Hipótesis del gen ahorrativo

La hipótesis del gen ahorrativo, o la hipótesis de Gianfranco, es un intento del genetista James V. Neel de explicar por qué ciertas poblaciones y subpoblaciones en la actualidad son propensas a la diabetes mellitus tipo 2.. Propuso la hipótesis en 1962 para resolver un problema fundamental: la diabetes es claramente una condición médica muy dañina, pero es bastante común, y Neel ya sabía que probablemente tenía una fuerte base genética.

El problema es entender cómo una enfermedad con un probable componente genético y con efectos tan negativos puede haber sido favorecida por el proceso de selección natural. Neel sugirió que la solución a este problema es que los genes que predisponen a la diabetes (llamados «genes ahorrativos») fueron históricamente ventajosos, pero se volvieron perjudiciales en el mundo moderno.

En sus palabras, fueron «perjudicados por el ‘progreso'». El principal interés de Neel estaba en la diabetes, pero la idea pronto se amplió para abarcar la obesidad.así como. Los genes ahorrativos son genes que permiten a las personas recolectar y procesar alimentos de manera eficiente para depositar grasa durante los períodos de abundancia de alimentos a fin de proporcionar períodos de escasez de alimentos (festín y hambruna).

Según la hipótesis, el genotipo ‘ahorrativo’ habría sido ventajoso para las poblaciones de cazadores-recolectores, especialmente para las mujeres en edad fértil, porque les permitiría engordar más rápidamente en épocas de abundancia. Los individuos más gordos que porten los genes ahorrativos sobrevivirían mejor en épocas de escasez de alimentos.

Sin embargo, en las sociedades modernas con una abundancia constante de alimentos, este genotipo prepara eficientemente a los individuos para una hambruna que nunca llega. El resultado de este desajuste entre el entorno en el que evolucionó el cerebro y el entorno actual es la obesidad crónica generalizada y los problemas de salud relacionados, como la diabetes.

La hipótesis ha recibido diversas críticas y se han propuesto varias hipótesis modificadas o alternativas.

Hipótesis e investigación de Neel

James Neel, profesor de Genética Humana en la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan, propuso la hipótesis del «genotipo ahorrativo» en 1962 en su artículo «Diabetes Mellitus: ¿Un genotipo ‘ahorrador’ que se vuelve perjudicial por el ‘progreso’?» Neel pretendía que el documento provocara una mayor contemplación e investigación sobre las posibles causas evolutivas y genéticas de la diabetes entre las poblaciones que recientemente habían entrado en contacto regular con los occidentales.

La paradoja genética que Neel buscaba abordar era la siguiente: la diabetes confería una desventaja reproductiva (y, por lo tanto, evolutiva) significativa a cualquiera que la tuviera; sin embargo, las poblaciones que Neel estudió tenían diabetes en frecuencias tan altas que parecía plausible una predisposición genética a desarrollar diabetes.

Neel trató de desentrañar el misterio de por qué los genes que promueven la diabetes no habían sido seleccionados naturalmente del acervo genético de la población.

Neel propuso que una predisposición genética a desarrollar diabetes se adaptaba a los ciclos de festín y hambruna de la existencia humana paleolítica, lo que permitía a los humanos engordar rápida y profundamente durante los períodos de festín para poder sobrevivir mejor durante los períodos de hambruna.

Esto habría sido ventajoso entonces, pero no en el entorno actual.

La hipótesis se planteó antes de que existiera una distinción clara entre los diferentes tipos de diabetes. Neel afirmó más tarde que la hipótesis se aplicaba a la diabetes mellitus no insulinodependiente. En su forma original, la teoría establecía más específicamente que la diabetes puede deberse a una respuesta rápida de la insulina que evitaría la pérdida de glucosa de la orina.

Además, hizo uso de una teoría entonces popular que luego fue refutada. Esto argumentó que los antagonistas específicos de la insulina se liberaron en respuesta a la insulina, lo que provocó la diabetes.

En las décadas posteriores a la publicación de su primer artículo sobre la hipótesis del «genotipo ahorrativo», Neel investigó la frecuencia de la diabetes y (cada vez más) la obesidad en otras poblaciones y buscó observaciones que pudieran refutar o descartar su hipótesis del «gen ahorrativo»..

Las investigaciones posteriores de Neel arrojan dudas sobre la hipótesis del «genotipo ahorrativo». Si la propensión a desarrollar diabetes fuera una adaptación evolutiva, entonces la diabetes habría sido una enfermedad de larga data en aquellas poblaciones que actualmente experimentan una alta frecuencia de diabetes.

