La gluconeogénesis ( GNG ) es una vía metabólica que da como resultado la generación de glucosa a partir de ciertos sustratos de carbono no Carbohidrato. De la descomposición de las proteínas, estos sustratos incluyen aminoácidos glucogénicos (aunque no aminoácidos cetogénicos ); por la descomposición de los Lípidos (como los Triglicéridos ), incluyen glicerol, Ácidos grasos de cadena impar (aunque no ácidos grasos de cadena par, ver más abajo);
Y de otros pasos en el metabolismo incluyen piruvato y lactato.
La gluconeogénesis es uno de varios mecanismos principales utilizados por los humanos y muchos otros animales para mantener los niveles de glucosa en sangre, evitando niveles bajos ( hipoglucemia ). Otros medios incluyen la degradación del glucógeno ( glucogenólisis ) y el catabolismo de los ácidos grasos.
La gluconeogénesis es un proceso ubicuo, presente en plantas, animales, hongos, bacterias y otros microorganismos. En los vertebrados, la gluconeogénesis se produce principalmente en el hígado y, en menor medida, en la corteza de los riñones. En rumiantes, esto tiende a ser un proceso continuo. En muchos otros animales, el proceso ocurre durante los períodos de Ayuno, inanición, dietas bajas en Carbohidratos o ejercicio intenso.
El proceso es altamente endergónico hasta que se acopla a la hidrólisis de ATP o GTP., haciendo efectivamente el proceso exergónico. Por ejemplo, la ruta que conduce del piruvato a la glucosa–fosfato requiere 4 moléculas de ATP y 2 moléculas de GTP para proceder espontáneamente. La gluconeogénesis a menudo se asocia con cetosis.
La gluconeogénesis también es un objetivo de la terapia para la diabetes tipo 2, como el medicamento antidiabético, metformina, que inhibe la formación de glucosa y estimula la absorción de glucosa por las células. En rumiantes, porque los carbohidratos de la Dieta tienden a ser metabolizados por el rumenorganismos, la gluconeogénesis ocurre independientemente del ayuno, las dietas bajas en carbohidratos, el ejercicio, etc.
Precursores
En humanos, los principales precursores gluconeogénicos son lactato, glicerol (que es parte de la molécula de triacilglicerol ), alanina y glutamina. En total, representan más del 90% de la gluconeogénesis general. Otros aminoácidos glucogénicos, así como todos los intermedios del ciclo del ácido cítrico, este último mediante la conversión a oxaloacetato, también pueden funcionar como sustratos para la gluconeogénesis.
En los rumiantes, el propionato es el principal sustrato gluconeogénico.En los no rumiantes, incluidos los seres humanos, el propionato surge de la oxidación β de los ácidos grasos de cadena impar y ramificada que es un sustrato (relativamente menor) para la gluconeogénesis. En general, el consumo de sustratos gluconeogénicos en los alimentos no produce un aumento de la gluconeogénesis..
El lactato se transporta de regreso al hígado donde se convierte en piruvato por el ciclo de Cori utilizando la enzima lactato deshidrogenasa. El piruvato, el primer sustrato designado de la ruta gluconeogénica, se puede utilizar para generar glucosa. La transaminación o desaminación de aminoácidos facilita la entrada de su esqueleto de carbono en el ciclo directamente (como piruvato u oxaloacetato), o indirectamente a través del ciclo del ácido cítrico.
La contribución del lactato del ciclo de Cori a la producción general de glucosa aumenta con la duración del ayuno.Específicamente, después de 12, 20 y 40 horas de ayuno por voluntarios humanos, la contribución del lactato del ciclo de Cori a la gluconeogénesis fue del 41%, 71% y 92%, respectivamente.
Si los ácidos grasos de cadena par se pueden convertir en glucosa en animales ha sido una cuestión de larga data en bioquímica. Se sabe que los ácidos grasos de cadena impar se pueden oxidar para producir propionil-CoA, un precursor del succinil-CoA, que se puede convertir en piruvato y entrar en la gluconeogénesis.
En plantas, específicamente plántulas, el ciclo de glioxilato se puede usar para convertir los ácidos grasos ( acetato ) en la fuente primaria de carbono del organismo. El ciclo de glioxilato produce ácidos dicarboxílicos de cuatro carbonos que pueden ingresar a la gluconeogénesis.
En 1995, los investigadores identificaron el ciclo de glioxilato en los nematodos. Además, las enzimas glioxilato malato sintasa e isocitrato liasa se han encontrado en tejidos animales. Se han identificado genes que codifican la malato sintasa en otros metazoos, incluidos artrópodos, equinodermos e incluso algunos vertebrados.
