Diabetes y sordera

La diabetes y la sordera ( DAD ) o la diabetes y la sordera heredadas de la madre ( MIDD ) o la diabetes mitocondrial es un subtipo de diabetes causado por una mutación puntual en la posición 3243 en el ADN mitocondrial humano, que consta de un genoma circular. Esto afecta al gen que codifica tRNALeu.

Debido a que el ADN mitocondrial es aportado al embrión por el ovocito y no por los espermatozoides, esta enfermedad se hereda únicamente de los miembros de la familia materna.Como su nombre lo indica, la MIDD se caracteriza por diabetes y pérdida auditiva neurosensorial.

Signos y síntomas

Como sugiere el nombre, los pacientes con MIDD están sujetos a pérdida auditiva neurosensorial. Esto comienza con una reducción en la percepción de frecuencias por encima de aproximadamente 5 kHz que declina progresivamente, a lo largo de los años, hasta una pérdida auditiva severa en todas las frecuencias.

La diabetes que acompaña a la pérdida auditiva puede ser similar a la diabetes tipo 1 o la diabetes tipo 2; sin embargo, la diabetes tipo 1 es la forma más común de las dos. MIDD también se ha asociado con una serie de otros problemas que incluyen disfunción renal, problemas gastrointestinales ymiocardiopatía _

Genética

Penetrancia y edad de inicio

MIDD representa el 1% de las personas que tienen diabetes. Más del 85% de las personas que portan la mutación en el ADN mitocondrial en la posición 3243 presentan síntomas de diabetes. La edad promedio a la que se diagnostica típicamente a las personas con MIDD es de 37 años, pero se ha observado que oscila entre los 11 y los 68 años.

De estas personas con diabetes que portan la mutación del ADN mitocondrial en la posición 3243, el 75 % experimenta pérdida auditiva neurosensorial. En estos casos, la pérdida auditiva normalmente aparece antes del inicio de la diabetes y se caracteriza por una disminución en la percepción de frecuencias tonales altas.La pérdida auditiva asociada con la diabetes suele ser más común y disminuye más rápidamente en los hombres que en las mujeres.

Efecto de la mutación en tRNALeu (UUR)

Las mitocondrias tienen su propio genoma circular que contiene 37 genes, de los cuales 22 codifican ARNt. Estos ARNt juegan un papel esencial en la síntesis de proteínas al transportar aminoácidos al ribosoma. La MIDD es causada por una sustitución de A a G en el ADN mitocondrial en la posición 3243, que codifica tRNALeu (UUR).

Esta mutación normalmente se encuentra en forma heteroplásmica. Una mutación en este gen (AG) provoca la desestabilización de la conformación nativa, así como la dimerizaciónen el tRNALeu (UUR). La uridina en la primera posición del anticodón del tRNALeu (UUR) normalmente se modifica postranscripcionalmente para asegurar el reconocimiento correcto del codón.

Tal modificación se conoce como modificación de taurina, que disminuye como resultado de la estructura inadecuada del tRNALeu (UUR). La estructura incorrecta de tRNALeu(UUR) también da como resultado una disminución de la aminoacilación. También se ha demostrado que la mutación da como resultado una disminución de la función del ARNt y, por lo tanto, de la síntesis de proteínas.

Características metabólicas de la diabetes en MIDD

La mutación A3243G en el ADN mitocondrial puede estar presente en cualquier tejido, sin embargo, está más comúnmente presente en tejidos con tasas de replicación más bajas, como el músculo. La presencia de esta mutación puede provocar una disminución del consumo de oxígeno como resultado de una función reducida de la cadena respiratoria y una disminución de la fosforilación oxidativa.

En algunas personas, se sugiere que esta reducción en la función de la cadena respiratoria es causada por cantidades desequilibradas de proteínas codificadas por el ADN mitocondrial., debido a la presencia de la mutación A3243G. Sin embargo, en otras personas, se genera la misma cantidad de proteínas mitocondriales, pero su estabilidad se ve comprometida debido a la incorporación inadecuada de aminoácidos en los codones UUR de los ARNm mitocondriales.

Este es el resultado del tRNALeu mutado (UUR) con su función disminuida en la síntesis de proteínas. Una disminución en la función de la cadena respiratoria como resultado de una mutación en el ADN mitocondrial podría resultar en una disminución de la producción de ATP. Esta disminución de ATPpodría tener efectos perjudiciales en otros procesos del cuerpo.

Uno de esos procesos es la secreción de insulina por las células beta pancreáticas. En las células beta pancreáticas, los niveles precisos de ATP / ADP regulan la apertura y el cierre del canal KATP, que controla la secreción de insulina. Cuando las mutaciones en las mitocondrias interrumpen la relación ATP / ADP, este canal no puede funcionar correctamente y esto puede provocar que una persona tenga deficiencia de insulina.Dado que la edad de inicio es más tardía en la vida de una persona, se ha sugerido que la edad juega un papel en la contribución, junto con la relación ATP / ADP reducida, al deterioro lento de la función de las células B.

Características metabólicas de la sordera en MIDD

La pérdida de audición, causada por la mutación del ADN mitocondrial 3243, se observa en forma de disfunción coclear progresiva. Aunque el mecanismo por el cual la mutación en el tRNALeu (UUR) causa esta disfunción de la cóclea aún está bajo investigación, se ha planteado la hipótesis de que involucra las bombas de iones necesarias para la transducción del sonido.

Como la mutación en el tRNALeu (UUR) conduce a cantidades desequilibradas o enzimas inestables de la cadena respiratoria, la respiración y la fosforilación oxidativa se reducen, lo que conduce a niveles más bajos de ATP. Naturalmente, los órganos metabólicamente más activos de una persona se verán afectados por esta deficiencia de ATP.

Incluido en estos órganos metabólicamente activos está la estría vascular coclear. La estría vascular y las células ciliadas, ambas esenciales para la transducción del sonido, utilizan bombas de iones para regular la concentración de iones, incluidos K, Na y Ca, utilizando ATP. Sin niveles suficientes de ATP, estos gradientes de concentración no se mantienen y esto puede conducir a la muerte celular tanto en la estría vascular como en las células ciliadas, causando pérdida de audición.

En el ojo, MIDD se caracteriza por una atrofia progresiva del epitelio pigmentario de la retina. Inicialmente, la fóvea está respetada. Por lo tanto, los pacientes suelen tener una buena agudeza visual. Sin embargo, con el tiempo las áreas de atrofia se expanden con la eventual pérdida de la visión central.

Tabla 1: Órganos metabólicamente activos que pueden verse afectados por la mutación puntual mitocondrial 3243A>G y la complicación asociada:

Tratamiento

Inicial

Inicialmente, la persona es tratada con cambios en la dieta y agentes hipoglucemiantes. Esto no dura mucho antes de que la persona deba comenzar con insulina (dentro de los 2 años posteriores al diagnóstico).