Factor de crecimiento similar a la insulina 1

El factor de crecimiento similar a la insulina 1 ( IGF- ), también llamado somatomedina C, es una hormona similar en estructura molecular a la insulina que juega un papel importante en el crecimiento infantil y tiene efectos anabólicos en adultos.

IGF- es una proteína que en humanos está codificada por el gen IGF. IGF- consta de 70 aminoácidos en una sola cadena con tres puentes disulfuro intramoleculares. IGF- tiene un peso molecular de 7.649 Daltons. En los perros, una antigua mutación en IGF es la causa principal del fenotipo de juguete.

El IGF- es producido principalmente por el hígado. La producción es estimulada por la hormona del crecimiento (GH). La mayor parte de IGF- se une a una de las 6 proteínas de unión (IGF-BP). La IGFBP- está regulada por la insulina. IGF- se produce durante toda la vida; las tasas más altas de producción de IGF- ocurren durante el estirón de crecimiento puberal.

Los niveles más bajos ocurren en la infancia y la vejez.

Un análogo sintético de IGF-, la mecasermina, se usa en niños para el tratamiento del retraso del crecimiento.

Síntesis y circulación

El IGF- se produce principalmente en el hígado como hormona endocrina, así como en los tejidos diana de forma paracrina/autocrina. La producción es estimulada por la hormona del crecimiento (GH) y puede retrasarse por desnutrición, insensibilidad a la hormona del crecimiento, falta de receptores de la hormona del crecimiento o fallas en la vía de señalización posterior al receptor de GH, incluidos SHP y STATB.

Aproximadamente el 98% de IGF- siempre está unido a una de las 6 proteínas de unión (IGF-BP). IGFBP-, la proteína más abundante, representa el 80% de toda la unión de IGF. IGF- se une a IGFBP- en una proporción molar de 1:1. La IGFBP- está regulada por la insulina.

El IGF- se produce durante toda la vida. Las tasas más altas de producción de IGF- ocurren durante el crecimiento acelerado de la pubertad. Los niveles más bajos ocurren en la infancia y la vejez.

La ingesta de proteínas aumenta los niveles de IGF- en humanos, independientemente del consumo total de calorías. Los factores que se sabe que causan variaciones en los niveles de la hormona del crecimiento (GH) e IGF- en la circulación incluyen: los niveles de insulina, la composición genética, la hora del día, la edad, el sexo, el nivel de ejercicio y los niveles de estrés., nivel de nutrición e índice de masa corporal (IMC), estado de enfermedad, origen étnico, estado de estrógeno e ingesta de xenobióticos.

Mecanismo de acción

IGF- es un mediador primario de los efectos de la hormona del crecimiento (GH). La hormona del crecimiento se produce en la glándula pituitaria anterior, se libera en el torrente sanguíneo y luego estimula al hígado para que produzca IGF-. Luego, IGF- estimula el crecimiento corporal sistémico y tiene efectos de promoción del crecimiento en casi todas las células del cuerpo, especialmente en las células del músculo esquelético, cartílago, hueso, hígado, riñón, nervio, piel, hematopoyético y pulmón.

Además de la insulina-como efectos, IGF- también puede regular la síntesis de ADN celular.

El IGF- se une al menos a dos tirosina quinasas receptoras de la superficie celular : el receptor de IGF- (IGFR) y el receptor de insulina. Su acción principal está mediada por la unión a su receptor específico, IGFR, que está presente en la superficie de muchos tipos de células en muchos tejidos. La unión al IGFR inicia la señalización intracelular.

IGF- es uno de los activadores naturales más potentes de la vía de señalización de AKT, un estimulador del crecimiento y la proliferación celular y un potente inhibidor de la muerte celular programada.El receptor de IGF- parece ser el receptor «fisiológico» porque se une a IGF- con una afinidad significativamente mayor que el receptor de insulina.

IGF- activa el receptor de insulina a aproximadamente 0,1 veces la potencia de la insulina. Parte de esta señalización puede ser a través de heterodímeros de IGFR/receptor de insulina (el motivo de la confusión es que los estudios de unión muestran que IGF se une al receptor de insulina 100 veces menos que la insulina, pero eso no se correlaciona con la potencia real de IGF in vivo al inducir la fosforilación del receptor de insulina y la hipoglucemia).

IGF- se une y activa su propio receptor, IGF-R, a través de la expresión en la superficie celular de Receptor Tyrosine Kinase (RTK) y señal adicional a través de múltiples cascadas de transducción intracelular. IGF-R es el inductor de rol crítico en la modulación de los efectos metabólicos de IGF- para la supervivencia y la senescencia celular.

