Saltar al contenido

Diabetes neonatal

La diabetes mellitus neonatal ( NDM ) es una enfermedad que afecta a un bebé y la capacidad de su cuerpo para producir o usar insulina. La NDM es una forma de diabetes monogénica (controlada por un solo gen) que ocurre en los primeros 6 meses de vida. Los bebés no producen suficiente insulina, lo que lleva a un aumento en la acumulación de glucosa.

Es una enfermedad rara, que ocurre en sólo uno de cada 100.000 a 500.000 nacidos vivos. La NDM puede confundirse con la diabetes tipo 1 mucho más común, pero la diabetes tipo 1 generalmente ocurre más tarde de los primeros 6 meses de vida. Hay dos tipos de NDM: diabetes mellitus neonatal permanente(PNDM) es una condición de por vida.

La diabetes mellitus neonatal transitoria (TNDM) es una diabetes que desaparece durante la etapa infantil pero que puede reaparecer más tarde en la vida.

Se han identificado genes específicos que pueden causar NDM. La aparición de NDM puede ser causada por un desarrollo pancreático anormal, una disfunción de las células beta o una disfunción acelerada de las células beta. Las personas con diabetes monogénica pueden transmitirla a sus hijos oa las generaciones futuras.

Cada gen asociado con NDM tiene un patrón de herencia diferente.

Síntomas y signos

Los síntomas comunes de NDM incluyen:

Sed y micción frecuente

La sed excesiva (también conocida como polidipsia ) y el aumento de la orina (también conocida como poliuria ) son signos comunes de diabetes. Un individuo con diabetes, tiene glucosa en sangre acumulada. Sus riñones están trabajando horas extras para filtrar y absorber el exceso de azúcar. Sin embargo, sus riñones no pueden mantener el ritmo, el exceso de azúcar se excreta en la orina y esto arrastra los líquidos de los tejidos del diabético.

Esto puede conducir a una micción más frecuente y a la deshidratación. A medida que una persona diabética bebe más líquidos para satisfacer su sed, orina aún más.

Deshidración

Las áreas afectadas del cuerpo son los ojos, la boca, los riñones, el corazón y el páncreas. Otros síntomas de deshidratación incluyen dolor de cabeza, sed y boca seca, mareos, cansancio y orina de color oscuro. En casos severos de deshidratación en diabéticos, presión arterial baja, ojos hundidos, pulso débil o latidos cardíacos rápidos, sensación de confusión o fatiga.

Deshidratación y glucosa alta en sangredurante un período prolongado de tiempo, el riñón del diabético trataría de filtrar la sangre de la glucosa de acceso y la excretaría como orina. A medida que los riñones filtran la sangre, se elimina el agua de la sangre y es necesario reemplazarla. Esto conduce a un aumento de la sed cuando la glucosa en sangre es elevada en una persona diabética.

El agua es necesaria para rehidratar el cuerpo. Por lo tanto, el cuerpo tomaría disponible de otras partes del cuerpo, como la saliva, las lágrimas y las células del cuerpo. Si el acceso al agua no está disponible, el cuerpo no podría eliminar el exceso de glucosa de la sangre a través de la orina y puede provocar una mayor deshidratación.

Síntomas severos de NDM (Deficiencia de insulina):

Cetoacidosis

Es una complicación diabética que ocurre cuando el cuerpo produce altos niveles de ácido en la sangre ( cetonas ). Esto afecta al páncreas, las células grasas y los riñones. Esta condición ocurre cuando el cuerpo no puede producir suficiente insulina. En ausencia o falta de insulina, el cuerpo de una persona diabética descompone la grasa como combustible.

Este proceso produce una acumulación de ácidos en el torrente sanguíneo conocidos como cetonas, que conducen a la cetoacidosis si no se tratan. Los síntomas de la cetoacidosis se desarrollan rápidamente o dentro de las 24 horas. Los síntomas de la cetoacidosis son sed excesiva,micción frecuente, náuseas o vómitos, dolor de estómago, cansancio, falta de aliento u olor afrutado en el aliento y confusión.

Restricción del crecimiento intrauterino

Una condición en la que el bebé por nacer es más pequeño de lo que debería ser, debido al hecho de que no crece a un ritmo normal en el útero. El retraso en el crecimiento pone al bebé en riesgo de ciertos problemas durante el embarazo, el parto y después del nacimiento. Los problemas son los siguientes:

El peso del bebé al nacer es un 90 % inferior al peso normal, dificultad para manejar el parto vaginal, disminución de los niveles de oxígeno, hipoglucemia (nivel bajo de glucosa en la sangre), baja resistencia a las infecciones, puntuación de Apgar baja (una prueba que se realiza después del nacimiento para evaluar la condición física del bebé y evaluar si se necesita atención médica especial), aspiración de meconio (inhalación de las heces que se expulsan mientras está en el útero) que causa problemas respiratorios, temperatura corporal irregular yrecuento de glóbulos rojos.

