Inhibidor de SGLT2

Los inhibidores de SGLT, también llamados gliflozinas, son una clase de medicamentos que alteran la fisiología esencial de la nefrona; a diferencia de los inhibidores de SGLT que modulan los canales de sodio/glucosa en la mucosa intestinal. El principal efecto metabólico parece mostrar que esta clase farmacéutica inhibe la reabsorción de glucosa en el riñón y, por lo tanto, reduce el azúcar en la sangre.

Actúan inhibiendo la proteína transportadora de sodio-glucosa 2 (SGLT). Los inhibidores de SGLT se utilizan en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II (TDM). Además del control del azúcar en la sangre, se ha demostrado que las gliflozinas brindan un beneficio cardiovascular significativo en pacientes con DM.

Varios medicamentos de esta clase han sido aprobados o están actualmente en desarrollo. En estudios sobre la canagliflozina, un miembro de esta clase, se descubrió que el medicamento mejora el control del azúcar en la sangre y reduce el peso corporal y la presión arterial sistólica y diastólica.

Usos medicos

Las gliflozinas se usan para tratar la diabetes mellitus tipo 2, pero se usan con mayor frecuencia como agentes de segunda o tercera línea en lugar de como primera línea porque hay otros medicamentos en el mercado que tienen un historial de seguridad mucho más prolongado y son menos costosos que las gliflozinas.

Las gliflozinas pueden ser una buena opción para los pacientes que fracasan con la monoterapia con metformina, especialmente si la reducción de peso es parte del tratamiento subyacente. A menudo se usan en terapia combinada, por ejemplo, la terapia dual de metformina más gliflozina y la terapia triple de metformina, sulfonilurea y gliflozina.

Una revisión sistemática y un metanálisis en red (que comparó los inhibidores de SGLT-, los agonistas de GLP- y los inhibidores de DPP-) demostraron que el uso de inhibidores de SGLT se asoció con una reducción del 20 % en la mortalidad en comparación con placebo o ningún tratamiento. Otra revisión sistémica discutió los mecanismos que los inhibidores de SGLT- mejoran la función cardiorrenal en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, enfatizando los impactos en la mejora del tono neural.

Dos revisiones han concluido que los inhibidores de SGLT benefician a los pacientes con eventos cardiovasculares adversos mayores ateroscleróticos (MACE). Uno de esos estudios definió MACE como la combinación de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular.

Efectos adversos

Las infecciones genitales parecen ser el efecto adverso más común de las gliflozinas. En los ensayos clínicos, las infecciones micóticas, las infecciones del tracto urinario y la diuresis osmótica fueron mayores en los pacientes tratados con gliflozinas.

En mayo de 2015, la FDA emitió una advertencia de que las gliflozinas pueden aumentar el riesgo de cetoacidosis diabética (CAD). Al reducir la circulación sanguínea de glucosa, las gliflozinas provocan una menor estimulación de la secreción de insulina endógena o una dosis más baja de insulina exógena que produce cetoacidosis diabética.

Pueden causar específicamente CAD euglucémica (euDKA, DKA donde el azúcar en la sangre no está elevado) debido a la absorción tubular renal de cuerpos cetónicos. Un período de riesgo particularmente alto para la cetoacidosis es el período perioperatorio. Es posible que sea necesario suspender los inhibidores de SGLT antes de la cirugía, y solo se recomiendan cuando alguien no se encuentra mal, está adecuadamente hidratado y puede consumir una dieta regular.

En septiembre de 2015, la FDA emitió una advertencia relacionada con la canagliflozina (Invokana) y la canagliflozina/metformina (Invokamet) debido a la disminución de la densidad mineral ósea y, por lo tanto, al aumento del riesgo de fracturas óseas. El uso de gliflozinas en terapia combinada con metformina puede reducir el riesgo de hipoglucemia en comparación con otras DM, como las sulfonilureas y la insulina.

El aumento del riesgo de amputación de miembros inferiores está asociado con la canagliflozina, pero se necesitan más datos para confirmar este riesgo asociado con diferentes gliflozinas. Una revisión de la Agencia Europea de Medicamentos concluyó que existe un posible aumento del riesgo de amputación de las extremidades inferiores (que afecta principalmente a los dedos de los pies) en personas que toman canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina.