Los mamíferos que poseen estos genes incluyen monotremas ( ornitorrinco ) y marsupiales ( zarigüeya ) pero no mamíferos placentarios. Los genes para la isocitrato liasa se encuentran solo en nematodos, en los cuales, es evidente, se originaron en la transferencia horizontal de genes de bacterias.
No se ha establecido la existencia de ciclos de glioxilato en humanos, y se sostiene ampliamente que los ácidos grasos no pueden convertirse en glucosa en humanos directamente. Sin embargo, se ha demostrado que el carbono 14 termina en glucosa cuando se suministra en ácidos grasos. A pesar de estos hallazgos, se considera poco probable que el acetil-CoA de 2 carbonos derivado de la oxidación de ácidos grasos produzca un rendimiento neto de glucosa a través del ciclo del ácido cítrico;
Sin embargo, el acetil-CoA puede convertirse en piruvato y lactato a través de la vía cetogénica.En pocas palabras, el ácido acético (en forma de acetil-CoA) se usa para producir glucosa parcialmente; Los grupos acetilo solo pueden formar parte de las moléculas de glucosa (no el quinto átomo de carbono) y requieren sustratos adicionales (como el piruvato) para formar el resto de la molécula de glucosa.
Pero una vía rotonda hace plomo a partir de acetil-CoA a piruvato, a través de acetoacetato, acetona, hidroxiacetona (acetol) y luego o bien propilenglicol o metilglioxal.
Ubicación
En los mamíferos, se cree que la gluconeogénesis está restringida al hígado, el riñón, el intestino, y el músculo, pero la evidencia reciente indica que la gluconeogénesis ocurre en los astrocitos del cerebro. Estos órganos usan precursores gluconeogénicos algo diferentes. El hígado utiliza preferentemente lactato, glicerol y aminoácidos glucogénicos (especialmente alanina ) mientras que el riñón utiliza preferentemente lactato, glutamina y glicerol.
El lactato del ciclo de Cori es cuantitativamente la mayor fuente de sustrato para la gluconeogénesis, especialmente para el riñón. El hígado usa glucogenólisis y gluconeogénesis para producir glucosa, mientras que el riñón solo usa gluconeogénesis. Después de una comida, el hígado cambia a la síntesis de glucógeno, mientras que el riñón aumenta la gluconeogénesis.
El intestino usa principalmente glutamina y glicerol.
El propionato es el sustrato principal para la gluconeogénesis en el hígado de rumiantes, y el hígado de rumiantes puede hacer un mayor uso de aminoácidos gluconeogénicos (por ejemplo, alanina) cuando aumenta la demanda de glucosa. La capacidad de las células hepáticas para usar lactato para la gluconeogénesis disminuye desde la etapa preruminante a la etapa de rumiantes en terneros y corderos.
En el tejido renal de las ovejas, se han observado tasas muy altas de gluconeogénesis por propionato.
En todas las especies, la formación de oxaloacetato a partir del piruvato y los intermedios del ciclo TCA está restringida a la mitocondria, y las enzimas que convierten el ácido fosfoenolpirúvico (PEP) en glucosa–fosfato se encuentran en el citosol. La ubicación de la enzima que une estas dos partes de la gluconeogénesis al convertir el oxaloacetato en PEP ( PEP carboxinasa (PEPCK)) es variable según la especie:
Se puede encontrar completamente dentro de las mitocondrias, completamente dentro del citosol, o dispersarse de manera uniforme entre los dos, como en los humanos. Transporte de PEP a través de la membrana mitocondrialse logra mediante proteínas de transporte dedicadas; sin embargo, no existen tales proteínas para el oxaloacetato.
Por lo tanto, en las especies que carecen de PEPCK intramitocondrial, el oxaloacetato debe convertirse en malato o aspartato, exportarse desde la mitocondria y volver a convertirse en oxaloacetato para permitir que continúe la gluconeogénesis.
Camino
La gluconeogénesis es una vía que consiste en una serie de once reacciones catalizadas por enzimas. La vía comenzará en el hígado o el riñón, en las mitocondrias o el citoplasma de esas células, dependiendo del sustrato que se utilice. Muchas de las reacciones son al revés de los pasos encontrados en la glucólisis.
La gluconeogénesis comienza en las mitocondrias con la formación de oxaloacetato por la carboxilación de piruvato. Esta reacción también requiere una molécula de ATP, y es catalizada por piruvato carboxilasa. Esta enzima es estimulada por altos niveles de acetil-CoA (producida en la oxidación β en el hígado) e inhibida por altos niveles de ADP y glucosa.
El oxaloacetato se reduce a malato usando NADH, un paso requerido para su transporte fuera de las mitocondrias.