Sin embargo, Neel no encontró evidencia de diabetes entre estas poblaciones a principios de siglo. Y cuando examinó a los miembros más jóvenes de estas poblaciones para detectar intolerancia a la glucosa, lo que podría haber indicado una predisposición a la diabetes, no encontró ninguno.

En 1989, Neel publicó una revisión de su investigación adicional basada en la hipótesis del «genotipo ahorrativo» y en la Introducción señaló lo siguiente: «Los datos en los que se basó esa hipótesis (bastante blanda) ahora se han derrumbado en gran medida». Sin embargo, Neel argumentó que «… el concepto de un ‘genotipo ahorrativo’ sigue siendo tan viable como cuando se avanzó por primera vez…».

Continuó avanzando que el concepto de genotipo ahorrativo debe pensarse en el contexto de un genotipo «comprometido» que afecta a varias otras enfermedades metabólicamente relacionadas.

Neel en una revisión de 1998 describió una forma ampliada de la hipótesis original, la diabetes causada por «genes ahorrativos» adaptados específicamente para la inanición intermitente, a una teoría más compleja de varias enfermedades relacionadas como la diabetes, la obesidad y la hipertensión (ver también síndrome metabólico).

Causados por sistemas fisiológicos adaptados a un entorno más antiguo que son empujados más allá de sus límites por los cambios ambientales. Por lo tanto, un posible remedio para estas enfermedades es cambiar la dieta y la actividad física para reflejar más fielmente la del entorno ancestral.

Otras investigaciones

La hipótesis del genotipo ahorrativo se ha utilizado para explicar los niveles altos y en rápido aumento de obesidad y diabetes entre los grupos recién introducidos en las dietas y entornos occidentales, desde los isleños del Pacífico Sur, hasta los africanos subsaharianos, y los nativos americanos en el sudoeste de Estados Unidos, a los inuit.

La hipótesis original del «gen económico» argumentaba que las hambrunas eran lo suficientemente comunes y graves como para seleccionar el gen económico en los 2,5 millones de años de historia paleolítica humana. Esta suposición es contradicha por alguna evidencia antropológica. Muchas de las poblaciones que más tarde desarrollaron altas tasas de obesidad y diabetes parecían no tener un historial perceptible de hambruna o inanición (por ejemplo, los habitantes de las islas del Pacífico cuyas «islas tropicales-ecuatoriales tenían una vegetación exuberante todo el año y estaban rodeados de aguas tibias llenas de peces»).Sin embargo, esto implica que el período después del cual los humanos migraron fuera de África habría proporcionado tiempo suficiente para revertir cualquier alelo adaptado a la hambruna preexistente, para el cual hay poca o ninguna evidencia.

Una crítica a la idea del ‘gen ahorrativo’ es que predice que los cazadores-recolectores modernos deberían engordar en los períodos entre hambrunas. Los datos sobre el índice de masa corporal de cazadores-recolectores y agricultores de subsistencia muestran que entre hambrunas no depositan grandes depósitos de grasa.Sin embargo, los genes que promueven solo una acumulación limitada de grasa en el contexto de estilos de vida y dietas preindustrializados pueden promover una acumulación excesiva de grasa y obesidad cuando aumenta la ingesta calórica y disminuye el gasto más allá del rango de los entornos en los que evolucionaron estos genes (un gen x entorno interacción).

Como respuesta a tales críticas, una hipótesis modificada del gen «ahorrador» es que las hambrunas y la escasez estacional de alimentos que ocurrieron solo durante el período agrícola pueden haber ejercido suficiente presión para seleccionar genes «ahorradores».

Hipótesis del fenotipo ahorrativo

La hipótesis del fenotipo económico surgió de los desafíos planteados a la hipótesis del gen económico. La hipótesis del fenotipo económico teoriza que, en lugar de surgir genéticamente, los «factores económicos» se desarrollaron como resultado directo del entorno dentro del útero durante el desarrollo.

Se teoriza que el desarrollo de la resistencia a la insulina está directamente relacionado con el cuerpo que «predice» una vida de hambre para el feto en desarrollo.

De ahí que una de las principales causas de la diabetes tipo 2 se haya atribuido al escaso crecimiento fetal e infantil y al posterior desarrollo del síndrome metabólico. Desde que se planteó la hipótesis, numerosos estudios a nivel mundial han confirmado la evidencia epidemiológica inicial. Aunque la relación con la resistencia a la insulina es clara en todas las edades estudiadas, la relación con la secreción de insulina es menos clara.

