de 2015). «Los parches de matriz de microagujas cargados con vesículas sensibles a la hipoxia proporcionan una rápida administración de insulina sensible a la glucosa». Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América.
112 (27): 8260–5. Código Bib : 2015PNAS…8260Y. doi : 10.1073/pnas.. PMC 4500284. PMID 26100900. Resumen Lay – ALN (24 de junio de 2015). {{cite journal}}: la cita utiliza un parámetro en desuso ; lay-url=( ayuda )acceso cerrado
Lalej-Bennis D, Boillot J, Bardin C, Zirinis P, Coste A, Escudier E, Chast F, Peynegre R, Selam JL, Slama G (agosto de 2001). «Eficacia y tolerancia de la insulina intranasal administrada durante 4 meses en pacientes diabéticos tipo 2 severamente hiperglucémicos con fracaso del fármaco oral: un estudio cruzado».
Medicina diabética. 18 (8): 614–8. doi : 10.1046/j.-5491.2001.00528.x. PMID 11553197. S2CID 26629144.
Wherrett DK (agosto de 2014). «Ensayos en la prevención de la diabetes tipo 1: actual y futuro». Revista canadiense de diabetes. 38 (4): 279–84. doi : 10.1016/j.jcjd..05.004. PMC 4133140. PMID 25092646.
Insulina oral: ¿realidad o ficción? – Resonancia: mayo de 2003″. Archivado desde el original el 9 de septiembre de 2007. Consultado el 23 de septiembre de 2007.
Kalra S, Kalra B, Agrawal N (noviembre de 2010). «Insulina oral». Diabetología y Síndrome Metabólico. 2 : 66. doi : 10.1186/1758-5996-2-66. PMC 2987915. PMID 21059246.
Tarjeta JW, Magnuson BA (diciembre de 2011). «Una revisión de la eficacia y seguridad de los sistemas de administración de insulina oral basados en nanopartículas». Revista americana de fisiología. Fisiología Gastrointestinal y Hepática. 301 (6): G956–G. doi : 10.1152/ajpgi..2011. PMID 21921287.
Chen MC, Sonaje K, Chen KJ, Sung HW (diciembre de 2011). «Una revisión de las perspectivas de las plataformas de nanopartículas poliméricas en la administración de insulina oral». Biomateriales. 32 (36): 9826–38. doi : 10.1016/j.biomateriales..08.087. PMID 21925726.
Fonte P, Araújo F, Reis S, Sarmento B (marzo de 2013). «Administración de insulina oral: ¿qué tan lejos estamos?». Revista de Ciencia y Tecnología de la Diabetes. 7 (2): 520–31. doi : 10.1177/193229681300700228. PMC 3737653. PMID 23567010.
Iyer H, Khedkar A, Verma M (marzo de 2010). «Insulina oral: una revisión del estado actual». Diabetes, Obesidad y Metabolismo. 12 (3): 179–85. doi : 10.1111/j.-1326.2009.01150.x. PMID 20151994. S2CID 24632760.
Pozzilli P, Raskin P, Parkin CG (febrero de 2010). «Revisión de ensayos clínicos: actualización de la formulación de aerosol de insulina oral». Diabetes, Obesidad y Metabolismo. 12 (2): 91–6. doi : 10.1111/j.-1326.2009.01127.x. PMID 19889002. S2CID 36965357.
La primera insulina oral para diabéticos da un paso importante hacia la aprobación de la FDA». Oramed.com. 16 de mayo de 2018. Consultado el 23 de agosto de 2018.
Gangemi A, Salehi P, Hatipoglu B, Martellotto J, Barbaro B, Kuechle JB, Qi M, Wang Y, Pallan P, Owens C, Bui J, West D, Kaplan B, Benedetti E, Oberholzer J (junio de 2008). «Trasplante de islotes para la diabetes tipo 1 frágil: el protocolo UIC». Diario americano de trasplante. 8 (6): 1250–61. doi :
10.1111/j.-6143.2008.02234.x. PMID 18444920.
Zhu YL, Abdo A, Gesmonde JF, Zawalich KC, Zawalich W, Dannies PS (agosto de 2004). «Agregación y falta de secreción de la proinsulina más recién sintetizada en líneas de células no beta». Endocrinología. 145 (8): 3840–9. doi : 10.1210/en.-1512. PMID 15117881.
Enlaces externos
Insulina». Portal de Información sobre Medicamentos. Biblioteca Nacional de Medicina de EE.
Insulina regular». Portal de Información sobre Medicamentos. Biblioteca Nacional de Medicina de EE.
Insulina, bifásica». Portal de Información sobre Medicamentos. Biblioteca Nacional de Medicina de EE.
Fuentes
- Fuente: www.fda.gov
- Fuente: web.archive.org
- Fuente: sugarpal.nl
- Fuente: www.w3.org
- Fuente: www.medicines.org.uk
- Fuente: doi.org
- Fuente: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Fuente: www.ncbi.nlm.nih.gov
- Fuente: ui.adsabs.harvard.edu
- Fuente: www.drugs.com
- Fuente: hdl.handle.net
- Fuente: clincalc.com
- Fuente: www.sciencehistory.org
- Fuente: books.google.com
- Fuente: insulin.library.utoronto.ca
- Fuente: www.nytimes.com
- Fuente: api.semanticscholar.org
- Fuente: secure.pharmacytimes.com
- Fuente: www.diabetes.org
- Fuente: americanhistory.si.edu
- Fuente: archive.today
- Fuente: www.eatlas.idf.org
- Fuente: www.theguardian.com
- Fuente: www.idf.org
- Fuente: www.vetsulin.com
- Fuente: www.iqwig.de
- Fuente: www.cadth.ca
- Fuente: files.shareholder.com
- Fuente: tacomed.com
- Fuente: www.who.int
- Fuente: archive.org
- Fuente: inpatientdiabetes.files.wordpress.com
- Fuente: www.choosingwisely.org
- Fuente: www.guideline.gov
- Fuente: consumer.healthday.com
- Fuente: www.espn.com
- Fuente: articles.latimes.com
- Fuente: www.menshealth.com
- Fuente: www.reuters.com
- Fuente: www.huffingtonpost.ca
- Fuente: www.ema.europa.eu
- Fuente: www.nice.org.uk
- Fuente: www.novonordisk.com
- Fuente: www.researchgate.net
- Fuente: www.alnmag.com
- Fuente: www.ias.ac.in
- Fuente: www.academia.edu
- Fuente: www.oramed.com
- Fuente: druginfo.nlm.nih.gov