Epigenética de la diabetes tipo 2

En los últimos años se ha hecho evidente que el medio ambiente y los mecanismos subyacentes afectan la expresión génica y el genoma fuera del dogma central de la biología. Se ha encontrado que muchos mecanismos epigenéticos están involucrados en la regulación y expresión de genes como la metilación del ADN y la remodelación de la cromatina.

Se cree que estos mecanismos epigenéticos son un factor que contribuye a enfermedades patológicas como la diabetes tipo 2. La comprensión del epigenoma de los pacientes con diabetes puede ayudar a dilucidar las causas ocultas de esta enfermedad.

Gen candidato PPARGCA

El gen PPARGCA regula genes implicados en el metabolismo energético. Dado que la diabetes de tipo 2 se caracteriza por una hiperglucemia crónica como resultado de la alteración de la función de las células beta pancreáticas y la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos, se pensó que el gen podría estar regulado a la baja en pacientes con diabetes de tipo 2 a través de la metilación del ADN.

Se pensaba que los defectos en la función de las células beta pancreáticas y la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos eran el resultado de una producción deficiente de ATP debido a una fosforilación oxidativa reducida. Se encontró que la expresión de ARNm de PPARGCA se redujo notablemente en los islotes pancreáticos de donantes diabéticos tipo 2 en comparación con la de donantes no diabéticos.

Usando pruebas de bisulfito, también se encontró que hubo un aumento de aproximadamente el doble en la metilación del ADN del promotor PPARGCA.de células de islotes humanos de diabéticos en comparación con células de islotes humanos no diabéticos. Esto significa que la expresión de los genes PPARGCA se redujo en los pacientes diabéticos.

Pruebas adicionales revelaron que cuanto más se expresaba PPARGCA, más insulina se liberaba de los islotes y, como era de esperar, en pacientes diabéticos se expresaba menos PPARGCA y también se secretaba menos insulina. Estos datos respaldan la idea de que la expresión de PPARGCA se reduce en modelos animales de diabetes y diabetes humana y se asocia con una alteración de la secreción de insulina.

PGC-α puede modular la secreción de insulina mediada por glucosa en los islotes humanos, muy probablemente a través de un efecto sobre la producción de ATP. En islotes diabéticos tipo 2 humanos, los niveles reducidos de ARNm de PPARGCA se asociaron con una secreción de insulina alterada mediada por glucosa.

Se sugirió que la metilación del ADN fue el mecanismo a través del cual se rechazó el gen PPARGCA.

En un estudio diferente donde se examinaron los cambios transcripcionales debido a factores de riesgo de diabetes, también se encontraron cambios en los patrones de metilación del gen PPARGCA. En el estudio realizado sobre la inactividad física, en el que se pidió a los sujetos que descansaran en cama de forma sostenida durante 10 días y luego se les examinó, también se encontró que había una regulación a la baja significativa del gen PPARGCA.

Además, se demostró que después del reposo en cama, hubo un marcado aumento en la metilación del ADN del gen PPARGCA junto con una disminución en la expresión del ARNm. Otro factor de riesgo es el bajo peso al nacer (BPN), y en un estudio realizado al respecto, se encontró que había una mayor metilación del ADN en las células musculares de los pacientes con BPN.

Micro-ARN en la regulación de la glucosa

Los micro ARN (miARN) son ARN transcritos monocatenarios de 19 a 25 nucleótidos de longitud que se generan a partir de transcritos endógenos con estructura de horquilla en todo el genoma. Estudios recientes han demostrado que los miARN tienen un papel fundamental en muchas vías reguladoras de genes diferentes.

Se ha demostrado que un subconjunto de miARN está involucrado en la regulación metabólica de la homeostasis de la glucosa y en la epigenética de la diabetes tipo 2.

El miR- específico de los islotes pancreáticos inhibe la secreción de insulina en las células β pancreáticas de ratón al inhibir la expresión de la proteína miotrofina. Una sobreexpresión de miR- puede suprimir por completo la secreción de insulina inducida por glucosa, mientras que la inhibición de miR- nativo aumentará la secreción de insulina.

