El folato, también conocido como Vitamina B 9 y folacina, es una de las Vitaminas B. El ácido fólico fabricado, que el cuerpo convierte en folato, se usa como suplemento dietético y en la fortificación de alimentos, ya que es más estable durante el procesamiento y el almacenamiento. El folato es esencial para que el cuerpo produzca ADN y ARN y metabolice los aminoácidos, que son necesarios para la división celular.Como los humanos no pueden producir ácido fólico, se requiere en la Dieta, por lo que es una vitamina esencial.
Ocurre naturalmente en muchos alimentos. La Ingesta diaria recomendada de folato en adultos en los EE. UU. Es de 400 microgramos de alimentos o suplementos dietéticos.
El folato en forma de ácido fólico se usa para tratar la anemia causada por la Deficiencia de folato. El ácido fólico también se usa como suplemento por las mujeres durante el embarazo para reducir el riesgo de defectos del tubo neural (DTN) en el bebé. Se cree que los niveles bajos en el embarazo temprano son la causa de más de la mitad de los bebés nacidos con NTD.
Más de 80 países utilizan el enriquecimiento obligatorio o voluntario de ciertos alimentos con ácido fólico como una medida para disminuir la tasa de NTD.La suplementación a largo plazo con cantidades relativamente grandes de ácido fólico se asocia con una pequeña reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular y un mayor riesgo de cáncer de próstata.
Hay preocupaciones de que grandes cantidades de ácido fólico suplementario puede ocultar la vitamina B 12 deficiencia.
No consumir suficiente ácido fólico puede conducir a una deficiencia de ácido fólico. Esto puede provocar un tipo de anemia en la cual los glóbulos rojos se vuelven anormalmente grandes. Los síntomas pueden incluir cansancio, palpitaciones del corazón, dificultad para respirar, llagas abiertas en la lengua y cambios en el color de la piel o el cabello.
La deficiencia de folato en los niños puede desarrollarse dentro de un mes de una Ingesta dietética deficiente. En adultos, el folato corporal total normal es de entre 10 y 30 mg con niveles en sangre superiores a 7 nmol / L (3 ng / ml).
El folato se descubrió entre 1931 y 1943. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, los medicamentos más seguros y efectivos necesarios en un sistema de salud. El costo mayorista de los suplementos en el mundo en desarrollo está entre US $ 0.001 y 0.005 por dosis a partir de 2014.
El término «fólico» proviene de la palabra latina folium (que significa hoja) porque se encontró en la oscuridad. vegetales de hoja verde.
Definición
El «folato» (vitamina B 9 ) se refiere a las muchas formas de ácido fólico y sus compuestos relacionados, incluido el ácido tetrahidrofólico (la forma activa), el metiltetrahidrofolato (la forma primaria que se encuentra en la sangre), el meteniltetrahidrofolato, el ácido folínico, la folacina y el ácido pteroilglutámico..
Los nombres históricos incluyen L.casei, factor vitamina B c y vitamina M.
Los términos «folato» y «ácido fólico» tienen significados algo diferentes en diferentes contextos, aunque a veces se usan indistintamente. Dentro del campo de la química orgánica, el folato se refiere a la base conjugada del ácido fólico. Dentro del campo de la bioquímica, los folatos se refieren a una clase de compuestos biológicamente activos relacionados e incluidos el ácido fólico.
Dentro del campo de la nutrición, los «folatos» son una familia de Nutrientes esenciales relacionados con el ácido fólico obtenido de fuentes naturales, mientras que el término «ácido fólico» está reservado para la forma manufacturada que se utiliza como suplemento dietético.
Químicamente, los folatos consisten en tres restos químicos distintos unidos entre sí. Un anillo heterocíclico de pterina (2-amino–hidroxipteridina) está unido por un puente de metileno a un grupo p-aminobenzoilo que a su vez está unido a través de un enlace amida al ácido glutámico o al poli-glutamato.
Las unidades de un carbono en una variedad de estados de oxidación pueden unirse al átomo de nitrógeno N5 del anillo de pteridina y / o al átomo de nitrógeno N10 del grupo p-aminobenzoilo.
Efectos sobre la salud
El folato es especialmente importante durante los períodos de división y crecimiento celular frecuentes, como la infancia y el embarazo. La deficiencia de folato dificulta la síntesis de ADN y la división celular, afectando más a las células hematopoyéticas y a las neoplasias debido a su mayor frecuencia de división celular.
La transcripción de ARN y la posterior síntesis de proteínas se ven menos afectadas por la deficiencia de folato, ya que el ARNm puede reciclarse y usarse nuevamente (a diferencia de la síntesis de ADN, donde se debe crear una nueva copia genómica).