La contribución relativa de los genes y el medio ambiente a estas relaciones sigue siendo un tema de debate.

Otras observaciones relevantes surgieron de los investigadores del metabolismo que señalan que prácticamente para todas las demás especies en la tierra, el metabolismo de las grasas está bien regulado y que «la mayoría de los animales salvajes son, de hecho, muy delgados» y que permanecen delgados «incluso cuando se les proporciona la comida adecuada»..»

Otras hipótesis alternativas

En respuesta a las críticas a la teoría original del genotipo ahorrativo, se han propuesto varias ideas nuevas para explicar las bases evolutivas de la obesidad y enfermedades relacionadas.

La «hipótesis epigenómica económica» es una combinación de las hipótesis del fenotipo económico y del genotipo económico. Si bien argumenta que existe un antiguo sistema fisiológico canalizado (codificado genéticamente) para ser «ahorrador», la hipótesis argumenta que el riesgo de enfermedad de un individuo está determinado principalmente por eventos epigenéticos.

Modificaciones epigenéticas sutiles en muchos loci genómicos ( redes reguladoras de genes ) alteran la forma del canal en respuesta a las influencias ambientales y, por lo tanto, establecen una predisposición para enfermedades complejas como el síndrome metabólico. Puede haber herencia epigenética del riesgo de enfermedad.

Watve y Yajnik sugirieron que cambiar la resistencia a la insulina media dos transiciones fenotípicas: una transición en la estrategia reproductiva de «r» (gran número de descendientes con menor inversión en cada uno) a «K» (menor número de descendientes con mayor inversión en cada uno) (ver teoría de la selección r/K );

Y un cambio de un estilo de vida que depende de la fuerza muscular a uno que depende de la capacidad mental («de soldado a diplomático»). Debido a que las condiciones ambientales que facilitarían cada transición se superponen en gran medida, los científicos suponen que podría haber evolucionado un interruptor común para las dos transiciones.

El principal problema con esta idea es el momento en que se supone que ocurrió la transición, y cómo esto se traduciría en la predisposición genética a la diabetes tipo 2 y la obesidad. Por ejemplo, la disminución de la inversión reproductiva en las sociedades humanas (el llamado cambio de r a K) ha ocurrido demasiado recientemente como para haber sido causado por un cambio en la genética.

Sellayah y sus colegas han postulado una teoría ‘fuera de África’ para explicar los orígenes evolutivos de la obesidad. La teoría cita diversas diferencias étnicas en la susceptibilidad a la obesidad en las civilizaciones occidentales para afirmar que ni las hipótesis del gen ahorrativo ni el gen a la deriva pueden explicar la demografía de la crisis de la obesidad moderna.

Aunque los argumentos en contra de estos patrones que surgen debido a la ‘deriva’ no están claros. Sellayah et al. argumentan que los grupos étnicos cuyos ancestros se adaptaron a climas cálidos tienen tasas metabólicas bajas debido a la falta de capacidad termogénica, mientras que aquellos grupos cuyos ancestros se adaptaron al frío estaban dotados de una mayor capacidad termogénica y tasas metabólicas más altas.

Sellayah y sus colegas proporcionan evidencia de la capacidad termogénica, Sin embargo, en contraste con este análisis, un estudio de la distribución espacial de la obesidad en los EE. UU. continentales mostró que una vez que se tuvieron en cuenta los efectos de la pobreza y la raza, no hubo asociación entre la temperatura ambiente y las tasas de obesidad.

La alternativa más citada a la hipótesis del gen ahorrativo es la hipótesis del gen a la deriva propuesta por el biólogo británico John Speakman. Esta idea difiere fundamentalmente de todas las demás ideas en que no propone ninguna ventaja selectiva para el estado obeso, ni ahora ni en el pasado. La característica principal de esta hipótesis es que el patrón actual de obesidad no sugiere que la obesidad haya estado bajo una fuerte selección positiva durante un período de tiempo prolongado.

En cambio, se argumenta que la obesidad se produce debido a la deriva genética.en los genes que controlan el límite superior de nuestra gordura corporal. Tal deriva puede haber comenzado porque hace alrededor de 2 millones de años, los humanos ancestrales eliminaron efectivamente el riesgo de los depredadores, lo que probablemente fue un factor clave en la selección contra la gordura.

