Gemigliptina

La gemigliptina ( rINN ), vendida bajo la marca Zemiglo, es un agente antihiperglucémico oral ( medicamento antidiabético ) de la clase de medicamentos inhibidores de la dipeptidil peptidasa- (inhibidor de la DPP-). Los efectos reductores de la glucosa de los inhibidores de la DPP- están mediados principalmente por el GLP- y las hormonas incretinas del polipéptido inhibidor gástrico (GIP) que son inactivadas por la DPP-.

Gemigliptin fue inicialmente desarrollado únicamente por LG Life Sciences. En 2010, Double-Crane Pharmaceutical Co. (DCPC) se unió a LGLS para desarrollar conjuntamente el compuesto final y colaborar en la comercialización del fármaco en China. LGLS también anunció en noviembre de 2010 que NOBEL Ilac obtuvo los derechos para desarrollar y comercializar gemigliptina en Turquía.

Una nueva solicitud de medicamento (NDA) para gemigliptina en el tratamiento de la diabetes tipo 2 se presentó a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Corea (KFDA) en julio de 2011. En junio de 2012, la KFDA aprobó la fabricación y distribución del tratamiento para la diabetes de LG Life Sciences., Zemiglo, cuya sustancia principal es la gemigliptina.

LG Life Sciences firmó un acuerdo de licencia con multinacionales farmacéuticas como Sanofi (París, Francia) y Stendhal (Ciudad de México, México) para 104 países. Actualmente, la gemigliptina ha sido aprobada en once países como India, Colombia, Costa Rica, Panamá y Ecuador, y varios estudios clínicos están en curso en Rusia, México y Tailandia.

Historia

La NDA para gemigliptina se presentó a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Corea (KFDA) en julio de 2011 y se aprobó en junio de 2012. A finales de 2012, gemigliptina se comercializará en Corea como Zemiglo, que es el quinto DPP- nuevo. tratamiento de la diabetes inhibidor en el mundo. Sanofi-Synthelabo India Private Limited anunció el lanzamiento de un medicamento para pacientes con diabetes tipo 2 en India:

Zemiglo (gemigliptin) en julio de 2016. Zemiglo es una tableta oral que se toma una vez al día. Según el Diabetes Atlas 2015 de la Federación Internacional de Diabetes, India alberga el segundo mayor número de adultos que viven con diabetes en todo el mundo, después de China, con 69,1 millones de pacientes y se espera que aumente a 1401 millones en 2040.

India es el mayor contribuyente al sureste Mortalidad regional de Asia, con 1 millón de muertes atribuibles a la diabetes. Estas estadísticas revelan cómo la diabetes está adquiriendo rápidamente el estatus de epidemia potencial en la India y establece la necesidad del cumplimiento del tratamiento y el control efectivo a través de la dieta, el ejercicio y los medicamentos para lograr efectos positivos a largo plazo en el manejo de la enfermedad.

Mecanismo de acción

DPP- es una serina proteasa ubicada en las superficies celulares de todo el cuerpo. En plasma, la enzima DPP- inactiva rápidamente las incretinas, incluidas GLP- y GIP, que se producen en el intestino según el nivel de glucosa en sangre y contribuyen a la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa.

El GLP- activo y el GIP aumentan la producción y liberación de insulina por parte de las células beta pancreáticas. El GLP- también reduce la secreción de glucacon por las células alfa pancreáticas, lo que da como resultado una disminución de la producción de glucosa hepática. Sin embargo, estas incretinas son escindidas rápidamente por DPP- y sus efectos duran solo unos minutos.

Los inhibidores de DPP- bloquean la escisión de las gliptinas y, por lo tanto, provocan un aumento del nivel de insulina y una reducción del nivel de glucagón de forma dependiente de la glucosa. Esto se traduce en una disminución de la glucemia en ayunas y posprandial,

Características

La gemigliptina es un inhibidor reversible, potente, selectivo, competitivo y de acción prolongada de la DPP-.

La gemigliptina se administra por vía oral en dosis de 50 mg una vez al día, ya sea como monoterapia o en combinación con otros medicamentos. Se puede tomar con o sin alimentos.

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

La gemigliptina muestra una baja propensión a las interacciones farmacológicas con metformina, pioglitazona, glimepirida, inhibidores de CYPA4, rosuvastatina o irbesartán, y no es necesario ajustar la dosis de gemigliptina en los pacientes que reciben estos fármacos de forma concomitante.