Hiperglucemia

Una condición caracterizada como glucosa alta en la sangre, que ocurre cuando el cuerpo tiene muy poca insulina o cuando el cuerpo no puede usar la insulina adecuadamente. La hiperglucemia afecta el páncreas, los riñones y los tejidos del cuerpo. La caracterización de la hiperglucemia es glucosa en sangre alta, niveles altos de azúcar en la orina, micción frecuente y aumento de la sed.

Hipoglucemia

Una condición caracterizada por un nivel de glucosa en sangre extremadamente bajo, por lo general menos de 70 mg/dL. Áreas del cuerpo afectadas, páncreas, riñones y estado mental.

Causa

Causas de la NDM

PNDM y TNDM se heredan genéticamente de la madre o el padre del bebé. Diferentes herencias genéticas o mutaciones genéticas pueden conducir a diferentes diagnósticos de NDM (Diabetes Mellitus Neonatal Permanente o Transitoria). Los siguientes son diferentes tipos de herencia o mutaciones:

Autosómico Dominante : cada célula tiene dos copias de cada gen, un gen proveniente de la madre y otro proveniente del padre. El patrón de herencia autosómico dominante se define como una mutación que ocurre en una sola copia del gen. Un padre con la mutación puede transmitir una copia del gen y un padre con la mutación puede transmitir una copia de su gen funcional (o una copia de su gen dañado).

En una herencia autosómica dominante, un niño que tiene un padre con la mutación tiene un 50 % de posibilidades de heredar la mutación.

Autosómico recesivo -Autosómico recesivo-Generalmente, cada célula tiene dos copias de cada gen: un gen se hereda de la madre y un gen se hereda del padre. El patrón de herencia autosómico recesivo se define como una mutación presente en ambas copias si el gen para que una persona se vea afectada y cada padre transmita un gen mutado para que un niño se vea afectado.

Sin embargo, si un bebé o niño tiene solo una copia, es portador de la mutación. Si ambos padres son portadores de la mutación del gen recesivo, cada hijo tiene un 25 % de posibilidades de heredar el gen.

Espontáneo : se produce una nueva mutación o cambio dentro del gen.

Ligado al cromosoma X : cuando ocurre un rasgo o una enfermedad en una persona que ha heredado un gen mutado en el cromosoma X (uno de los cromosomas sexuales).

Mecanismo

Diabetes Mellitus Neonatal Transitoria (TNDM)

La TNDM ocurre dentro de los primeros días a semanas de la vida de un bebé. La restricción del crecimiento intrauterino (IUGR, por sus siglas en inglés) se observa comúnmente en las personas afectadas y se define como un crecimiento deficiente de un feto mientras está en el útero de su madre. En comparación, con la PNDM, el requerimiento de dosis de insulina de la TNDM suele ser menor.

TNDM se resuelve por sí solo a una edad promedio de doce semanas. Aunque, las personas recaerán en el 50% de los casos (generalmente durante la infancia o la adultez temprana). Las partes del cuerpo más afectadas son el páncreas, el sistema nervioso central y varios tejidos del cuerpo.

Un promedio del 70% de TNDM es causado por defectos que inician la sobreexpresión de los genes del padre en la región impresa (genes cuya expresión depende del padre que los contribuyó) del cromosoma 6q24 (Cromosoma que significa una estructura similar a una cadena hecha de ácidos nucleicos ). ácido y proteína que lleva el material genético).

Hay tres mecanismos que pueden causar la TNDM relacionada con 6q24, que incluye la alteración del ADN del padre por isodisomía uniparental (UPD) en el cromosoma 6 y la duplicación heredada de 6q24 (la duplicación heredada es un pequeño cambio cromosómico en el que una cantidad muy pequeña del material genético se copia en cromosoma 6 ).

La última causa posible de TNDM, los genes de la madre se ven afectados por la metilación del ADN ( la metilación del ADN es el proceso en el que se agregan grupos metilo o CH- a la molécula de ADN. Cuando un grupo metilo se ubica en un promotor, se detiene transcripción de genes ). En investigaciones anteriores, se ha observado que la participación de un gen impreso dentro de TNDM, solo se expresa en el material genético o cromosoma del padre, lo que resulta en una mayor expresión del gen impreso por UPD.o duplicación heredada que conduce a la aparición de diabetes.

Numerosos defectos dentro del genoma pueden conducir a la sobreexpresión de los genes defectuosos del padre en la región q24 del cromosoma 6 y dar como resultado TNDM. Sin embargo, hay dos genes en esta región que pueden estar asociados con TNDM:

Genes ZAC y HYMAI

ZAC es una proteína con dedos de zinc que controla la apoptosis (muerte celular programada) y la detención del ciclo celular (la división celular y la duplicación del ADN se detiene cuando la célula detecta daño o defectos celulares) en PLAG

Gen del adenoma pleomorfo similar al 1). PLAG es un regulador de la transcripción del receptor de tipo 1 para el polipéptido activador de la ciclasa adenilada de la hipófisis (es un polipéptido que activa la adenilato ciclasa y aumenta el monofosfato de adenosina cíclico o AMPc. El AMPc es un segundo mensajero que las células vecinas utilizan para realizar la transducción de señales en células diana), lo cual es importante para la regulación de la secreción de insulina.

