Errores congénitos del metabolismo de los carbohidratos

Los errores congénitos del metabolismo de los carbohidratos son errores congénitos del metabolismo que afectan el catabolismo y el anabolismo de los carbohidratos.

Un ejemplo es la intolerancia a la lactosa.

Los carbohidratos representan una parte importante de la dieta humana. Estos carbohidratos están compuestos por tres monosacáridos principales: glucosa, fructosa y galactosa; además, el glucógeno es la forma de almacenamiento de los carbohidratos en los seres humanos. La falla en el uso efectivo de estas moléculas explica la mayoría de los errores congénitos del metabolismo de los carbohidratos humanos.

Por carbohidratos

Glucógeno y Glucosa

Las enfermedades por almacenamiento de glucógeno son deficiencias enzimáticas que alteran la síntesis de glucógeno, la degradación del glucógeno o la glucólisis. Los dos órganos más comúnmente afectados son el hígado y el músculo esquelético. Las enfermedades por almacenamiento de glucógeno que afectan al hígado suelen causar hepatomegalia e hipoglucemia;

Los que afectan al músculo esquelético provocan intolerancia al ejercicio, debilidad progresiva y calambres.

La deficiencia de glucosa–fosfato isomerasa afecta el paso 2 de la glucólisis. La deficiencia de triosafosfato isomerasa afecta el paso 5 de la glucólisis. La deficiencia de fosfoglicerato quinasa afecta el paso 7 de la glucólisis. La deficiencia de piruvato quinasa afecta el décimo y último paso de la glucólisis.

La deficiencia de glucosa–fosfato deshidrogenasa afecta la degradación de la glucosa en la vía de las pentosas fosfato, que es especialmente importante en los glóbulos rojos.

Para obtener más información sobre los errores congénitos del metabolismo de la glucosa y los errores congénitos del metabolismo del glucógeno, consulte a continuación.

Lactosa

La lactosa es un azúcar disacárido compuesto de galactosa y glucosa que se encuentra en la leche. La lactosa no puede ser absorbida por el intestino y necesita ser dividida en el intestino delgado en galactosa y glucosa por la enzima llamada lactasa; la lactosa no absorbida puede causar dolor abdominal, hinchazón, diarrea, gases y náuseas.

En la mayoría de los mamíferos, la producción de lactasa disminuye después de que los bebés son destetados de la leche materna. Sin embargo, del 5% al 90% de la población humana posee una mutación autosómica ventajosa en la que la producción de lactasa persiste después de la infancia. La distribución geográfica de la persistencia de lactasa es concordante con áreas de alto consumo de leche.

La no persistencia de la lactasa es común en los países tropicales y subtropicales. Las personas con falta de persistencia de lactasa pueden experimentar náuseas, hinchazón y diarrea después de ingerir productos lácteos.

Galactosa

La galactosemia, la incapacidad de metabolizar la galactosa en las células del hígado, es el trastorno monogénico más común del metabolismo de los carbohidratos y afecta a 1 de cada 55 000 recién nacidos. Cuando la galactosa en el cuerpo no se descompone, se acumula en los tejidos. Los signos más comunes son retraso en el crecimiento, insuficiencia hepática, cataratas y retraso en el desarrollo.

Las discapacidades a largo plazo incluyen crecimiento deficiente, retraso mental e insuficiencia ovárica en las mujeres.

La galactosemia es causada por mutaciones en el gen que produce la enzima galactosa–fosfato uridililtransferasa. Aproximadamente el 70 % de los alelos que causan galactosemia tienen una única mutación de sentido erróneo en el exón 6. Una forma más leve de galactosemia, llamada deficiencia de galactoquinasa, es causada por la falta de la enzima uridina difosfato galactosa–epimerasaque descompone un subproducto de la galactosa.

Este tipo de se asocia con cataratas, pero no causa retraso en el crecimiento, retraso mental o enfermedad hepática. La reducción dietética de galactosa también es el tratamiento, pero no tan grave como en pacientes con galactosemia clásica. Esta deficiencia puede ser sistémica o limitada a glóbulos rojos y leucocitos.

El cribado se realiza midiendo la actividad de la transferasa de GAL–puridil. La identificación temprana permite un tratamiento oportuno, que consiste en gran medida en la eliminación de la galactosa de la dieta.

Fructosa

La malabsorción de fructosa es un trastorno digestivo en el que la absorción de fructosa se ve afectada por la deficiencia de transportadores de fructosa en los enterocitos del intestino delgado.

Tres trastornos autosómicos recesivos alteran el metabolismo de la fructosa en las células hepáticas. La más común es causada por mutaciones en el gen que codifica la fructoquinasa hepática, una enzima que cataliza el primer paso en el metabolismo de la fructosa en la dieta. La inactivación de la fructoquinasa hepática da como resultado una fructosuria asintomática.

La intolerancia hereditaria a la fructosa (HFI, por sus siglas en inglés) da como resultado una alimentación deficiente, retraso en el crecimiento, enfermedad hepática crónica y enfermedad renal crónica, y la muerte. La HFI es causada por una deficiencia de fructosa 1,6-bifosfato aldolasa en el hígado, la corteza renal y el intestino delgado.