En otro estudio, el aumento del nivel de miR-, un miARN diferente, resultó en un defecto grave en la liberación de insulina estimulada por la glucosa. Esto sucede porque miR- regula a la baja el factor de transcripción Onecut (OC) que controla la expresión del efector granufilina RABA, un factor clave en el control de la liberación de insulina.También se ha demostrado que los niveles de miR- aumentan en glomérulos aislados de ratones diabéticos en comparación con ratones no diabéticos, lo que sugiere que también está involucrado.

Dado que se demostró que miR- regula las proteínas de la matriz extracelular Colágeno, tipo I, alfa 1 y α2 (Colα1 y 2) que se acumulan durante la nefropatía diabética, miR- también puede desempeñar un papel en las enfermedades renales. También se ha demostrado una correlación entre la expresión génica elevada de la vía de señalización de Notch, que es importante para la comunicación de célula a célula, y la nefropatía diabética.

También se ha demostrado experimentalmente que MiR- regula genes que son cruciales para el adipocito.diferenciación, (incluyendo GLUT, lipasa sensible a hormonas, la proteína de unión a ácidos grasos, aP y PPAR-γ ), lo que demuestra que los miARN también están involucrados en el metabolismo de las grasas y la función endocrina en humanos.

Complicaciones vasculares

La epigenética puede desempeñar un papel en una amplia gama de complicaciones vasculares y en la diabetes. Las variaciones epigenéticas involucradas con la diabetes pueden cambiar la estructura de la cromatina así como la expresión génica. Independientemente de que se haya logrado el control glucémico mediante el tratamiento, estos mecanismos epigenéticos son duraderos y no cambian con la alteración de la dieta.

La complicación vascular más común en pacientes con diabetes tipo 2 es la retinopatía que hace que muchos pacientes se queden ciegos. Los estudios demostraron que el daño en la retina persistió incluso después de la reversión de la hiperglucemia en perros. Estudios con diabetes tipo 1 inyectada con estreptozotocinalas ratas demostraron que el restablecimiento del control glucémico después de un período corto de hiperglucemia tenía efectos protectores en los ojos, incluida la reducción de los parámetros de estrés oxidativo e inflamación.

Sin embargo, las muestras con diabetes prolongada no mostraron una protección similar. Luego se observó con células endoteliales (que recubren los vasos sanguíneos) cultivadas en glucosa alta que hubo un aumento sostenido en la expresión de genes extracelulares y profibróticos clave y un aumento persistente del estrés oxidativo, después de la normalización posterior de la glucosa.Estos estudios muestran que los efectos nocivos de la exposición hiperglucémica previa tienen efectos duraderos en los órganos diana incluso después del control glucémico posterior, lo que subraya los efectos beneficiosos del control glucémico intensivo en la diabetes.

La persistencia de estos síntomas apunta a la epigénesis como una causa subyacente.

Los estudios han demostrado que la disfunción de los islotes y el desarrollo de diabetes en ratas están asociados con el silenciamiento epigenético a través de la metilación del ADN del promotor del gen Pdx, que produce un factor de transcripción clave que regula la diferenciación de las células beta y la expresión del gen de la insulina.

El silenciamiento de este promotor reduce la cantidad de células beta producidas, lo que provoca resistencia a la insulina y la incapacidad de las células beta para producir un péptido importante que previene el deterioro vascular y la neuropatía causada por las respuestas inflamatorias vasculares.

Un estudio posterior muestra que, en condiciones de glucosa alta, el factor de transcripción Pdx específico de los islotes estimula la expresión de insulina mediante el reclutamiento de coactivadores p300 y la histona metil transferasa SETD/9, que aumentan la acetilación de histonas y H3K4me, respectivamente, y la formación de cromatina abierta en el promotor de insulina.

