La fenformina es un fármaco antidiabético de la clase de las biguanidas. Ciba-Geigy lo comercializó como DBI, pero se retiró de la mayoría de los mercados a fines de la década de 1970 debido al alto riesgo de acidosis láctica, que fue fatal en el 50% de los casos.
La fenformina fue desarrollada en 1957 por Ungar, Freedman y Seymour Shapiro, que trabajaban para la US Vitamin Corporation. Los ensayos clínicos iniciados en 1958 demostraron que era eficaz, pero con efectos secundarios gastrointestinales.
Toxicidad
Las ventas de fenformina comenzaron a disminuir en los EE. UU. a partir de 1973 debido a estudios de prueba negativos e informes de acidosis láctica. En octubre de 1976, el Comité Asesor de Endocrinología y Metabolismo de la FDA recomendó que se retirara del mercado la fenformina. La FDA inició procedimientos formales en mayo de 1977, lo que llevó a su eventual retiro el 15 de noviembre de 1978.
En 1977, 385 000 pacientes con diabetes en etapa temprana tomaban fenformina en los EE. UU. El Health Research Group de Ralph Nader presionó al gobierno de los EE. UU. para que prohibiera el medicamento. Ciba-Geigy Corp se resistió, alegando que no había una alternativa satisfactoria para muchos pacientes.
Pero en julio, la FDA declaró que el medicamento era un «peligro inminente para la salud pública» y les dio a los médicos 90 días para cambiar a un tratamiento alternativo (como insulina, restricciones dietéticas u otros medicamentos). A partir de 2008, la fenformina todavía estaba legalmente disponible en Italia, Brasil, Uruguay, China, Polonia, Grecia y Portugal y se seguían notificando casos de acidosis láctica inducida por la fenformina en todo el mundo.En Hong Kong, donde la fenformina está prohibida, se produjeron casos de acidosis láctica inducida por fenformina después de tomar medicamentos patentados chinos, que afirmaban ser a base de hierbas, que fueron adulterados con fenformina.
En los EE. UU., en 2001, la FDA retiró del mercado los «productos herbales» chinos que contenían fenformina.
El fármaco relacionado metformina es considerablemente más seguro que la fenformina, con tres casos de acidosis láctica por 100 000 años-paciente en comparación con 64 casos por 100 000 años-paciente, y estos se limitan principalmente a pacientes con insuficiencia renal.
Química y farmacocinética
El clorhidrato de fenformina es un polvo cristalino blanco, con un punto de fusión de 175–178 ºC; es soluble en 1 en 8 partes de agua y 1 en 15 de etanol, y prácticamente insoluble en cloroformo y éter. La fenformina es menos polar y más soluble en lípidos y exhibe una mayor afinidad por las membranas mitocondriales que la metformina.
Su constante de disociación (pKa) es 2,7, 11,8 (a 32 ºC) y log P = –0,8.
La fenformina se absorbe bien después de la administración oral. La principal reacción metabólica es la hidroxilación aromática para formar 4-hidroxifenformina, que luego se conjuga con ácido glucurónico. Hasta alrededor del 50% de una dosis se excreta en la orina en 24 h, alrededor de dos tercios en forma de fármaco inalterado y un tercio como metabolito hidroxi.
Después de una dosis oral única de 50 mg a ocho sujetos, se alcanzaron concentraciones plasmáticas máximas de 0,08 a 0,18 mg/l (media 0,13) en unas 3 h; las concentraciones plasmáticas fueron más altas en cuatro sujetos que eran metabolizadores lentos de la ruinoquina en comparación con los cuatro metabolizadores rápidos.
Después de dosis orales diarias de 50 mg tres veces al día a ocho sujetos, se informaron concentraciones plasmáticas de 0,10–0,24 mg/l (media 0,18) 2 h después de una dosis. La semivida plasmática de la fenformina es de 10 a 15 h.
Investigar
Vladimir Dilman propuso por primera vez en 1971 que las biguanidas como la metformina y la fenformina pueden tener potencial para tratar el cáncer, prevenir el cáncer y prolongar la vida, una idea que posteriormente fue respaldada por estudios in vitro y en animales, así como una aparente reducción en la incidencia de cáncer en personas que toman metformina para la diabetes.
Los estudios de laboratorio atribuyen estos efectos aparentes a la inhibición de mTOR, la inhibición del complejo I, siendo la fenformina un inhibidor más potente que la metformina, Parece que la inhibición del complejo I puede causar una disminución de la producción intermedia del ciclo TCA y una disminución del ATP mitocondrial.
Producción resultando así en la activación de AMPK y menor actividad de mTOR.
Referencias
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Fuentes
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