Los bebés y los adultos son asintomáticos a menos que ingieran fructosa o sacarosa.

La deficiencia de fructosa 1,6-bifosfato (FBPasa) hepática provoca alteración de la gluconeogénesis, hipoglucemia y acidemia metabólica grave. Si los pacientes reciben el apoyo adecuado más allá de la infancia, el crecimiento y el desarrollo parecen ser normales.

La fructosuria esencial es una condición clínicamente benigna caracterizada por el metabolismo incompleto de la fructosa en el hígado, lo que conduce a su excreción en la orina.

Por sistema afectado

Metabolismo de la glucosa

Glucólisis

Las células utilizan la vía metabólica de la glucólisis para descomponer los carbohidratos como la glucosa (y varios otros azúcares simples ) con el fin de extraer energía de ellos. Durante la glucólisis se producen ATP, NADH (una forma de transporte de energía utilizada dentro de las células ) y piruvato.

La glucólisis se lleva a cabo en el citosol y el piruvato creado debe transportarse a la mitocondria, donde se puede extraer más energía a través de la conversión de piruvato en lactato y a través del ciclo del ácido cítrico (CAC) (ver más abajo, cf sistemas bioenergéticos ).

El hígado también puede crear glucosa ( gluconeogénesis, ver más abajo); durante los momentos de bajo suministro de carbohidratos del sistema digestivo, el hígado crea glucosa y la suministra a otros órganos. La mayoría de las enzimas de la glucólisis también participan en la gluconeogénesis, ya que es principalmente la vía metabólica inversa de la glucólisis;

Por lo tanto, una deficiencia de estas enzimas hepáticas afectará tanto a la glucólisis como a la gluconeogénesis. (Nota: la gluconeogénesis se lleva a cabo solo en el hígado y no en otras células como, por ejemplo, las células musculares).

Relacionado con la glucólisis

El piruvato creado por la glucólisis (en el citosol ) se transporta (junto con un protón) a la mitocondria para una mayor extracción de energía.

En condiciones anaeróbicas (sin el uso de oxígeno), la mayor parte, si no todo, del piruvato se convierte en lactato (además de producir NADH al mismo tiempo).

En condiciones aeróbicas (con el uso de oxígeno) solo una parte del piruvato se convierte en lactato; el piruvato no convertido alimenta el ciclo del ácido cítrico (CAC); tanto a través de la piruvato deshidrogenasa ( PDC, con acetil-CoA como intermediario) como a través de la descarboxilación del piruvato :

Esto creará más ATP y NADH para el uso de la célula.

Ver también sistemas bioenergéticos ).

La deficiencia del transportador de piruvato mitocondrial (MPYCD) es un trastorno metabólico, en el que se ve afectado el transporte de piruvato desde el cistol a la mitocondria (gen BRPL/MPC ); la deficiencia se caracteriza por un retraso en el desarrollo psicomotor y acidosis láctica con una proporción normal de lactato/piruvato como resultado de la alteración de la oxidación del piruvato mitocondrial.

Gluconeogénesis

Metabolismo del glucógeno

Glucogénesis

La glucogénesis es la vía metabólica en la que se crea el glucógeno. El glucógeno, que consta de largas cadenas ramificadas hechas de azúcar simple glucosa, es una forma de almacenamiento de energía para los carbohidratos en muchas células humanas; esto es más importante en el hígado, los músculos y ciertas células cerebrales.

El monosacárido glucosa–fosfato (G–P) suele ser la sustancia de entrada para la glucogénesis. La G–P se crea más comúnmente a partir de la glucosa por la acción de las enzimas glucocinasa (consulte el paso 1 de la glucólisis) o hexocinasa.

A través de la acción de varias enzimas se acumula glucógeno:

El G–P se convierte en glucosa–fosfato (G–P) por acción de la fosfoglucomutasa (PGM), pasando por el intermediario obligatorio glucosa-,6-bisfosfato.

G–P se convierte en UDP-glucosa por la acción de la enzima UDP-glucosa pirofosforilasa (UGP).

La enzima glucogenina (GYG) es necesaria para crear cadenas cortas de glucógeno iniciales, que son alargadas y ramificadas por las otras enzimas de la glucogénesis.

Una vez que se han agregado ocho glucosas a la cadena de glucógeno, la glucógeno sintasa (GYS) puede unirse a la cadena de glucógeno en crecimiento y agregar UDP-glucosa para alargar la cadena de glucógeno.

Las ramificaciones están hechas por la enzima ramificadora de glucógeno (GBE), que transfiere el final de la cadena a una parte anterior, formando ramificaciones; estos crecen aún más mediante la adición de más unidades.