Por el contrario, en condiciones de glucosa baja, Pdx podría reclutar co-represores HDAC / 2, lo que condujo a la inhibición de la expresión del gen de la insulina. Además, Pdx también medió en la expresión específica de células β de SET/9, que puede regular los genes implicados en la secreción de insulina inducida por glucosa.

La nefropatía es otro síntoma común de los pacientes con diabetes y es causada por la angiopatía de los capilares en los riñones. Un gen conocido como UNCB muestra hipermetilación en los genomas de pacientes con diabetes y está relacionado con la nefropatía diabética. El Centro Nacional de Información Biotecnológica afirma que la hiperglucemia conduce a una regulación positiva de este gen debido al aumento de la metilación en sitios CpG importantes dentro del gen.

UNCB produce una proteína con un dominio de unión a diacilglicerol (DAG). La hiperglucemia aumenta los niveles de DAG en la sangre, lo que provoca la apoptosis.en células que regulan al alza este gen y complicaciones renales cuando DAG se une al producto del gen UNCB.

La producción de grasa dificulta la capacidad de los músculos y otras células del cuerpo para responder adecuadamente a la glucosa y la insulina, lo que aumenta las complicaciones relacionadas con la diabetes. El aumento de los niveles de grasa en el cuerpo y en la sangre aumenta la presión arterial, aumenta el colesterol y causa arteriosclerosis;

Todas las cuales son complicaciones vasculares gravemente peligrosas para los pacientes con diabetes y pueden provocar la muerte. Las marcas epigenéticas H3K27me, H3K4me y el grupo de proteínas Polycomb como Bmi-, la transferasa H3K27me Ezh, su desmetilasa JMJD y la transferasa H3K4me MLL demostraron ser reguladores en la expresión del supresor de tumorespINKa en la proliferación y regeneración de células β.

Las modificaciones postraduccionales de las histonas (HK4me y H3K9me ), la desmetilasa 1 específica de la lisina H3K4 desmetilasa (LSD) y un dominio bifurcado 1 de la metiltransferasa H3K9me SET ( SETDB ) también estuvieron implicadas en la adipogénesis relacionada con la diabetes.

La respuesta inflamatoria surge de los tejidos vasculares y glóbulos blancos especializados, y un estado persistente de inflamación bajo estrés diabético conduce a coágulos y deterioro vascular. Los pacientes experimentan edema, aneurismas y lesiones que no pueden sanar adecuadamente porque el sistema vascular no puede responder adecuadamente cuando se encuentra bajo influencias epigenéticas.

La diabetes y la hiperglucemia asociada pueden conducir a la producción de mediadores proinflamatorios como citocinas y factores de crecimiento. Juntos, activan múltiples vías de transducción de señales, incluido el estrés oxidativo, tirosina quinasas, PKC y MAPK.lo que conduce a la activación de factores de transcripción como NF-κB y la desregulación de mecanismos epigenéticos que incluyen HKme, acetilación de histona lisina y metilación del ADN a través de la acción de las correspondientes metiltransferasas, desmetilasas, acetilasas y desacetilasas.

Esto conduce a una mayor accesibilidad de los productos de expresión de genes patológicos y la activación de genes patológicos. Estar en este estado de estrés diabético conduce a una memoria metabólica a largo plazo y un epigenoma alterado con efectos secundarios adversos en el sistema cardiovascular.

La expresión de quimiocinas inducida por lipoproteínas de baja densidad oxidadas se asoció con H3KAc y la fosforilación, y el reclutamiento de HAT junto con NF-κB en las células endoteliales, y estos se revirtieron mediante el pretratamiento con estatinas. Los estudios muestran alteraciones en los patrones de modificación de histonas, junto con cambios en la expresión de las histonas metiltransferasas correspondientes, en células de músculo liso vascular y células endoteliales de aortas de ratones adultos expuestos a hipercolesterolemia.

Estudios en monocitos, glóbulos blancos que viajan a lo largo de las superficies vasculares, mostraron que H3K9/14Ac y HATs CBP/p, H3R17me y su metiltransferasa CARM, juegan un papel clave en la expresión de genes inflamatorios. Los HDAC también jugaron un papel clave en la expresión de genes inflamatorios inducidos por lipopolisacáridos (LPS) en monocitos y macrófagos.