Deficiencia de folato
La deficiencia de folato puede ser causada por dietas poco saludables que no incluyen suficientes vegetales y otros alimentos ricos en folato; enfermedades en las que los folatos no se absorben bien en el sistema digestivo (como la enfermedad de Crohn o la Enfermedad celíaca ); algunos trastornos genéticos que afectan los niveles de folato;
Y ciertos medicamentos (como fenitoína, sulfasalazina o trimetoprima-sulfametoxazol). La deficiencia de folato se acelera por el consumo de Alcohol, posiblemente por interferencia con el transporte de folato.
La deficiencia de folato puede provocar glositis, diarrea, depresión, confusión, anemia y defectos del tubo neural fetal y del cerebro. Otros síntomas incluyen fatiga, canas, llagas en la boca, crecimiento deficiente y lengua hinchada. La deficiencia de folato se diagnostica mediante el análisis de un conteo sanguíneo completo (CBC) y los niveles plasmáticos de Vitamina B 12 y folato.
Un folato sérico de 3 μg / L o menos indica deficiencia. El nivel de folato en suero refleja el estado del folato, pero el nivel de folato en eritrocitos refleja mejor las reservas de tejido después de la ingesta. Un nivel de folato de eritrocitos de 140 μg / L o menos indica un estado de folato inadecuado.
El folato sérico reacciona más rápidamente a la ingesta de folato que el folato eritrocitario.
Como la deficiencia de folato limita la división celular, la eritropoyesis (producción de glóbulos rojos) se ve obstaculizada. Esto conduce a la anemia megaloblástica, que se caracteriza por glóbulos rojos grandes e inmaduros. Esta patología es el resultado de intentos persistentemente frustrados de replicación normal del ADN, reparación del ADN y división celular, y produce glóbulos rojos anormalmente grandes llamados megaloblastos (y neutrófilos hipersegmentados) con abundante citoplasma capaz de síntesis de ARN y proteínas, pero con aglomeración y fragmentación de la cromatina nuclear..
Algunas de estas células grandes, aunque inmaduras (reticulocitos), se liberan temprano de la médula en un intento de compensar la anemia.Tanto los adultos como los niños necesitan ácido fólico para producir glóbulos rojos y blancos normales y prevenir la anemia, que causa fatiga, debilidad e incapacidad para concentrarse.
El aumento de los niveles de homocisteína sugiere deficiencia de folato tisular, pero la homocisteína también se ve afectada por la vitamina B 12 y la vitamina B 6, la función renal y la genética. Una forma de diferenciar entre la deficiencia de folato y la deficiencia de vitamina B 12 es mediante la prueba de los niveles de ácido metilmalónico (MMA).
Los niveles normales de MMA indican deficiencia de folato y los niveles elevados de MMA indican deficiencia de vitamina B 12. La deficiencia de folato se trata con ácido fólico oral suplementario de 400 a 1000 μg por día. Este tratamiento es muy exitoso en la reposición de tejidos, incluso si la deficiencia fue causada por malabsorción.
Las personas con anemia megaloblástica deben hacerse la prueba de vitamina B 12deficiencia antes del tratamiento con ácido fólico, porque si la persona tiene deficiencia de vitamina B 12, la suplementación con ácido fólico puede eliminar la anemia, pero también puede empeorar los problemas neurológicos.
La deficiencia de cobalamina puede conducir a la deficiencia de folato, que, a su vez, aumenta los niveles de homocisteína y puede provocar el desarrollo de enfermedades cardiovasculares o defectos de nacimiento.
Defectos de nacimiento
La deficiencia de folato en mujeres embarazadas se ha implicado en defectos del tubo neural (NTD), con un estimado de 300,000 casos en todo el mundo antes de la implementación en muchos países de fortificación alimentaria obligatoria. Las ETD ocurren temprano en el embarazo (primer mes), por lo tanto, las mujeres deben tener abundante ácido fólico al momento de la concepción y, por esta razón, se recomienda que cualquier mujer que planee quedar embarazada consuma un suplemento dietético que contenga ácido fólico antes y durante el embarazo.El cumplimiento de esta recomendación no está completo, y muchas mujeres quedan embarazadas sin que esto sea un embarazo planificado, o pueden no darse cuenta de que están embarazadas hasta bien entrado el primer trimestre, que es el período crítico para reducir el riesgo de NTD.
Los países han implementado el enriquecimiento alimentario obligatorio o voluntario de harina de trigo y otros granos, o de lo contrario no cuentan con dicho programa y dependen del asesoramiento de profesionales de la salud y la salud pública para mujeres en edad fértil. Un metaanálisis de la prevalencia mundial de nacimientos con espina bífida mostró que cuando se comparó la fortificación obligatoria con países con fortificación voluntaria o sin programa de fortificación, hubo una reducción del 30% en los nacimientos vivos con espina bífida.Algunos países informaron una reducción superior al 50%.
El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos recomienda el ácido fólico como suplemento o ingrediente de fortificación, ya que no se han estudiado formas de folato distintas al ácido fólico.