En una célula diana localizada, IGF-R provoca la mediación de la actividad paracrina. Tras su activación se produce el inicio de la señalización intracelular induciendo una magnitud de vías de señalización. Una vía mecánica importante involucrada en la mediación de una cascada afecta una vía clave regulada por la fosfatidilinositol- quinasa ( PIK ) y su socio aguas abajo, mTOR (objetivo de rapamicina en mamíferos).La rapamicina se une a la enzima FKBPP para inhibir el complejo mTORC.

MTORC no se ve afectado y responde aumentando la regulación de AKT, impulsando señales a través de mTORC inhibido. La fosforilación del factor de iniciación de la traducción eucariota 4E ( EIFE ) por mTOR suprime la capacidad de la proteína 1 de unión al factor de iniciación de la traducción eucariota 4E ( EIFEBP ) para inhibir el EIFE y ralentizar el metabolismo.

Una mutación en la vía de señalización PIK-AKT-mTOR es un factor importante en la formación de tumores que se encuentran predominantemente en la piel, los órganos internos y los ganglios linfáticos secundarios (sarcoma de Kaposi).IGF-R permite la activación de estas vías de señalización y, posteriormente, regula la longevidad celular y la recaptación metabólica de sustancias biogénicas.

Ganitumab podría inducir un enfoque terapéutico dirigido a la reducción de dichas colecciones tumorales. Ganitumab es un anticuerpo monoclonal (mAb) dirigido antagonista contra IGF-R. Ganitumab se une a IGF-R, evitando la unión de IGF- y la posterior activación de la vía de señalización de PIK-mTOR;

La inhibición de esta vía favorable a la supervivencia puede dar como resultado la inhibición de la expansión de las células tumorales y la inducción de la apoptosis de las células tumorales.

Se ha demostrado que el factor de crecimiento similar a la insulina 1 se une e interactúa con las siete proteínas de unión de IGF- (IGFBP): IGFBP, IGFBP, IGFBP, IGFBP, IGFBP, IGFBP e IGFBP. Algunas IGFBP son inhibitorias. Por ejemplo, tanto IGFBP- como IGFBP- se unen a IGF- con una mayor afinidad que la que se une a su receptor.

Por lo tanto, los aumentos en los niveles séricos de estos dos IGFBP dan como resultado una disminución en la actividad de IGF-.

Efectos metabólicos

Como principal factor de crecimiento, IGF- es responsable de estimular el crecimiento de todos los tipos de células y causar efectos metabólicos significativos. Un efecto metabólico importante del IGF- es su capacidad para señalar a las células que hay suficientes nutrientes disponibles para que las células experimenten hipertrofia y división celular.

Estas señales también permiten que IGF- inhiba la apoptosis celular y aumente la producción de proteínas celulares. Los receptores de IGF- son ubicuos, lo que permite que ocurran cambios metabólicos causados por IGF- en todos los tipos de células. Los efectos metabólicos de IGF- son de gran alcance y pueden coordinar el metabolismo de proteínas, carbohidratos y grasas en una variedad de diferentes tipos de células.La regulación de los efectos metabólicos de IGF- en los tejidos diana también se coordina con otras hormonas como la hormona del crecimiento y la insulina.

Factores de crecimiento relacionados

IGF- está estrechamente relacionado con una segunda proteína llamada » IGF- «. IGF- también se une al receptor de IGF-. Sin embargo, el IGF- solo se une a un receptor llamado «receptor de IGF-» (también llamado receptor de fosfato de manosa-). El receptor del factor II de crecimiento similar a la insulina (IGFR) carece de capacidad de transducción de señales, y su función principal es actuar como sumidero de IGF- y hacer que menos IGF- esté disponible para unirse con IGF-R.

Como implica el nombre «factor de crecimiento similar a la insulina 1», el IGF- está estructuralmente relacionado con la insulina, e incluso es capaz de unirse al receptor de insulina, aunque con menor afinidad que la insulina.

Una variante de empalme de IGF- que comparte una región madura idéntica, pero con un dominio E diferente, se conoce como factor de crecimiento mecánico (MGF).

Trastornos

Enanismo de Laron

Las enfermedades raras caracterizadas por la incapacidad de producir o responder a IGF- producen un tipo distintivo de falla en el crecimiento. Uno de estos trastornos, denominado enanismo de Laron, no responde en absoluto al tratamiento con hormona de crecimiento debido a la falta de receptores de GH.

La FDA ha agrupado estas enfermedades en un trastorno denominado deficiencia primaria grave de IGF. Los pacientes con IGFD primario grave suelen presentar niveles de GH normales a altos, altura por debajo de 3 desviaciones estándar (DE) y niveles de IGF- por debajo de 3 DE. La IGFD primaria grave incluye pacientes con mutaciones en el receptor de GH, mutaciones post-receptor o mutaciones en IGF, como se describió previamente.