En agosto de 2018, la FDA emitió una advertencia sobre un mayor riesgo de gangrena de Fournier en pacientes que usan inhibidores de SGLT. El riesgo absoluto se considera muy bajo.

Para disminuir el riesgo de desarrollar cetoacidosis (una afección grave en la que el cuerpo produce altos niveles de ácidos en la sangre llamados cetonas) después de la cirugía, la FDA aprobó cambios en la información de prescripción de los medicamentos inhibidores de SGLT para la diabetes para recomendar que se suspendan temporalmente antes de la cirugía programada..

La canagliflozina, la dapagliflozina y la empagliflozina deben suspenderse al menos tres días antes, y la ertugliflozina debe suspenderse al menos cuatro días antes de la cirugía programada.

Los síntomas de la cetoacidosis incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, cansancio y dificultad para respirar.

Interacciones

Las interacciones son importantes para los inhibidores de SGLT porque la mayoría de los pacientes con DM están tomando muchos otros medicamentos. Las gliflozinas parecen aumentar el efecto diurético de las tiazidas, los diuréticos del asa y los diuréticos relacionados y pueden aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión.

Es importante ajustar la dosis de antidiabéticos si el tratamiento es combinado para evitar hipoglucemias. Por ejemplo, las interacciones con sulfonilureas han provocado hipoglucemia grave, presumiblemente debida al citocromo P450.

Un estudio ha demostrado que es seguro consumir dapagliflozina junto con pioglitazona, metformina, glimepirida o sitagliptina y que no es necesario ajustar la dosis de ninguno de los dos medicamentos. Es poco probable que la ingesta de alimentos tenga un impacto clínico significativo en la eficacia de la dapagliflozina, por lo que se puede administrar sin tener en cuenta las comidas.

Miembros

Estos son los miembros conocidos de la clase de gliflozina:

La canagliflozina fue el primer inhibidor de SGLT aprobado para su uso en los Estados Unidos. Fue aprobado en marzo de 2013, bajo la marca Invokana y también se comercializó en toda la UE con el mismo nombre.

La dapagliflozina es el primer inhibidor de SGLT aprobado en cualquier parte del mundo por la UE en 2012. Fue aprobado para su uso en los Estados Unidos bajo la marca Farxiga por la Administración de Alimentos y Medicamentos en enero de 2014. el primer tratamiento en combinación con insulina para tratar la diabetes mellitus tipo 1 en el Reino Unido y la UE.

Empagliflozina, aprobada en Estados Unidos en agosto de 2014, bajo la marca Jardiance de Boehringer Ingelheim. De las gliflozinas, la empagliflozina y la tofogliflozina tienen la mayor especificidad para la inhibición de SGLT. Se ha demostrado que este medicamento oral para la diabetes tipo 2 reduce el riesgo de muerte cardiovascular.

Ertugliflozin fue aprobado en los Estados Unidos bajo la marca Steglatro en diciembre de 2017.

Ipragliflozina, producida por la empresa japonesa Astellas Pharma Inc. bajo la marca Suglat, aprobada en Japón en enero de 2014.

Luseogliflozin fue aprobado en Japón en marzo de 2014 bajo la marca Lusefi y fue desarrollado por Taisho Pharmaceutical.

El etabonato de remogliflozina fue lanzado comercialmente por primera vez en India por Glenmark en mayo de 2019.

El etabonato de sergliflozina se suspendió después de los ensayos de fase II.

Sotagliflozin es un inhibidor dual de SGLT/SGLT en ensayos de fase III bajo la marca Zynquista. Desarrollado por productos farmacéuticos Lexicon. Estaba previsto que fuera el primer tratamiento oral en combinación con insulina para tratar la diabetes mellitus tipo 1. La Administración de Alimentos y Medicamentos rechazó su aprobación para su uso en combinación con insulina para el tratamiento de la diabetes tipo 1.

Tofogliflozin fue aprobado en Japón en marzo de 2014, bajo las marcas Apleway y Deberza desarrollado por Sanofi y Kowa Pharmaceutical.

Mecanismo de acción

Los cotransportadores de glucosa sódica (SGLT) son proteínas que se producen principalmente en los riñones y desempeñan un papel importante en el mantenimiento del equilibrio de la glucosa en la sangre. SGLT y SGLT son los dos SGLT más conocidos de esta familia. SGLT es la principal proteína de transporte y promueve la reabsorción de glucosa desde la filtración glomerular hacia la circulación y es responsable de aproximadamente el 90 % de la reabsorción de glucosa en los riñones.