Un metaanálisis de la administración de suplementos de folato durante el embarazo informó un riesgo relativo 28% menor de defectos cardíacos congénitos en recién nacidos. La suplementación prenatal con ácido fólico no pareció reducir el riesgo de partos prematuros. Una revisión sistemática no indicó ningún efecto del ácido fólico sobre la mortalidad, el crecimiento, la composición corporal, los resultados respiratorios o cognitivos de los niños desde el nacimiento hasta los 9 años.
No hubo relación entre la suplementación de ácido fólico materno y un mayor riesgo de asma infantil.
Fertilidad
El folato contribuye a la espermatogénesis. En las mujeres, el folato es importante para la calidad y maduración de los ovocitos, implantación, placentación, crecimiento fetal y desarrollo de órganos.
Enfermedad del corazón
Un metaanálisis informó que la administración de suplementos de ácido fólico durante varios años, en cantidades en la mayoría de los ensayos clínicos incluidos a un valor superior a la UL de 1,000 μg / día, redujo el riesgo relativo de enfermedad cardiovascular en un modesto 4%. Dos metanálisis anteriores, que no habrían incorporado resultados de ensayos clínicos más nuevos, no informaron cambios en el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Trazo
El riesgo absoluto de accidente cerebrovascular con la suplementación disminuye del 4,4% al 3,8% (una disminución del 10% en el riesgo relativo). Otros dos metanálisis informaron una disminución similar en el riesgo relativo. Dos de estos tres se limitaron a personas con enfermedad cardiovascular preexistente o enfermedad coronaria.
El resultado beneficioso puede estar asociado con la disminución de la concentración de homocisteína circulante, ya que el análisis estratificado mostró que el riesgo se redujo más cuando hubo una mayor disminución de la homocisteína.El efecto también fue mayor para los estudios que se realizaron en países que no tenían fortificación obligatoria con ácido fólico de grano.
El efecto beneficioso fue mayor en el subconjunto de ensayos que usaron un suplemento de ácido fólico más bajo en comparación con uno más alto.
Cáncer
La ingesta crónica insuficiente de ácido fólico puede aumentar el riesgo de cáncer colorrectal, de mama, de ovario, de páncreas, de cerebro, de pulmón, de cuello uterino y de próstata.
Poco después de que se implementaron los programas de fortificación, se teorizó que las ingestas elevadas acelerarían el crecimiento de lesiones preneoplásicas que podrían provocar cáncer, específicamente cáncer de colon. Los metanálisis posteriores de los efectos del folato en la dieta bajo versus alto, el folato sérico elevado y el folato suplementario en forma de ácido fólico han informado a veces resultados contradictorios.
La comparación de folato bajo a alto en la dieta mostró una reducción modesta pero estadísticamente significativa del riesgo de cáncer de colon. Para el riesgo de cáncer de próstata, la comparación de folato dietético bajo a alto no mostró ningún efecto, pero los mismos dos estudios informaron un riesgo significativamente mayor de cáncer de próstata que se correlaciona con un nivel elevado de folato sérico.
Dos revisiones de ensayos que incluyeron suplementos dietéticos de ácido fólico informaron, respectivamente, un aumento estadísticamente significativo del 24% en el riesgo de cáncer de próstata y un aumento no significativo del 17% en el riesgo de cáncer de próstata. La suplementación con ácido fólico a 1,000 a 2,500 μg / día – las cantidades utilizadas en muchos de los ensayos de suplementos – resultarían en concentraciones más altas de folato en suero que lo que se logra con dietas altas en alimentos derivados folato El segundo estudio no informó un aumento o disminución significativa en la incidencia total de cáncer, cáncer colorrectal, otro cáncer gastrointestinal, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón o neoplasias hematológicas en personas que consumían suplementos de ácido fólico.
Un tercer metanálisis de suplementación limitado a informar solo sobre la incidencia de cáncer colorrectal mostró que el tratamiento con ácido fólico no estaba asociado con el riesgo de cáncer colorrectal.
Quimioterapia antiflato
El folato es importante para las células y tejidos que se dividen rápidamente. Las células cancerosas se dividen rápidamente, y los medicamentos que interfieren con el metabolismo del folato se usan para tratar el cáncer. El medicamento antifolato metotrexato a menudo se usa para tratar el cáncer porque inhibe la producción de la forma activa de THF a partir del dihidrofolato inactivo (DHF).
Sin embargo, el metotrexato puede ser tóxico, produciendo efectos secundarios como inflamación en el tracto digestivo que hacen que comer normalmente sea más difícil. Se ha informado depresión de la médula ósea (que induce leucopenia y trombocitopenia) e insuficiencia renal y hepática aguda.
El ácido folínico, bajo el nombre de leucovorina, una forma de folato (formil-THF), puede ayudar a «rescatar» o revertir los efectos tóxicos del metotrexato. Los suplementos de ácido fólico tienen un papel poco establecido en la quimioterapia contra el cáncer. El suplemento de ácido folínico en personas sometidas a tratamiento con metotrexato es dar a las células que se dividen con folato con la menor rapidez suficiente para mantener las funciones celulares normales.