Gemigliptina reduce el nivel medio de HbAc desde el inicio en un 1,24 % en monoterapia y en un 0,8 % en terapia adicional con metformina. Para gemigliptina como combinación inicial con metformina, la reducción media desde el inicio en HbAc fue del 2,8 %. En las comparaciones directas, la reducción media desde el inicio en HbAc fue del 0,8 % para gemigliptina con metformina y del 0,8 % para sitagliptina con metformina, por lo que se encontró que la eficacia de gemigliptina es comparable a la de sitagliptina.

Se demostró que la gemigliptina es más eficaz en la reducción de la variabilidad glucémica que la glimepirida y la sitagliptina con metformina como terapia de combinación inicial para pacientes con DM sin tratamiento previo.

La gemigliptina generalmente se tolera bien en estudios clínicos controlados como monoterapia y como parte de la terapia combinada. Las incidencias de AA son generalmente similares a las de los grupos de control activo y placebo.

Investigar

Estudios preclínicos

La gemigliptina es un inhibidor DPP- competitivo y reversible (Ki = 7,25 ± 0,67 nM) con excelente selectividad frente a otras proteasas humanas críticas como DPP-, DPP-, DPP-, elastasa, tripsina, uroquinasa y catepsina G. La cinética de la inhibición de DPP- por gemigliptina se caracterizó por una asociación rápida y una tasa de disociación lenta en comparación con sitagliptina (tasa de encendido y apagado rápido) o vildagliptina (tasa de encendido y apagado lento).

La gemigliptina se absorbió rápidamente después de una dosis oral única y el compuesto se eliminó con una vida media de 3,6 h, 5,2 h y 5,4 h en la rata, el perro y el mono, respectivamente.

La biodisponibilidad de gemigliptina en ratas, perros y monos dependía de la especie con valores del 94 %, 73 % y 26 %, respectivamente. Tras la administración oral de gemigliptina en ratas, perros y monos, se observó una inhibición de aproximadamente el 80 % de la actividad de la DPP- en plasma a niveles plasmáticos de 18 nM, 14 nM y 4 nM, respectivamente.

En un modelo de obesidad inducida por la dieta, la gemigliptina redujo la excursión de glucosa durante la OGTT de manera dependiente de la dosis con la dosis mínima efectiva de 0,3 mg/kg y mejoró el aumento de GLP- en plasma estimulado por la glucosa de manera dependiente de la dosis alcanzando el efecto máximo en el dosis de 1 mg/kg.

Después de 4 semanas de dosis repetidas por vía oral en ratones DIO, la gemigliptina redujo significativamente la HbAc con la dosis mínima eficaz de 3 mg/kg. En el perro beagle, la gemigliptina mejoró significativamente el GLP- activo, disminuyó el glucagón y redujo la excursión de glucosa durante la OGTT luego de una dosis única.

Los estudios en animales sugieren su efecto positivo sobre la fibrosis hepática y renal. Los datos sobre pacientes humanos aún no son concluyentes.

Estudios clínicos

Monoterapia

La eficacia y la seguridad de la monoterapia con gemigliptina se evaluaron en dos estudios ciegos controlados con placebo.estudios y un estudio con control activo cegado. Se realizó un estudio de fase II (identificador del estudio: LG-DPCL) de gemigliptina en un diseño de grupos paralelos, aleatorizado, ciego, controlado con placebo con tres dosis de 50, 100 y 200 mg una vez al día con el propósito de encontrar una respuesta a la dosis y una dosis óptima en pacientes con DM.

Los cambios medios de HbAc en la semana 12 desde el inicio fueron –0,98 %, –0,74 %, –0,78 % (cuando se ajustaron con datos de placebo, –0,92 %, –0,68 % y –0,72 %) a los 50, 100 y 200 mg, respectivamente. Entre las dosis efectivas obtenidas del estudio fase II en pacientes con DM, la dosis de 50 mg mostró una eficacia similar a las dosis de 100 y 200 mg, dentro del margen máximo de seguridad.

Se informaron hallazgos similares en dos estudios de fase III. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir gemigliptina, ya sea una dosis de 50 mg una vez al día (n=) o un placebo (n=) durante 24 semanas (identificador del estudio: LG-DPCL; número de registro de ClinicalTrials.gov: NCT). Se informó que los cambios en la HbAc restados con placebo desde el valor inicial fueron de −0,71 % (intervalo de confianza del 95 %, −1,04 a −0,37) con 50 mg de gemigliptina.