El malato se oxida a oxaloacetato usando NAD en el citosol, donde tienen lugar los pasos restantes de la gluconeogénesis.
El oxaloacetato se descarboxila y luego se fosforila para formar fosfoenolpiruvato utilizando la enzima PEPCK. Una molécula de GTP se hidroliza a GDP durante esta reacción.
Los siguientes pasos en la reacción son los mismos que la glucólisis inversa. Sin embargo, la Fructosa 1,6-bisfosfatasa convierte la fructosa 1,6-bisfosfato en fructosa 6-fosfato, utilizando una molécula de agua y liberando un fosfato (en la glucólisis, la fosfofructoquinasa 1 convierte F6P y ATP en F1,6BP y ADP ).
Este es también el paso limitante de la gluconeogénesis.
La glucosa–fosfato se forma a partir de la fructosa 6-fosfato por la fosfoglucoisomerasa (el reverso del paso 2 en la glucólisis). La glucosa–fosfato puede usarse en otras vías metabólicas o desfosforilarse para liberar glucosa. Mientras que la glucosa libre puede difundirse fácilmente dentro y fuera de la célula, la forma fosforilada (glucosa–fosfato) está bloqueada en la célula, un mecanismo por el cual las células controlan los niveles de glucosa intracelular.
La gluconeogénesis final, la formación de glucosa, ocurre en la luz del retículo endoplásmico, donde la glucosa–fosfato es hidrolizada por la glucosa–fosfatasa para producir glucosa y liberar un fosfato inorgánico. Al igual que dos pasos anteriores, este paso no es una simple reversión de la glucólisis, en la que la hexoquinasa cataliza la conversión de glucosa y ATP en G6P y ADP.
La glucosa es transportada al citoplasma por transportadores de glucosa ubicados en la membrana del retículo endoplásmico.
Metabolismo de los monosacáridos comunes, incluida la glucólisis, la gluconeogénesis, la glucogénesis y la glucogenólisis
Reglamento
Si bien la mayoría de los pasos en la gluconeogénesis son opuestos a los encontrados en la glucólisis, tres reacciones reguladas y fuertemente endergónicas se reemplazan con reacciones más cinéticamente favorables. Las enzimas de hexocinasa / glucoquinasa, fosfofructoquinasa y piruvato quinasa de glucólisis se reemplazan con glucosa–fosfatasa, fructosa-,6-bisfosfatasa y PEP carboxiquinasa / piruvato carboxilasa.
Estas enzimas generalmente están reguladas por moléculas similares, pero con resultados opuestos. Por ejemplo, acetil CoA y citratoactivan las enzimas de gluconeogénesis (piruvato carboxilasa y fructosa-,6-bisfosfatasa, respectivamente), al mismo tiempo que inhiben la enzima glucolítica piruvato quinasa.
Este sistema de control recíproco permite que la glucólisis y la gluconeogénesis se inhiban entre sí y evita que un ciclo inútil de síntesis de glucosa solo lo descomponga.
La mayoría de las enzimas responsables de la gluconeogénesis se encuentran en el citosol; las excepciones son piruvato carboxilasa mitocondrial y, en animales, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Este último existe como una isoenzima localizada tanto en la mitocondria como en el citosol. La tasa de gluconeogénesis está controlada en última instancia por la acción de una enzima clave, la fructosa-,6-bisfosfatasa, que también está regulada a través de la transducción de señales por cAMP y su fosforilación.
El control global de la gluconeogénesis está mediado por el glucagón ( liberado cuando la glucosa en sangre es baja ); desencadena la fosforilación de enzimas y proteínas reguladoras por la Proteína quinasa A (una quinasa cíclica regulada por AMP) que resulta en la inhibición de la glucólisis y la estimulación de la gluconeogénesis.
La insulina contrarresta el glucagón al inhibir la gluconeogénesis. La diabetes tipo 2 está marcada por un exceso de glucagón y resistencia a la insulina del cuerpo. La insulina ya no puede inhibir la expresión génica de enzimas como la PEPCK, lo que aumenta los niveles de hiperglucemia en el cuerpo.
El medicamento antidiabético metforminareduce la glucosa en sangre principalmente a través de la inhibición de la gluconeogénesis, superando el fracaso de la insulina para inhibir la gluconeogénesis debido a la resistencia a la insulina.
Los estudios han demostrado que la ausencia de producción de glucosa hepática no tiene un efecto importante en el control de la concentración de glucosa en plasma en ayunas. La inducción compensatoria de la gluconeogénesis se produce en los riñones y el intestino, impulsada por glucagón, glucocorticoides y acidosis.