La cantidad de folato administrada se reduce rápidamente al dividir rápidamente las células (cáncer), por lo que no niega los efectos del metotrexato.
Trastornos neurológicos
La conversión de homocisteína a Metionina requiere folato y vitamina B 12. La elevación de la homocisteína plasmática y el bajo nivel de folato están asociados con el deterioro cognitivo, la demencia y la enfermedad de Alzheimer. Complementar la dieta con ácido fólico y vitamina B 12 reduce la homocisteína plasmática.
Sin embargo, varias revisiones informaron que la suplementación con ácido fólico solo o en combinación con otras Vitaminas B no previno el desarrollo del deterioro cognitivo ni retrasó el deterioro cognitivo.
El riesgo relativo de trastornos del espectro autista se redujo en un 23% cuando la dieta materna se complementó durante el embarazo. El análisis de subconjuntos confirmó esto entre las poblaciones de Asia, Europa y América.
Alguna evidencia vincula la escasez de ácido fólico con la depresión clínica. La evidencia limitada de los ensayos controlados aleatorios mostró que el uso de ácido fólico además de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) puede tener beneficios. La investigación encontró un vínculo entre la depresión y los bajos niveles de ácido fólico.
Los mecanismos exactos involucrados en el desarrollo de la esquizofrenia y la depresión no están del todo claros, pero el folato bioactivo, el metiltetrahidrofolato (5-MTHF), un objetivo directo de los donantes de metilo como la S-adenosilmetionina (SAMe), recicla la dihidrobiopterina inactiva (BH 2) en tetrahidrobiopterina (BH 4 ), el cofactor necesario en varios pasos de síntesis de monoaminas, incluida la de dopamina.
BH 4 cumple una función reguladora en la neurotransmisión de monoamina y es necesaria para mediar las acciones de la mayoría de los antidepresivos. El 5-MTHF también juega un papel directo e indirecto en la metilación del ADN, la síntesis de NO 2 y el metabolismo de un carbono.
Ácido fólico, B 12 y Hierro
Se produce una interacción compleja entre el ácido fólico, la vitamina B 12 y el hierro. Una deficiencia de uno puede ser «enmascarada» por el exceso de otro, por lo que cuando se toman como suplementos dietéticos, los tres deben estar en equilibrio.
Malaria
Algunos estudios muestran que la suplementación con hierro y ácido fólico en niños menores de cinco años puede aumentar la mortalidad por malaria; Esto ha llevado a la Organización Mundial de la Salud a modificar sus políticas de suplementación con ácido fólico y hierro para niños en áreas propensas a la malaria, como la India.
Metabolismo
La actividad biológica del folato en el cuerpo depende de la acción de la dihidrofolato reductasa en el hígado que convierte el folato en tetrahidrofolato (THF). Esta acción limita la velocidad en los humanos y conduce a concentraciones sanguíneas elevadas de ácido fólico no metabolizado cuando el consumo de suplementos dietéticos y alimentos enriquecidos se acerca o excede el nivel máximo de ingesta tolerable de los EE.
UU. De 1,000 μg por día.
Biosíntesis
Los animales, incluidos los humanos, no pueden sintetizar folato y, por lo tanto, deben obtenerlo de su dieta. Todas las plantas y hongos y ciertos protozoos, bacterias y arqueas pueden sintetizar folato de novo a través de variaciones en la misma vía biosintética. La molécula de folato se sintetiza a partir de pirofosfato de pterina y ácido para-aminobenzoico a través de la acción de la dihidrofolato sintasa.
La pterina a su vez se deriva en una serie de pasos catalizados enzimáticamente del trifosfato de guanosina (GTP), mientras que el ácido paraaminobenzoico ( vitamina B10 ) es un producto de la vía shikimate.
Bioactivación
El THF y sus derivados metilados realizan todas las funciones biológicas del ácido fólico. Por lo tanto, el ácido fólico primero debe reducirse a THF. Esta reducción de cuatro electrones procede en dos etapas químicas, ambas catalizadas por la misma enzima, la dihidrofolato reductasa. El ácido fólico se reduce primero a dihidrofolato y luego a tetrahidrofolato.
Cada paso consume una molécula de NADPH ( derivada biosintéticamente de la vitamina B 3 ) y produce una molécula de NADP.Mecánicamente, el hidruro se transfiere de NADPH a la posición C6 del anillo de pteridina.
Un grupo metilo de un carbono (1C) se añade a tetrahidrofolato a través de la acción de la serina hidroximetiltransferasa (SHMT) para producir 5,10-metilentetrahidrofolato (5,10-CH 2 -THF). Esta reacción también consume serina y fosfato de Piridoxal (PLP; vitamina B 6 ) y produce glicina y piridoxal.
Una segunda enzima, la metilentetrahidrofolato deshidrogenasa ( MTHFD ) oxida el 5,10-metilentetrahidrofolato a un catión iminio que a su vez se hidroliza para producir-formil-THF y 10-formil-THF. Esta serie de reacciones que utilizan el átomo de carbono β de la serina como fuente de carbono proporcionan la mayor parte de las unidades de un carbono disponibles para la célula.