Además, se diseñó un estudio de extensión abierto de 28 semanas para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo de gemigliptina. Entre los 165 pacientes que dieron su consentimiento para participar en el período de extensión del estudio LG-DPCL, 158 pacientes (96 %) completaron sus tratamientos durante 52 semanas.

Todos los pacientes cambiaron o continuaron sus tratamientos solo con gemigliptina 50 mg una vez al día durante el período de extensión. Se observó una disminución adicional de la HbAc en el tratamiento continuado con 50 mg de gemigliptina en este período de extensión, y el cambio medio desde el inicio a las 52 semanas (–,87 %) seguía siendo clínica y estadísticamente significativo (análisis completo del conjunto de análisis, P<,0001).

En otro ensayo de fase III con control activo, ciego (identificador del estudio: LG-DPCL), los pacientes elegibles con HbAc superior al 7,5 % se aleatorizaron para recibir gemigliptina 50 mg una vez al día con metformina de liberación lenta (SR) una vez al día (n = 141), gemigliptina 50 mg qd (n=), o metformin SR qd (n=) durante 24 semanas.

Después de 24 semanas, la reducción desde el inicio en HbAc fue de -1,24 % para la monoterapia con gemigliptina. En un metanálisis con datos de 10 ensayos controlados aleatorios (1792 pacientes), Dutta et. Alabama. demostró la buena eficacia glucémica, durabilidad y seguridad de la gemigliptina en el control de la diabetes tipo 2 En otro ensayo de fase III con control activo, ciego (identificador del estudio:

LG-DPCL), los pacientes elegibles con HbAc superior al 7,5 % se aleatorizaron para recibir gemigliptina 50 mg una vez al día con metformina de liberación lenta (SR) una vez al día (n = 141), gemigliptina 50 mg qd (n=), o metformin SR qd (n=) durante 24 semanas. Después de 24 semanas, la reducción desde el inicio en HbAc fue de -1,24 % para la monoterapia con gemigliptina.

En un metanálisis con datos de 10 ensayos controlados aleatorios (1792 pacientes), Dutta et. Alabama. demostró la buena eficacia glucémica, durabilidad y seguridad de la gemigliptina en el control de la diabetes tipo 2 En otro ensayo de fase III con control activo, ciego (identificador del estudio: LG-DPCL), los pacientes elegibles con HbAc superior al 7,5 % se aleatorizaron para recibir gemigliptina 50 mg una vez al día con metformina de liberación lenta (SR) una vez al día (n = 141), gemigliptina 50 mg qd (n=), o metformin SR qd (n=) durante 24 semanas.

Tratamiento combinado inicial con metformina

En este ensayo de fase III aleatorizado, ciego, con control activo (identificador del estudio: LG-DPCL, estudio INICOM; número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT), los pacientes elegibles con una HbAc superior al 7,5 % se aleatorizaron para recibir gemigliptina 50 mg una vez al día o más. metformina SR qd (n=), gemigliptina 50 mg qd (n=), o metformina SR qd (n=).

Desde la semana 2 a la 6, la metformina SR se tituló progresivamente de 500 a 2000 mg/día como máximo en los grupos de gemigliptina/metformina y metformina. Las dosis diarias medias de metformina en la semana 24 fueron de 1699 y 1868 mg para el grupo de gemigliptina/metformina y el grupo de metformina, respectivamente.

El cambio medio en HbAc desde el valor inicial fue de –2,06 % para el grupo de gemigliptina/metformina versus –1,24 % para el grupo de gemigliptina y –1,47 % para el grupo de metformina, respectivamente (P<,0001 para todas las comparaciones de terapia combinada vs. monoterapia). Las diferencias en las proporciones que lograron una HbAc <7 % o <6,5 % también fueron estadísticamente significativas (P<,0001) entre los grupos de terapia combinada y los respectivos grupos de monoterapia.

Complemento de metformina

Se diseñó un estudio multinacional, aleatorizado, ciego, con control activo (identificador del estudio: LG-DPCL; número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT) de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de gemigliptina 50 mg en comparación con el control activo (sitagliptina ) añadido al tratamiento en curso con metformina en pacientes con DM controlados inadecuadamente con metformina sola (HbAc, 7 % a 11 %).

Después de 24 semanas, la reducción desde el inicio para HbAc fue del 0,81 % para gemigliptina 25 mg dos veces al día (bid) y del 0,77 % para gemigliptina 50 mg una vez al día, y las diferencias en los cambios medios por mínimos cuadrados desde el inicio entre los grupos (cada grupo de gemigliptina -grupo de sitagliptina) fueron -0,011 % en gemigliptina 25 mg dos veces al día y 0,004 % en gemigliptina 50 mg una vez al día.