SGLT se expresa principalmente en los riñones en las células epitelialesrecubre el primer segmento del túbulo contorneado proximal. Al inhibir SGLT, las gliflozinas evitan que los riñones recapten glucosa del filtrado glomerular y, posteriormente, reducen el nivel de glucosa en la sangre y promueven la excreción de glucosa en la orina ( glucosuria ).

El mecanismo de acción a nivel celular no se comprende bien. Se está trabajando para definir este mecanismo como un prodiurético muy prometedor. Sin embargo, se ha demostrado que la unión de diferentes azúcares al sitio de la glucosa afecta la orientación de la aglicona en el vestíbulo de acceso. Entonces, cuando la aglicona se une, afecta a todo el inhibidor.

Juntos, estos mecanismos conducen a una interacción sinérgica. Por lo tanto, las variaciones en la estructura tanto del azúcar como de la aglicona son cruciales para el farmacóforo de los inhibidores de SGLT.

La dapagliflozina es un ejemplo de un inhibidor de SGLT-, es un inhibidor competitivo y altamente selectivo de SGLT. Actúa a través de la inhibición selectiva y potente de SGLT-, y su actividad se basa en el control subyacente del azúcar en la sangre y la función renal de cada paciente. Los resultados son una disminución de la reabsorción renal de glucosa, el efecto de la glucosuria aumenta con un mayor nivel de glucosa en la circulación sanguínea.

Por lo tanto, la dapagliflozina reduce la concentración de glucosa en sangre con un mecanismo que es independiente de la secreción y la sensibilidad a la insulina, a diferencia de muchos otros medicamentos antidiabéticos. Las células β pancreáticas funcionales no son necesarias para la actividad del medicamento, por lo que es conveniente para pacientes con función disminuida de las células β.

El sodio y la glucosa son cotransportados por la proteína SGLT- hacia las células epiteliales tubulares a través de la membrana del borde en cepillo del túbulo contorneado proximal. Esto sucede debido al gradiente de sodio entre el túbulo y la célula y, por lo tanto, proporciona un transporte activo secundario de glucosa.

Posteriormente, la glucosa se reabsorbe mediante la transferencia pasiva de células endoteliales a la proteína transportadora de glucosa intersticial.

Las proporciones de actividad entre SGLT y SGLT pueden ser útiles para definir la expresión.

Farmacología

La vida media de eliminación, la biodisponibilidad, la unión a proteínas, la concentración sanguínea Cmax en el tiempo tmax y otros parámetros farmacocinéticos de varios medicamentos de esta clase se presentan en la tabla 2. Estos medicamentos se excretan en la orina como metabolitos inactivos.

Cmax : Concentración sérica máxima que alcanza el fármaco en el cuerpo después de que el fármaco ha sido y administrado

T max : Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima

T 1/2 : Vida media biológica

En estudios que se realizaron en personas sanas y personas con diabetes mellitus tipo II, que recibieron dapagliflozina en dosis única ascendente (SAD) o dosis múltiple ascendente (MAD), mostraron resultados que confirmaron un perfil farmacocinético del medicamento. Con concentraciones dependientes de la dosis, la vida media es de aproximadamente 12 a 13 horas, la Tmax de 1 a 2 horas y se une a proteínas, por lo que el medicamento tiene una absorción rápida y una excreción renal mínima.

La disposición de dapagliflozina no se ve afectada evidentemente por el IMC o el peso corporal, por lo que se espera que los hallazgos farmacocinéticos sean aplicables a pacientes con un IMC más alto. La dapagliflozina dio lugar a aumentos dependientes de la dosis en las excreciones de glucosa urinaria, hasta 47 g/día tras la administración de una dosis única, lo que puede esperarse a partir de su mecanismo de acción, la dapagliflozina.

En algunos estudios clínicos a largo plazo que se han realizado con dapagliflozina, la dapagliflozina se asoció con una disminución del peso corporal que fue estadísticamente superior en comparación con el placebo u otros comparadores activos. Se asocia principalmente con la pérdida de calorías más que de líquidos.

A diferencia de otros medicamentos antidiabéticos hiperglucémicos, los inhibidores de SGLT mejoran, en lugar de suprimir, la gluconeogénesis y la cetogénesis. Debido a que los inhibidores de SGLT activan la sirtuina 1 (y, por lo tanto, PGC-α y FGF ), son más cardioprotectores que los otros medicamentos que se usan para tratar la diabetes.