Las respuestas inflamatorias prolongadas en el sistema cardiovascular conducen a la aterosclerosis y la presión arterial alta que contribuyen a los muchos ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares causados por la diabetes cada año.

En humanos, se ha demostrado que la expresión de genes inflamatorios inducida por estímulos diabéticos como glucosa alta y un ligando RAGE S100B se asoció con un aumento de H3K9/14Ac en todo el genoma junto con un mayor reclutamiento de NF-κB y HAT CBP /p en promotores de genes inflamatorios en THP monocitos de líneas celulares.

In vivo, se observó un aumento de la acetilación de histona lisina en estos promotores en monocitos obtenidos de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y diabetes tipo 2. La acetilación en estos promotores aumenta la expresión génica y, como resultado, aumenta la respuesta inflamatoria. Estudios de ubicación de todo el genoma utilizandoLa inmunoprecipitación de cromatina ( ChIP ) junto con el análisis de micromatrices de ADN reveló cambios significativos en los patrones H3K4me y H3K9me en regiones genéticas clave en monocitos THP- tratados con glucosa alta, y se observaron cambios relevantes en monocitos primarios de pacientes con diabetes.

Existe un posible tratamiento para las complicaciones vasculares de la diabetes con el gen SIRT, un miembro de la familia de genes Sirtuin. La enzima SIRT tiene actividad HDAC y se ha demostrado que modula el metabolismo energético y la inflamación. La sobreexpresión o activación de SIRT por el resveratrol podría mejorar la resistencia a la insulina y se están desarrollando activadores de SIRT para el tratamiento de la diabetes.

El papel de otras HDAC y el uso potencial de los inhibidores de HDAC en la diabetes no está muy claro. Otros tratamientos buscan un agente antiinflamatorio e inhibidor HAT, la curcumina., que en los ensayos mejoró la expresión de genes inflamatorios inducidos por glucosa alta y la acetilación de histonas en sus promotores, así como cambios en las actividades HAT y HDAC en monocitos humanos.

Memoria metabólica

La memoria metabólica es el fenómeno del estrés vascular diabético que persiste después de la normalización de la glucosa en pacientes diabéticos debido a un entorno glucémico temprano. La hiperglucemia parece recordarse en órganos como los riñones, los ojos y el corazón. La evidencia de esto se encuentra en pacientes que siempre estuvieron en terapia intensiva cuando se comparan con pacientes que comenzaron en terapia convencional y luego cambiaron a terapia intensiva.

El primer grupo tenía progresión retardada de nefropatía, retinopatía y neuropatía periférica. La memoria metabólica puede estar regulada por la epigenética.

Estudios recientes han demostrado que los pacientes diabéticos tienen una disminución de H3K9me y un aumento de la Histona metiltransferasa llamada SUVH1, y todos estos cambios sirven para reprimir la cromatina. Los pacientes normales tratados con glucosa alta exhibieron los mismos cambios en la metilación del ADN, lo que implica que los cambios persistentes en estas marcas podrían deberse a la hiperglucemia previa.

El estrés oxidativo también puede desempeñar un papel importante en la preservación de esta memoria metabólica al modificar o dañar lípidos, proteínas y/o ADN esenciales.

Histona acetil transferasas e histona desacetilasas

Se ha descubierto que las histonas acetiltransferasas (HAT) y las HDAC desempeñan funciones clave en los genes relacionados con la diabetes. Un ejemplo es la familia SIRT de HDAC, específicamente se ha encontrado que SIRT regula varios factores involucrados en el metabolismo, la adipogénesis y la secreción de insulina.