La proporción de pacientes que lograron una HbAc <7 % en la semana 24 (grupo de gemigliptina 25 mg bid, 50 %; grupo de gemigliptin 50 mg qd, 54,07%) fue comparable a los resultados con sitagliptina 100 mg qd (48,87%). La eficacia de reducir la HbAc en el grupo de gemigliptina fue generalmente consistente entre los subgrupos según la edad (< o ≥65 años), el sexo, la duración de la DM (5, >5 a 10 o >10 años) y la masa corporal inicial (IMC, <25 o ≥25 kg/m).

Además, los grupos de gemigliptina condujeron a una inhibición significativamente mayor de la DPP- plasmática en comparación con la sitagliptina. Este estudio se amplió 28 semanas para evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo de la gemigliptina. Todos los grupos de tratamiento mostraron una mejora significativa clínica y estadística (P<,0001) en el control glucémico desde el inicio después de 52 semanas.

La reducción desde el inicio en HbAc fue de –1,06 (IC del 95 %, –1,28 a –0,85) en los pacientes que continuaron recibiendo gemigliptina 50 mg una vez al día. 07%) fue comparable a los resultados con sitagliptina 100 mg qd (48,87%). La eficacia de reducir la HbAc en el grupo de gemigliptina fue generalmente consistente entre los subgrupos según la edad (< o ≥65 años), el sexo, la duración de la DM (5, >5 a 10 o >10 años) y la masa corporal inicial (IMC, <25 o ≥25 kg/m).

La reducción desde el inicio en HbAc fue de –1,06 (IC del 95 %, –1,28 a –0,85) en los pacientes que continuaron recibiendo gemigliptina 50 mg una vez al día. La eficacia de reducir la HbAc en el grupo de gemigliptina fue generalmente consistente entre los subgrupos según la edad (< o ≥65 años), el sexo, la duración de la DM (5, >5 a 10 o >10 años) y la masa corporal inicial (IMC, <25 o ≥25 kg/m).

La reducción desde el inicio en HbAc fue de –1,06 (IC del 95 %, –1,28 a –0,85) en los pacientes que continuaron recibiendo gemigliptina 50 mg una vez al día. 65 o ≥65 años), sexo, duración de la DM (5, >5 a 10 o >10 años) e índice de masa corporal basal (IMC, <25 o ≥25 kg/m). Además, los grupos de gemigliptina condujeron a una inhibición significativamente mayor de la DPP- plasmática en comparación con la sitagliptina.

Este estudio se amplió 28 semanas para evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo de la gemigliptina. Todos los grupos de tratamiento mostraron una mejora significativa clínica y estadística (P<,0001) en el control glucémico desde el inicio después de 52 semanas. La reducción desde el inicio en HbAc fue de –1,06 (IC del 95 %, –1,28 a –0,85) en los pacientes que continuaron recibiendo gemigliptina 50 mg una vez al día.

65 o ≥65 años), sexo, duración de la DM (5, >5 a 10 o >10 años) e índice de masa corporal basal (IMC, <25 o ≥25 kg/m). Además, los grupos de gemigliptina condujeron a una inhibición significativamente mayor de la DPP- plasmática en comparación con la sitagliptina. Este estudio se amplió 28 semanas para evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo de la gemigliptina.

Todos los grupos de tratamiento mostraron una mejora significativa clínica y estadística (P<,0001) en el control glucémico desde el inicio después de 52 semanas. La reducción desde el inicio en HbAc fue de –1,06 (IC del 95 %, –1,28 a –0,85) en los pacientes que continuaron recibiendo gemigliptina 50 mg una vez al día.

Los grupos de gemigliptina condujeron a una inhibición significativamente mayor de la DPP- plasmática en comparación con la sitagliptina. Este estudio se amplió 28 semanas para evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo de la gemigliptina. Todos los grupos de tratamiento mostraron una mejora significativa clínica y estadística (P<,0001) en el control glucémico desde el inicio después de 52 semanas.

La reducción desde el inicio en HbAc fue de –1,06 (IC del 95 %, –1,28 a –0,85) en los pacientes que continuaron recibiendo gemigliptina 50 mg una vez al día. Los grupos de gemigliptina condujeron a una inhibición significativamente mayor de la DPP- plasmática en comparación con la sitagliptina. Este estudio se amplió 28 semanas para evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo de la gemigliptina.