Las fuentes alternativas de carbono incluyen formiato que, por la acción catalítica de la ligasa de formiato-tetrahidrofolato, agrega una unidad 1C al THF para producir 10-formil-THF. La glicina, la Histidina y la sarcosina también pueden contribuir directamente al grupo 1C unido a THF.
Interferencia de drogas
Varios medicamentos interfieren con la biosíntesis de THF del ácido fólico. Entre ellos se encuentran los inhibidores antifolato de dihidrofolato reductasa como el antimicrobiano, trimetoprima, el antiprotozoo, la pirimetamina y el fármaco de quimioterapia metotrexato, y las sulfonamidas (inhibidores competitivos del ácido 4-aminobenzoico en las reacciones de dihidropteroato sintetasa ).
El ácido valproico, uno de los medicamentos para el tratamiento de la epilepsia más comúnmente recetados, que también se usa para tratar ciertas afecciones psicológicas, como el trastorno bipolar, es un inhibidor conocido del ácido fólico y, como tal, se ha demostrado que causa defectos de nacimiento, incluidos defectos del tubo neural, más un mayor riesgo para los niños con deterioro cognitivo y autismo.
Hay evidencia de que el consumo de ácido fólico es protector.
Función
La función principal del tetrahidrofolato en el metabolismo es transportar grupos de un solo carbono (es decir, un grupo metilo, un grupo metileno o un grupo formilo ). Estos grupos de carbono pueden transferirse a otras moléculas como parte de la modificación o biosíntesis de una variedad de moléculas biológicas.
Los folatos son esenciales para la síntesis de ADN, la modificación de ADN y ARN, la síntesis de metionina a partir de homocisteína y varias otras reacciones químicas involucradas en el metabolismo celular. Estas reacciones se conocen colectivamente como metabolismo de un carbono mediado por folato.
Síntesis de ADN
Los derivados de folato participan en la biosíntesis de purinas y pirimidinas. El folato de formilo se requiere para dos de los pasos en la biosíntesis de monofosfato de inosina, el precursor de GMP y AMP. El metilenetetrahidrofolato dona el centro C1 requerido para la biosíntesis de dTMP (2′-desoxitimidina-′-fosfato) de dUMP (2′-desoxiuridina-′-fosfato).
El folato de formilo se requiere para dos de los pasos en la biosíntesis de monofosfato de inosina, el precursor de GMP y AMP. El metilenetetrahidrofolato dona el centro C1 requerido para la biosíntesis de dTMP (2′-desoxitimidina-′-fosfato) de dUMP (2′-desoxiuridina-′-fosfato). La conversión es catalizada por la timidilato sintasa.
Activación de vitamina B 12
El metil-THF convierte la vitamina B 12 en metil-B 12 ( Metilcobalamina ). El metil-B 12 convierte la homocisteína, en una reacción catalizada por la homocisteína metiltransferasa, en metionina. Un defecto en la homocisteína metiltransferasa o una deficiencia de B 12 puede conducir a una llamada «trampa de metilo» de THF, en la cual el THF se convierte en metil-THF, causando una deficiencia en folato.
Por lo tanto, una deficiencia en B 12 puede causar la acumulación de metil-THF, imitando la deficiencia de folato.
Dieta
El Departamento de Agricultura de los Estados Unidos, Servicio de Investigación Agrícola mantiene una base de datos de composición de alimentos de la que el contenido de folato en cientos de alimentos puede ser buscado como se muestra en la tabla. La Iniciativa de Fortificación de Alimentos enumera todos los países del mundo que llevan a cabo programas de fortificación, y dentro de cada país, qué Nutrientes se agregan a qué alimentos, y si esos programas son voluntarios u obligatorios.
En los Estados Unidos, la fortificación obligatoria de panes enriquecidos, cereales, harinas, harina de maíz, pastas, arroz y otros productos de granos comenzó en enero de 1998. A partir del 21 de diciembre de 2018, 81 países requerían fortificación de alimentos con una o más vitaminas.La vitamina fortificada más comúnmente, como se usa en 62 países, es el folato;
El alimento fortificado más comúnmente es la harina de trigo, seguida de la harina de maíz y el arroz. De un país a otro, las cantidades de ácido fólico agregado varían de 0.4 a 5.1 μg / 100 g, pero la gran mayoría se encuentra en un rango más estrecho de 1.5 a 2.5 μg / 100 g. El folato que se encuentra naturalmente en los alimentos es susceptible a la destrucción por la cocción a altas temperaturas, especialmente en presencia de alimentos ácidos y salsas.
Es soluble en agua, por lo que puede perderse de los alimentos hervidos en agua. Para los alimentos que normalmente se consumen cocinados, los valores en la tabla son para el folato que se produce naturalmente en los alimentos cocinados.