Relación estructura-actividad

La relación estructura-actividad (SAR) de las gliflozinas no se comprende por completo.

Las gliflozinas más comunes son dapagliflozina, empagliflozina y canagliflozina. Las diferencias en las estructuras son relativamente pequeñas. La estructura general incluye un azúcar de glucosa con un grupo aromático en la posición β en el carbono anomérico. Además del resto glucosa azúcar y el sustituyente arilo isomérico β, el grupo arilo está compuesto por una estructura de diarilmetileno.

La síntesis de Gliflozins implica tres pasos generales. El primero es la construcción del sustituyente arilo, el siguiente es la introducción del resto arilo en el azúcar o glicosilación del sustituyente arilo y el último la desprotección y modificación del centro anomérico arilado del azúcar.

La florizina fue el primer tipo de gliflozina y no fue selectiva frente a SGLT/SGLT. Es un glucósido de O-arilo natural compuesto por una D-glucosa y una cetona aromática. Sin embargo, la florizina es muy inestable, se degrada rápidamente por las glucosidasas en el intestino delgado, por lo que no se puede usar como medicamento de administración oral para tratar la diabetes.

Se han realizado modificaciones estructurales para superar este problema de inestabilidad. La forma más eficiente fue conjugar el resto arilo con el resto glucosa, ya que los glucósidos C son más estables en el intestino delgado que los derivados del glucósido O (enlace CC en lugar de enlace COC).

En los azúcares análogos de la dapagliflozina, la serie β-C es más activa que la serie α-C, por lo que es fundamental que la configuración β esté en C- para la actividad inhibitoria. Tanto la dapagliflozina como la empagliflozina contienen un átomo de cloro (Cl) en su estructura química. Cl es un halógeno y tiene una alta electronegatividad.

Esta electronegatividad retira electrones de los enlaces y por lo tanto reduce el metabolismo. El átomo de Cl también reduce el valor IC del medicamento para que el medicamento tenga una mejor actividad. El enlace carbono-flúor (CF) también tiene una densidad electrónica muy baja.

Por ejemplo, en la estructura química de la canagliflozina, un átomo de flúor está conectado a un anillo aromático, entonces el compuesto es más estable y el metabolismo del compuesto se reduce. Empagliflozin contiene un anillo de tetrahidrofurano pero no canagliflozin ni dapagliflozin.

En el desarrollo de gliflozinas, el anillo distal contiene un anillo de tiofeno en lugar de un anillo aromático. Sin embargo, las estructuras químicas finales de las gliflozinas comercializadas no contienen este anillo de tiofeno.

Acciones farmacológicas alternativas

Los inhibidores de SGLT aumentan las concentraciones de cuerpos cetónicos circulantes. Los efectos cardioprotectores de los inhibidores de SGLT se han atribuido a los niveles elevados de cetonas.

Se ha postulado que las gliflozinas exhiben efectos protectores sobre el corazón, el hígado, los riñones, efectos antihiperlipidémicos, antiateroscleróticos, antiobesidad y antineoplásicos en estudios in vitro, preclínicos y clínicos. Los efectos pleiotrópicos de esta clase se han atribuido a una variedad de sus acciones farmacodinámicas, como natriuresis, hemoconcentración, desactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, formación de cuerpos cetónicos, alteraciones en la homeostasis energética, glucosuria, lipólisis, acciones antiinflamatorias y antioxidantes..

Historia

La florizina es una molécula con propiedades inhibidoras de SGLT y desempeñó un papel importante en el desarrollo de la clase de medicamentos gliflozina.

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Enlaces externos

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Comunicado de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: la FDA refuerza las advertencias renales para los medicamentos para la diabetes canagliflozina (Invokana, Invokamet) y dapagliflozina (Farxiga, Xigduo XR)». Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. 17 de junio de 2016.

Comunicado de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: Los resultados de los ensayos clínicos provisionales encuentran un mayor riesgo de amputaciones de piernas y pies, que afectan principalmente a los dedos de los pies, con el medicamento para la diabetes canagliflozina (Invokana, Invokamet);

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Advertencia de uso de metformina en determinados pacientes con función renal reducida». Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. 14 de noviembre de 2017.

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