También se ha visto que la acetilación de histonas promueve la expresión de algunos genes relacionados con las condiciones diabéticas. Esto se observó en un experimento cuando un tratamiento con glucosa alta de monocitos cultivados aumentó el reclutamiento de la proteína de unión a CREB (CPB) y PCAF de HAT, lo que llevó a un aumento de la acetilación de histona lisina en la ciclooxigenasa- (COX-) y TNF.-Promotores de genes inflamatorios.

Esto condujo a un aumento correspondiente en la expresión génica, que fue similar al aumento de la acetilación de la histona lisina en estos promotores genéticos en pacientes con diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 en comparación con voluntarios sanos de control.

Patrones de metilación

Hay varios factores que ponen a las personas en mayor riesgo de contraer diabetes tipo 2. Entre estos se encuentran la obesidad, la falta de ejercicio y el envejecimiento. Pero no todos los que se vuelven diabéticos entran en estas categorías. Sin embargo, lo que ha quedado claro es que existen múltiples loci que aumentan la susceptibilidad de una persona a la diabetes tipo 2.

Un estudio examinó una multitud de artículos y creó una lista detallada de modificaciones epigenéticas y loci asociados con la diabetes tipo 2. Entre estos, destacaba la metilación del ADN, o la falta de ella. Después de examinar a los pacientes con diabetes tipo 2, se encontró que los niveles de homocisteínafueron excepcionalmente altos en comparación con los niveles en individuos sin la enfermedad.

La homocisteína es un intermediario que se encarga de mantener las reacciones de metilación en procesos metabólicos críticos. Se puede volver a metilar para formar metionina, tomar la vía biosintética de la cisteína o liberarse en el medio extracelular. Cuando una persona carece de azufre en su dieta, hace que el cuerpo use metionina y forme cisteína.

Esto, a su vez, aumenta el riesgo de que una persona contraiga diabetes tipo 2 en el futuro. La razón detrás de esto resulta ser bastante simple. La metionina afecta directamente a la S-adenosil metionina(SAM) niveles. SAM es la sustancia que proporciona los grupos metilo para la metilación del ADN.

La escasez de SAM conduce a la incapacidad de desarrollar patrones de metilación adecuados y se cree que es un indicador de un mayor riesgo de contraer diabetes tipo 2.

Hay una serie de genes implicados en la metilación de la cromatina. Uno de estos genes codifica la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). MTHFR participa en la reducción de 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato. Esta reacción es un paso crítico en la conversión de homocisteína a metionina.

El producto resultante es un donante de metilo que se requiere para la metilación de histonas y CpG. Las mutaciones en este gen pueden conducir a una metilación reducida en los sitios CpG, y estos cambios en los patrones de metilación pueden aumentar la susceptibilidad a la diabetes tipo 2. El más común en el gen que codifica MTHFR es el C677tmutación.

Esta no es una mutación espontánea; en realidad es hereditario. Si bien la mutación no inactiva el gen, reduce en gran medida la eficiencia, lo que perjudica la formación de metionina. La falta de este aminoácido evita que ocurra la metilación y, como se dijo anteriormente, la hipometilación conduce a una mayor susceptibilidad a la diabetes tipo 2.

Se han identificado polimorfismos de secuencia asociados a la diabetes tipo 2 en 30 bloques de desequilibrio de ligamiento (LD) en todo el genoma humano, pero sus efectos solo explican una pequeña fracción de la diversidad fenotípica observadaentre individuos. Previamente, en otros estudios se ha demostrado que las conexiones entre pequeñas diferencias de metilación en sitios CpG aislados tienen grandes diferencias en los niveles de expresión génica.

Con un aumento en la susceptibilidad a la enfermedad. Los sitios CpG en particular muestran un caso pequeño pero significativo de hipometilación consistentemente. Las probabilidades de pertenecer al grupo de diabetes tipo 2 aumentaron un 6,1 % por cada 1 % de disminución en la metilación según el ensayo basado en micromatrices.

Estas diferencias de metilación observadas son capaces de producir o indicar diferencias de expresión reales, lo que conduce al aumento del riesgo de enfermedad observado.estilo de vida saludable Esta presencia comprobada de baja metilación en ciertos sitios podría usarse para diagnosticar diabetes 2 en individuos antes en el tratamiento futuro.