Recomendaciones dietéticas
Debido a la diferencia en la biodisponibilidad entre el ácido fólico suplementado y las diferentes formas de folato que se encuentran en los alimentos, se estableció el sistema dietético equivalente de folato (DFE). Un DFE se define como 1 μg de ácido fólico en la dieta. Un μg de suplemento de ácido fólico cuenta como 1.7 μg de DFE.
La razón de la diferencia es que cuando el ácido fólico se agrega a los alimentos o se toma como un suplemento dietético con los alimentos, se absorbe al menos en un 85%, mientras que solo se absorbe aproximadamente el 50% del ácido fólico presente en los alimentos.
El Instituto de Medicina de EE. UU. Define los requisitos promedio estimados (EAR), las dietas recomendadas (RDA), las ingestas adecuadas (AI) y los niveles de ingesta superior tolerable (UL) en las ingestas dietéticas de referencia (DRI). La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) se refiere al conjunto de información colectiva como Valores de referencia dietéticos, con Ingesta de referencia de población (PRI) en lugar de RDA, y Requisito promedio en lugar de EAR.
AI y UL definieron lo mismo que en Estados Unidos. Para mujeres y hombres mayores de 18 años, el PRI se establece en 330 μg / día. El PRI para el embarazo es de 600 μg / día, para la lactancia de 500 μg / día. Para niños de 1 a 17 años, los PRI aumentan con la edad de 120 a 270 μg / día. Estos valores difieren algo de las RDA de EE.
UU. El valor de referencia dietética del Reino Unido para el folato, establecido por el Comité de Aspectos Médicos de la Política Alimentaria y Nutricional en 1991, es de 200 μg / día para adultos.
Seguridad
El riesgo de toxicidad por el ácido fólico es bajo, porque el folato es una vitamina soluble en agua y se elimina regularmente del cuerpo a través de la orina. Un problema potencial asociado con altas dosis de ácido fólico es que tiene un efecto de enmascaramiento en el diagnóstico de anemia perniciosa debido a la deficiencia de vitamina B 12 e incluso puede precipitar o exacerbar la neuropatía en individuos con deficiencia de Vitamina B12.
Esta evidencia justificó el desarrollo de una UL para el folato.En general, las UL están establecidas para vitaminas y Minerales cuando la evidencia es suficiente. La UL para adultos de 1,000 μg para el folato (y menor para los niños) se refiere específicamente al ácido fólico utilizado como suplemento, ya que no se han asociado riesgos para la salud con una alta ingesta de folato de fuentes alimenticias.
La EFSA revisó la pregunta de seguridad y acordó con Estados Unidos que la UL se establezca en 1,000 μg. El Instituto Nacional de Salud y Nutrición de Japón estableció el UL adulto en 1.300 o 1.400 μg según la edad.
Las revisiones de ensayos clínicos que exigen el consumo a largo plazo de ácido fólico en cantidades superiores a la UL han generado inquietud. Una teoría es que el consumo de grandes cantidades de ácido fólico conduce a cantidades detectables de ácido fólico no metabolizado que circulan en la sangre porque la enzima dihidrofolato reductasa que convierte el ácido fólico en formas biológicamente activas limita la velocidad.
La evidencia de un efecto negativo para la salud del ácido fólico en la sangre no es consistente, y el ácido fólico no tiene una función cofactor conocida que aumente la probabilidad de un papel causal para la FA libre en el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, baja en vitamina B 12El estado en combinación con una alta ingesta de ácido fólico, además del riesgo de neuropatía mencionado anteriormente, parecía aumentar el riesgo de deterioro cognitivo en los ancianos.
El uso a largo plazo de suplementos dietéticos de ácido fólico en exceso de 1,000 μg / día se ha relacionado con un aumento en el riesgo de cáncer de próstata.
Etiquetado de alimentos
Para fines de etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos en los EE. UU., La cantidad en una porción se expresa como un porcentaje del valor diario (% DV). Para propósitos de etiquetado de folato, el 100% del valor diario fue de 400 μg. A partir de la actualización del 27 de mayo de 2016, se mantuvo sin cambios a 400 μg.
En la ingesta diaria de referencia se proporciona una tabla de los valores diarios para adultos viejos y nuevos. La fecha límite original para cumplir era el 28 de julio de 2018, pero el 29 de septiembre de 2017, la FDA emitió una regla propuesta que extendió la fecha límite al 1 de enero de 2020 para las grandes empresas y el 1 de enero de 2021 para las pequeñas empresas.Las regulaciones de la Unión Europea requieren que las etiquetas declaren Energía, proteínas, grasas, grasas saturadas, Carbohidratos, azúcares y sal.
Se pueden mostrar nutrientes voluntarios si están presentes en cantidades significativas. En lugar de valores diarios, las cantidades se muestran como porcentaje de las ingestas de referencia (RI). Para el folato, el 100% RI se estableció en 200 μg en 2011.