Como resultado, no se puede esperar que estos pacientes respondan al tratamiento con GH.

Las personas con síndrome de Laron tienen índices muy bajos de cáncer y diabetes. En particular, las personas con síndrome de Laron sin tratar nunca desarrollan acné.

Acromegalia

La acromegalia es un síndrome que se produce cuando la glándula pituitaria anterior produce un exceso de hormona del crecimiento (GH). Una serie de trastornos pueden aumentar la producción de GH de la hipófisis, aunque lo más común es que se trate de un tumor llamado adenoma hipofisario, derivado de un tipo distinto de células ( somatotrofas ).

Conduce a cambios anatómicos y disfunción metabólica causada tanto por niveles elevados de GH como de IGF-. El alto nivel de IGF- en la acromegalia se relaciona con un mayor riesgo de algunos tipos de cáncer, en particular el cáncer de colon y el cáncer de tiroides.

Cáncer

Una mutación en la vía de señalización PIK-AKT-mTOR es un factor en la formación de tumores que se encuentran predominantemente en la piel, los órganos internos y los ganglios linfáticos secundarios (sarcoma de Kaposi).

IGF-R permite la activación de estas vías de señalización y, posteriormente, regula la longevidad celular y la recaptación metabólica de sustancias biogénicas. Ganitumab podría inducir un enfoque terapéutico dirigido a la reducción de dichas colecciones tumorales. Ganitumab es un anticuerpo monoclonal (mAb) dirigido antagonista contra IGF-R.

Ganitumab se une a IGF-R, evitando la unión de IGF- y la posterior activación de la vía de señalización de PIK-mTOR; la inhibición de esta vía favorable a la supervivencia puede dar como resultado la inhibición de la expansión de las células tumorales y la inducción de la apoptosis de las células tumorales.

Uso como prueba de diagnóstico.

Los niveles de IGF- se pueden medir en la sangre en cantidades de 10-1000 ng/ml. Como los niveles no fluctúan mucho a lo largo del día para una persona individual, los médicos utilizan el IGF- como una prueba de detección para la deficiencia y el exceso de la hormona del crecimiento en la acromegalia y el gigantismo.

La interpretación de los niveles de IGF- es complicada por los amplios rangos normales y las marcadas variaciones por edad, sexo y etapa puberal. Las condiciones y cambios clínicamente significativos pueden estar enmascarados por los amplios rangos normales. La medición secuencial a lo largo del tiempo suele ser útil para el tratamiento de varios tipos de enfermedades hipofisarias, desnutrición y problemas de crecimiento.

Causas de niveles elevados de IGF-

Acromegalia (especialmente cuando la GH también es alta)

Dieta rica en proteínas

Dieta de alto índice glucémico

Consumo de productos lácteos (excepto queso)

Pubertad retrasada

Embarazo

Hipertiroidismo

Problemas de ensayo de IGF-

Algunos tumores raros (es decir, carcinoides ) que secretan IGF-

Uso como agente terapéutico.

Los pacientes con deficiencia primaria grave del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGFD, por sus siglas en inglés), llamado síndrome de Laron, pueden tratarse con IGF- solo o en combinación con IGFBP-. La mecasermina (nombre de marca Increlex) es un análogo sintético de IGF- que está aprobado para el tratamiento del retraso del crecimiento.

El IGF- se ha fabricado de forma recombinante a gran escala utilizando tanto levadura como E. coli.

IGF- puede tener un efecto beneficioso sobre la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular. También se ha demostrado que IGF- tiene un efecto antidepresivo en modelos de ratones.

Ensayos clínicos

Proteína recombinante

Varias empresas han evaluado la administración de IGF- recombinante en ensayos clínicos para diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, esclerosis lateral amiotrófica, lesión por quemadura grave y distrofia muscular miotónica.

Los resultados de los ensayos clínicos que evaluaron la eficacia de IGF- en la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2 mostraron una reducción en los niveles de hemoglobina A1C y el consumo diario de insulina. Sin embargo, el patrocinador interrumpió el programa debido a una exacerbación de la retinopatía diabética, junto con un cambio en el enfoque corporativo hacia la oncología.

Se realizaron dos estudios clínicos de IGF- para la ELA y aunque un estudio demostró eficacia, el segundo fue equívoco y el producto no se presentó para su aprobación a la FDA.

Sociedad y Cultura

Historia del nombre

En la década de 1950, el IGF- se denominó » factor de sulfatación » porque estimulaba la sulfatación del cartílago in vitro, y en la década de 1970, debido a sus efectos, se denominó «actividad similar a la insulina no suprimible» (NSILA).

Enlaces externos

Insulin-LikeGrowthFactorI en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P05019 (factor de crecimiento similar a la insulina I) en el PDBe-KB.