Los estudios realizados en 2011 han demostrado que la resistencia a la insulina (IR), el sello distintivo de la diabetes tipo 2, también puede implicar el control epigenético como factor contribuyente. La metilación del promotor del gen del factor A de transcripción mitocondrial, un gen importante esencial para el mantenimiento del ADN mitocondrial, se asoció con la IR en adolescentes.

Se demostró un posible vínculo entre la metilación del ADN y la resistencia a la insulina mediante comparaciones de gemelos monocigóticos y pirosecuenciación con bisulfito para medir la metilación global del ADN de las repeticiones Alu en leucocitos de sangre periférica.. Se sabe que los elementos Alu crean inestabilidad genómica y afectan la expresión génica, y se han implicado en numerosas enfermedades humanas.

Las alteraciones epigenéticas que surgen durante la vida de los gemelos monocigóticos en repeticiones Alu dieron como resultado un aumento en la inestabilidad genómica y, en consecuencia, causaron resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. muestran que los niveles de metilación en los cuatro sitios CpG mostraron un aumento en la metilación de Alu.

Este estudio proporciona la primera evidencia de que la alteración en la hipermetilación global del ADN está asociada con un mayor riesgo de RI independientemente de los factores de riesgo establecidos. Debido a que las modificaciones epigenéticas son posiblemente reversibles, esta investigación sugiere el potencial de estilo de vida o intervenciones terapéuticas para la resistencia a la insulina.

Lugares geométricos FTO

Como lo muestran varios estudios, hay una serie de genes que afectan el riesgo de una persona de contraer diabetes tipo 2. Lo mismo se aplica a la obesidad, que tiene varios loci en común con la enfermedad. Ambos son poligénicos, pero es posible identificar al menos parte de las regiones mediante ensayos de ADN.

Entre estas regiones se encuentra el gen FTO asociado a la masa grasa y la obesidad, que ha demostrado aumentar la susceptibilidad tanto a la obesidad como a la diabetes tipo 2. Cuando se observó más a fondo, se demostró que tenía mayores niveles de metilación en un haplotipoasociado con la diabetes tipo 2.

Para encontrar exactamente qué parte del gen condujo a los niveles más altos de riesgo, un grupo de investigadores realizó un análisis de ventana deslizante. Utilizando la información, redujeron la búsqueda al bloque de desequilibrio de ligamiento de 46 kb, y dentro de esa región encontraron una región de 7,7 kb en la que los niveles de metilación eran anormalmente altos.

La pirosecuenciación descubrió que esta diferencia se debía a polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que creaban CpG en todo el haplotipo.

Dentro de esta área de metilación específica de haplotipo de 7,7 kb, se encontró un elemento no codificante (HCNE) altamente conservado. Anja Ragvin, investigadora de la Universidad de Bergen, ha demostrado que este HCNE afecta directamente la expresión de IRX. En primer lugar, los patrones de expresión impulsados por HCNE se identificaron a través de imágenes de proteínas.

A continuación, se compararon con los patrones de expresión de IRX. Cuando se comparó, se encontró que los dos patrones coincidían. Los investigadores utilizaron esta información para concluir que el bloque de desequilibrio de ligamiento del gen FTO actúa sobre IRX. Estos resultados también fueron respaldados por la presencia de la firma del potenciador H3K4me que quedó durante la expresión impulsada por HCNE y la expresión IRX.

En resumen, las personas con alto riesgo de diabetes tipo 2 y obesidad tienen una región de 7,7 kb altamente metilada en el bloque de desequilibrio de ligamiento del gen FTO. Esta metilación conduce a la desactivación del HCNE ubicado en su interior y a la disminución de la expresión de IRX. Cuando se eliminó IRX, hubo una caída en la cantidad de células β que producen insulina y las células α que producen glucagón.

Esta caída repentina indica una relación directa entre el gen FTO, IRX y la diabetes tipo 2.

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