Fortificación de alimentos
La fortificación con ácido fólico es un proceso en el que el ácido fólico sintético se agrega a la harina de trigo u otros alimentos con la intención de promover la salud pública a través del aumento de los niveles de folato en sangre en la población. Se utiliza ya que es más estable durante el procesamiento y el almacenamiento.
Después del descubrimiento del vínculo entre el ácido fólico insuficiente y los defectos del tubo neural, los gobiernos y las organizaciones de salud de todo el mundo hicieron recomendaciones sobre la suplementación con ácido fólicopara mujeres que pretenden quedar embarazadas. Debido a que el tubo neural se cierra en las primeras cuatro semanas de gestación, a menudo antes de que muchas mujeres sepan que están embarazadas, muchos países decidieron implementar programas obligatorios de enriquecimiento de alimentos.
Un metaanálisis de la prevalencia global de nacimientos con espina bífida mostró que cuando se comparó la fortificación obligatoria con países con un programa de fortificación voluntaria o sin fortificación, hubo una reducción del 30% en nacimientos vivos con espina bífida, y algunos países informaron una mayor de reducción del 50%.
El ácido fólico se agrega a los productos de granos en más de 80 países, según sea necesario o como fortificación voluntaria, y estos productos fortificados constituyen una fuente significativa de la ingesta de folato de la población. La fortificación es controvertida, ya que se han planteado problemas relacionados con la libertad individual, así como los problemas de salud teorizados descritos en la sección Seguridad.
En los Estados Unidos, existe la preocupación de que el gobierno federal ordene la fortificación, pero no proporciona monitoreo de los posibles efectos indeseables de la fortificación. La Iniciativa de Fortificación de Alimentos enumera todos los países del mundo que llevan a cabo programas de fortificación,y dentro de cada país, qué nutrientes se agregan a qué alimentos.
A partir del 21 de diciembre de 2018, 81 países requerían enriquecimiento de alimentos con una o más vitaminas. La vitamina fortificada obligatoria más comúnmente, en 62 países, es el folato; El alimento fortificado más comúnmente es la harina de trigo.
Australia y Nueva Zelanda
Australia y Nueva Zelanda acordaron conjuntamente el enriquecimiento de la harina de trigo a través de las Normas Alimentarias de Australia Nueva Zelanda en 2007. El requisito se estableció en 135 µg de ácido fólico por cada 100 g de pan. Australia implementó el programa en 2009. Nueva Zelanda también planeaba fortificar el pan (excluyendo variedades orgánicas y sin levadura) a partir de 2009, pero luego optó por esperar hasta que se realizara más investigación.
La Asociación de Panaderos y el Partido Verde se habían opuesto a la fortificación obligatoria, describiéndola como «medicación masiva». Ministro de Seguridad Alimentaria Kate Wilkinsonrevisó la decisión de fortificar en julio de 2009, citando como razones para oponerse a los reclamos de vínculos entre el consumo excesivo de ácido fólico con un mayor riesgo de cáncer.
En 2012, el programa de fortificación obligatorio retrasado fue revocado y reemplazado por un programa voluntario, con la esperanza de lograr un objetivo de fortificación de pan del 50%.
Canadá
Los esfuerzos canadienses de salud pública se centraron en promover la conciencia de la importancia de la suplementación con ácido fólico para todas las mujeres en edad fértil y disminuir las desigualdades socioeconómicas al proporcionar apoyo práctico de ácido fólico a grupos vulnerables de mujeres.
La fortificación de alimentos con ácido fólico se convirtió en obligatoria en 1998, con la fortificación de 150 µg de ácido fólico por 100 gramos de harina enriquecida y granos de cereales crudos. Los resultados de la fortificación con ácido fólico en la tasa de defectos del tubo neural en Canadáhan sido positivos, mostrando una reducción del 46% en la prevalencia de ETD;
La magnitud de la reducción fue proporcional a la tasa de fortificación previa de NTD, eliminando esencialmente las variaciones geográficas en las tasas de NTD observadas en Canadá antes de la fortificación.
Reino Unido
Mientras que la Agencia de Normas Alimentarias recomendó el enriquecimiento con ácido fólico, y la harina de trigo está fortificada con hierro, el enriquecimiento con ácido fólico de la harina de trigo se permite voluntariamente en lugar de exigirlo. Una revisión de 2018 realizada por autores con sede en el Reino Unido recomendó encarecidamente que la fortificación obligatoria se reconsidere como un medio para reducir el riesgo de defectos del tubo neural.
Estados Unidos
En 1996, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) publicó regulaciones que requieren la adición de ácido fólico a panes, cereales, harinas, harinas de maíz, pastas, arroz y otros productos de granos enriquecidos. Esta decisión entró en vigencia el 1 de enero de 1998, y estaba dirigida específicamente a reducir el riesgo de defectos congénitos del tubo neural en los recién nacidos.
Se expresó preocupación por el hecho de que la cantidad de ácido fólico agregado era insuficiente.