Complemento de metformina y glimepirida

En este estudio multicéntrico, aleatorizado, ciego, de fase III (identificador del estudio: LG-DPCL, estudio TROICA; número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT), los pacientes elegibles con un control glucémico inadecuado (7 % ≤ HbAc ≤ 11 %) se aleatorizaron para recibir gemigliptina 50 mg qd (n=) o placebo (n= 110).

Los datos demográficos iniciales fueron similares entre los grupos (edad, 60,9 años; IMC, 24,9 kg/m; duración de la DM, 12,9 años), con una HbAc inicial media ± desviación estándar (DE) de 8,12 % ± 0,82 % en el grupo de gemigliptina y 8,15 %±,89% en el grupo placebo. En la semana 24, el cambio medio ± error estándar ajustado para HbAc con gemigliptina fue –0,88 %±,17 % (cambio con placebo –0,01 %±,18 %;

Diferencia –0,87 %±,12 %; IC del 95 %, –1,09 a –0,64; P<,0001).

Terapia complementaria en pacientes con insuficiencia renal

RI en T2DM limita los medicamentos utilizables para reducir el nivel de glucosa y requiere un control frecuente de la función renal. La gemigliptina tiene una eliminación equilibrada entre la excreción urinaria/fecal y el metabolismo hepático; por lo tanto, no requiere ajuste de dosis en pacientes con IR de moderada a grave.

Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de gemigliptina en pacientes con DM con IR de moderada a grave. Este estudio de fase IIIb aleatorizado, ciego, de grupos paralelos (identificador del estudio: LG-DPCL, estudio GUARD; número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT) estuvo compuesto por un período controlado con placebo de 12 semanas, seguido de un período ciego de 40 semanas.

Período de extensión activo controlado (placebo cambiado a linagliptina). Un total de 132 pacientes con IR moderada o grave se aleatorizaron para recibir gemigliptina (n=) o placebo (n=). La insulina se utilizó como tratamiento de base predominante (63,1%). En la semana 12, el cambio medio ajustado por placebo en HbAc desde el valor inicial fue de –1,20 % (IC del 95 %, –1,53 a –0,87;

P<,0001). También se observó un perfil similar en otros parámetros de control glucémico (glucosa plasmática en ayunas, albúmina glicosilada y fructosamina).

Efectos sobre la variabilidad glucémica

La variabilidad glucémica y la hiperglucemia crónica sostenida son los componentes principales de la disglucemia en la diabetes. Los estudios previos sugirieron que los diferentes perfiles farmacodinámicos entre los inhibidores de DPP- se han asociado con los diferentes efectos sobre la variabilidad glucémica.

En este estudio, se diseñó un estudio exploratorio multicéntrico, aleatorizado, con control activo, de grupos paralelos, abierto, para evaluar la eficacia sobre la variabilidad glucémica y la seguridad de la terapia de combinación inicial de gemigliptina 50 mg una vez al día versus sitagliptina 100 mg una vez al día o glimepirida 2 mg una vez al día con metformina en pacientes con DM (identificador del estudio:

LG-DPCL, estudio STABLE; número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT). La amplitud media de las excursiones glucémicas (MAGE) y la desviación estándar de la glucosa se utilizaron para evaluar las fluctuaciones de la glucosa desde el inicio después de 12 semanas de tratamiento. A las 12 semanas, MAGE fue significativamente menor en los grupos de inhibidores de DPP- (gemigliptina y sitagliptina) que en el grupo de glimepirida (-,1, -38,3 y -21,7 mg/dL, respectivamente).

Además, la DE de la glucosa media fue significativamente menor en pacientes con gemigliptina en comparación con sitagliptina (P=,023) y glimepirida (P=,0058).

Estudios en curso

Se están realizando activamente varios estudios clínicos en LG Life Sciences para evaluar la eficacia y seguridad como una terapia de combinación adicional con insulina (con o sin metformina) (ClinicalTrials.gov número de registro: NCT), para evaluar la eficacia y seguridad de gemigliptin- combinación de dosis fija de rosuvastatina en pacientes con DM y dislipidemia en ensayos clínicos de fase III (número de registro de ClinicalTrials.gov:

NCT), y para evaluar la eficacia y seguridad de gemigliptina en comparación con vildagliptina en pacientes rusos con DM (número de registro de ClinicalTrials.gov: NCT).

Enlaces externos

Gemigliptina». Portal de Información sobre Medicamentos. Biblioteca Nacional de Medicina de EE.