En una ruta metabólica alternativa, el azúcar simple galactosa (Gal, que generalmente se deriva de la lactosa ) se convierte mediante la enzima galactoquinasa (GALK) en galactosa–fosfato (Gal–P), que a su vez se convierte mediante la enzima galactosa–fosfato uridililtransferasa (GALT) a glucosa–fosfato (G–P), que también puede servir como entrada para la glucogénesis;

Esto evita el primer paso de la glucogénesis (la enzima fosfoglucomutasa PGM).

Los errores en la glucogénesis pueden tener diferentes consecuencias a nivel celular:

Se produce muy poco glucógeno, por ejemplo, en GSD 0

El glucógeno está mal formado y es inaccesible, normalmente acumulándose en las células afectadas (por ejemplo, cuerpos de poliglucosano).

Dependiendo de las células afectadas y la extensión de la deficiencia, el resultado es una amplia gama de síntomas y severidades.

Glucogenólisis

Para acceder a la energía almacenada como glucógeno, las células utilizan la vía metabólica glucogenólisis (descomposición del glucógeno); esto produce el azúcar simple glucosa–fosfato (G–P), del cual las células pueden extraer energía o construir otras sustancias (por ejemplo, ribosas ).

G–P (que también se produce a partir de glucosa) actúa como sustancia de entrada para:

Glucólisis (ver arriba)

La vía de las pentosas fosfato (PPP)

Ver también sistemas bioenergéticos ).

Una alternativa a la glucólisis es la vía de las pentosas fosfato (PPP): dependiendo de las condiciones celulares, la PPP puede producir NADPH (otra forma de transporte de energía en la célula ) o sintetizar ribosas (importante para sustancias basadas en ribosa como, por ejemplo, el ARN ); la PPP es para ejemplo importante en los glóbulos rojos.

Si la glucogenólisis tiene lugar en el hígado, la enzima glucosa 6-fosfatasa (GPasa) puede convertir la G–P en glucosa; la glucosa producida en el hígado luego se libera al torrente sanguíneo para su uso en otros órganos. Las células musculares, por el contrario, no tienen la enzima glucosa 6-fosfatasa, por lo que no pueden compartir sus reservas de glucógeno con el resto del cuerpo.

Además de la descomposición del glucógeno con la enzima desramificadora del glucógeno y la enzima glucógeno fosforilasa, las células también utilizan la enzima alfa-glucosidasa ácida en los lisosomas para degradar el glucógeno.

Una deficiencia de una enzima involucrada da como resultado:

Acumulación de glucógeno en las células.

La falta de energía celular afecta negativamente a los órganos implicados

Relacionado con la glucogenólisis

Las mutaciones en el gen PRKAG se han atribuido a la glucogenosis cardiaca no lisosomal congénita fatal; PRKAG es una subunidad gamma no catalítica de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), que afecta la liberación de G–P por la fosforilasa quinasa durante la glucogenólisis no lisosomal.

Referencias

Jorde, et al. 2006. Metabolismo de carbohidratos. Genética Médica. 3ra edición. Capítulo 7. Genética bioquímica: Trastornos del metabolismo. págs. 139-142.

Frederick J. Suchy, Ronald J. Sokol, William F. Balistreri (2007), Enfermedad hepática en niños, Cambridge University Press, p. 598 ISBN 9781139464031

Webster, Christopher Charles; Smith, James (2016). «Gluconeogénesis durante el ejercicio de resistencia en ciclistas habituados a una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos a largo plazo». El Diario de Fisiología. 594 (15): 4389–4405. doi : 10.1113/JP. PMC 4967730. PMID 26918583.

Piirilä, Päivi; Auranen, Mari (2016). «Perfil de lactato de ejercicio único en la deficiencia de fosfofructoquinasa muscular (enfermedad de Tarui); diferencia en comparación con la enfermedad de McArdle». Neurol frontal. 7: 82.doi: 10.3389/fneur..00082. PMC 4885106. PMID.

OMIM: BRPL

OMIM: MPYCD

Livingstone, Callum; Chinnery, Patrick F.; Turnbull, Douglass M. (2001). «La prueba isquémica de lactato-amoníaco». Ann Clin Bioquímica. 38(4): 304–310. doi:.1258/0004563011900786. PMID. S2CID.

Perenthaler, E., Nikoncuk, A., Yousefi, S. et al. La pérdida de UGP en el cerebro conduce a una encefalopatía epiléptica grave, lo que enfatiza que las mutaciones de inicio-pérdida específicas de isoformas bialélicas de genes esenciales pueden causar enfermedades genéticas. Acta Neuropathol 139, 415–442 (2020).

Https://doi.org/10.1007/s-019-02109-6

Delaney, Nigel F.; Moutha, Vamsi K. (2017). «Perfiles metabólicos de ejercicio en pacientes con enfermedad de McArdle o miopatía mitocondrial». PNAS. 114 (31): 8402–8407. doi : 10.1073/pnas.. PMC 5547614. PMID 28716914.

GeneReviews: Deficiencia de fosforilasa quinasa

OMIM: GSD 9d

OMIM: PRKAG

Enlaces externos

Medios relacionados con los trastornos del metabolismo de los carbohidratos en Wikimedia Commons