Se esperaba que el programa de fortificación aumentara el nivel de ingesta de ácido fólico de una persona en 70-130 µg / día; sin embargo, en realidad se observó un aumento de casi el doble de esa cantidad. Esto podría deberse al hecho de que muchos alimentos están fortificados en un 160-175% sobre la cantidad requerida.
Gran parte de la población de ancianos toma suplementos que agregan 400 µg a su ingesta diaria de ácido fólico. Esto es preocupante porque el 70–80% de la población tiene niveles detectables de ácido fólico no metabolizado en la sangre, como consecuencia de la suplementación y fortificación del ácido fólico.Sin embargo, a las concentraciones sanguíneas logradas mediante el enriquecimiento de alimentos, el ácido fólico no tiene una función cofactor conocida que aumente la probabilidad de un papel causal para la FA libre en el desarrollo de la enfermedad.
El Centro Nacional de Estadísticas de Salud de EE. UU. Realiza una encuesta bianual de examen nacional de salud y nutrición (NHANES) para evaluar el estado de salud y nutrición de adultos y niños en los Estados Unidos. Algunos resultados se informan como lo que comemos en Estados Unidos. La encuesta 2013-2014 informó que para los adultos de 20 años en adelante, los hombres consumieron en promedio 249 μg / día de folato de los alimentos más 207 μg / día de ácido fólico del consumo de alimentos fortificados, para un total combinado de 601 μg / día de equivalentes de folato en la dieta (DFE;
Porque cada microgramo de ácido fólico cuenta como 1.7 μg de folato alimentario). Para las mujeres, los valores son 199, 153 y 459 μg / día, respectivamente. Esto significa que la fortificación condujo a un aumento mayor en la ingesta de ácido fólico de lo que se había proyectado por primera vez, y que más de la mitad de los adultos consumen más de la dosis diaria recomendada de 400 μg (como DFE).
Aún así, Antes de la fortificación con ácido fólico, alrededor de 4,100 embarazos se veían afectados por un defecto del tubo neural cada año en los Estados Unidos. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades informaron en 2015 que desde la adición de ácido fólico en los alimentos a base de granos según lo ordena la FDA, la tasa de defectos del tubo neural se redujo en un 35%.
Esto se traduce en un ahorro anual en costos directos totales de aproximadamente $ 508 millones para los nacimientos afectados por NTD que fueron prevenidos.
En 2016, el folato fue el medicamento número 96 más recetado en los Estados Unidos, con más de 8 millones de recetas.
Historia
En la década de 1920, los científicos creían que la deficiencia de folato y la anemia eran la misma condición. En 1931, la investigadora Lucy Wills hizo una observación clave que condujo a la identificación del folato como el Nutriente requerido para prevenir la anemia durante el embarazo. Wills demostró que la anemia podría revertirse con la levadura de cerveza.
A finales de la década de 1930, el folato se identificó como la sustancia correctiva en la levadura de cerveza. Herschel K. Mitchell, Esmond E. Snell y Roger J. Williams lo aislaron por extracción de las hojas de espinaca en 1941.El término «fólico» proviene de la palabra latina folium (que significa hoja) porque se encontró en vegetales de hoja verde oscuro.
Los nombres históricos incluyen L.casei, factor vitamina B c después de la investigación realizada en polluelos y vitamina M después de la investigación realizada en monos.
Bob Stokstad aisló la forma cristalina pura en 1943 y pudo determinar su estructura química mientras trabajaba en los Laboratorios Lederle de la American Cyanamid Company. Este proyecto de investigación histórica, de obtener ácido fólico en forma cristalina pura en 1945, fue realizado por el equipo llamado «niños de ácido fólico», bajo la supervisión y orientación del Director de Investigación Dr.
Yellapragada Subbarow, en el Lederle Laboratorio, Pearl River, Nueva York. Esta investigación posteriormente conducido a la síntesis de la antifolato aminopterina, que se usa para tratar la leucemia infantil por Sidney Farber en 1948.
En las décadas de 1950 y 1960, los científicos comenzaron a descubrir los mecanismos de acción bioquímicos para el folato. En 1960, los investigadores vincularon la deficiencia de folato con el riesgo de defectos del tubo neural. A fines de la década de 1990, los gobiernos de EE. UU. Y Canadá decidieron que a pesar de los programas de educación pública y la disponibilidad de suplementos de ácido fólico, las mujeres en edad fértil aún tenían el desafío de cumplir con las recomendaciones diarias de folato, que es cuando dos países implementaron programas de fortificación de folato.
A diciembre de 2018, 62 países exigían la fortificación de alimentos con ácido fólico.
Otros animales
Los veterinarios pueden evaluar a gatos y perros si se indica un riesgo de deficiencia de folato. Los gatos con insuficiencia pancreática exocrina, más que los perros, pueden tener folato sérico bajo. En razas de perros en riesgo de labio leporino y paladar hendido, la suplementación dietética de ácido fólico disminuyó significativamente la incidencia.