La hipótesis del gen a la deriva se presentó como parte de un debate presidencial en la reunión de la Sociedad de Obesidad de 2007 en Nueva Orleans, con los contraargumentos a favor del gen ahorrativo presentados por el nutricionista británico Andrew Prentice. La idea principal del argumento de Prentice contra la idea del gen a la deriva es que la crítica de Speakman a la hipótesis del gen ahorrativo ignora el enorme impacto que las hambrunas tienen sobre la fertilidad.

Prentice argumenta que la hambruna en realidad puede haber sido solo una fuerza que impulsó la evolución de los genes ahorrativos durante los últimos 15,000 años más o menos (desde la invención de la agricultura), pero debido a que las hambrunas ejercen efectos tanto sobre la supervivencia como sobre la fertilidad, la presión de selección puede haber sido suficiente, incluso en un período de tiempo tan corto, para generar una presión por genes «ahorrativos».

Estos argumentos alternativos se publicaron en dos artículos consecutivos en elInternational Journal of Obesity en noviembre de 2008.

Prentice et al. predijeron que el campo emergente de la genética molecular en última instancia proporcionaría una forma de probar entre la idea del gen ahorrativo adaptativo y la idea del gen vagabundo no adaptativo porque sería posible encontrar firmas de selección positiva en el genoma humano., en los genes que están relacionados tanto con la obesidad como con la diabetes tipo 2, si la hipótesis del ‘gen económico’ es correcta.

Se han realizado dos estudios completos buscando tales firmas de selección. Ayub et al. (2014) buscaron firmas de selección positiva en 65 genes relacionados con la diabetes tipo 2, y Wang y Speakman (2016)buscó firmas de selección en 115 genes relacionados con la obesidad. En ambos casos, no hubo evidencia de tales firmas de selección a una tasa más alta que en los genes aleatorios seleccionados por el contenido de GC y la tasa de recombinación coincidentes.

Estos dos documentos proporcionan una fuerte evidencia en contra de la idea del gen ahorrativo y, de hecho, en contra de cualquier explicación adaptativa que se base en la selección durante nuestra historia evolutiva reciente, sino que más bien brindan un fuerte apoyo a la interpretación del ‘gen a la deriva’.

Búsqueda de genes ahorrativos

Se han hecho muchos intentos para buscar uno o más genes que contribuyan al ahorro. Las herramientas modernas de estudios de asociación del genoma completo han revelado muchos genes con pequeños efectos asociados con la obesidad o la diabetes tipo 2, pero todos juntos explican solo entre el 1,4 y el 10 % de la varianza de la población.

Esto deja una gran brecha entre las estimaciones genómicas pregenómicas y emergentes de la heredabilidad de la obesidad y la diabetes tipo 2, a veces llamado el » problema de heredabilidad faltante «..» Las razones de esta discrepancia no se entienden completamente. Una posibilidad probable es que la falta de heredabilidad se explique por variantes raras de gran efecto que se encuentran solo en poblaciones limitadas.

Estas serían imposibles de detectar mediante enfoques estándar de secuenciación del genoma completo incluso con cientos de miles de participantes. El criterio de valoración extremo de esta distribución son las denominadas obesidades «monogénicas», en las que la mayor parte del impacto sobre el peso corporal puede vincularse a una mutación en un solo gen que se presenta en una sola familia.

El ejemplo clásico de tal efecto genético es la presencia de mutaciones en el gen de la leptina.

Una pregunta importante sin respuesta es si tales variantes raras existen debido a mutaciones aleatorias, eventos fundadores de la población y mantenimiento por procesos como la deriva, o si existe alguna ventaja selectiva involucrada en su mantenimiento y propagación. Recientemente se descubrió un ejemplo de un efecto variante tan raro entre los isleños de Samoa.Entre los isleños la variante es extremadamente común, pero en otras poblaciones es extremadamente rara o está ausente.

La variante predispone a la obesidad pero extrañamente protege contra la diabetes tipo 2. Con base en estudios celulares, se sugirió que la variante podría proteger a las personas contra períodos de «hambruna» y también hay evidencia de que ha estado bajo selección positiva. El escenario más probable entonces es que esta rara variante se estableciera en los isleños por un efecto fundador entre una pequeña población colonizadora inicial, y pudo extenderse debido a una ventaja selectiva que confería dentro de ese pequeño grupo.

Por lo tanto, en poblaciones pequeñas bajo condiciones ambientales particulares, puede ser factible que la idea del ‘gen económico’ sea correcta.

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