Se desconoce la función del HYMAI (transcripción impresa y asociada a la mole hidatiforme).

En segundo lugar, el cromosoma 6 q24-TNDM es causado por la sobreexpresión de genes impresos en 6q24 ( PLAGL y HYMAI ). Se descubrió que una región diferencialmente metilada (DMR) está presente dentro del promotor compartido de estos genes. Generalmente, la expresión de los alelos de la madre de PLAGL y HYMAI se bloquean o no se expresan mediante la metilación de DMR y solo se expresan los alelos del padre de PLAG y HYMA.

Los mecanismos genéticos enumerados anteriormente dan como resultado el doble de la cantidad normal de estos dos genes y causancromosoma 6 q24 TNDM.

Gen ZFP

En tercer lugar, los defectos de hipometilación de la madre (un defecto genético que impide que el alelo obtenga un grupo metilo, lo que inhibiría la transcripción) pueden ocurrir a partir de una impronta genómica aislada o como un defecto llamado » loci impresos por hipometilación » (HIL). HIL se define como la pérdida de un grupo metilo en el nucleótido de 5-metilcitosina en una posición fija en un cromosoma.

Homocigoto (que tiene dos alelos iguales) o heterocigoto (definido como que tiene uno de dos alelos diferentes) Patógeno ZFP variante constituyen casi la mitad de TNDM-HIL, pero se desconocen las otras causas de HIL.

Además, la mitad de los pacientes con TNDM que contienen TNDM relacionada con el cromosoma 6 q24 experimentan una recurrencia de la diabetes durante su infancia o juventud. La aparición de resistencia a la insulina y el aumento de los requerimientos de insulina están asociados con la pubertad y el embarazo, lo que inicia la recaída de la diabetes.

En caso de remisión, las personas no muestran síntomas ni deterioro de la función de las células beta en ayunas. Respuesta secretora de insulina a la glucosa intravenosala carga puede ser anormal en aquellos destinados a tener una recaída de la diabetes. La TNDM causada por defectos genómicos 6q24 siempre se asocia con IGUR.

Otros factores contribuyentes son la hernia umbilical y el agrandamiento de la lengua, que están presentes en el 9 y el 30 % de los pacientes con TNDM relacionada con el cromosoma 6 q24.

Genes KCNJ y ABCC

Además, la TNDM iniciada por los genes, las mutaciones KCNJ o ABCC son similares a las mutaciones en el cromosoma 6 q24 relacionadas con la TNDM. Normalmente, el peso al nacer en los bebés es más bajo en los pacientes con TNDM con cromosoma 6 q24 y la diabetes se inicia a una edad más temprana (similar a la readmisión).

Puede haber una superposición entre el cromosoma 6 q24 y la TNDM relacionada con KCNJ y ABCC, lo que hace que el diagnóstico genético sea necesario para el tratamiento.

Gen INS

Se descubrió que las mutaciones recesivas en el gen INS que codifica la insulina desencadenan tanto la PNDM como la TNDM. La diabetes se produce porque hay una disminución de la biosíntesis de insulina como resultado de mutaciones homocigóticas. El fenotipo común es la disminución del peso al nacer y la edad promedio de diagnóstico es una semana.

Estudios previos muestran que la recaída de la diabetes ocurrió a una edad promedio de 26 semanas.

Diabetes Mellitus Neonatal Permanente (PNDM)

La PNDM está asociada con mutaciones en el canal de potasio sensible al ATP de las células beta (K ATP ) iniciadas por heterocigotos que conducen a mutaciones en KCNJ y ABCC, que es el resultado del 31 % y el 10 % de los casos de PNDM (resultados basados en la serie de experimentos de Exeter). El doce por ciento de las mutaciones en el gen de la insulina conduce a PNDM.

Asociación de los genes KCNJ y ABCC con el canal de potasio sensible al ATP de células beta

KCNJ codifica Kir.2 (un gen que codifica una proteína en el canal de potasio) y ABCC codifica el gen SUR (la subunidad tipo 1 del receptor de sulfonilurea ), un miembro de la familia de transportadores de casete de unión a ATP, los dos componentes del K canal ATP l. Este canal vincula el metabolismo de la glucosa con la secreción de insulina al cerrarse en respuesta al ATP.

El almacenamiento de glucosa en sangre en las células beta conduce a la glucólisis y provoca la generación de ATP.La proporción elevada de ATP/ difosfato de adenosina provoca el cierre del canal K ATP e inhibe la salida de potasio (una gran cantidad de potasio sale de este canal), lo que conduce a la despolarización de la membrana de la célula beta.

La despolarización es la pérdida de la diferencia de carga entre las partes interna y externa de la membrana plasmática de un músculo. Esto ocurre debido al cambio en la permeabilidad y la migración de iones de sodio dentro de la célula. Los canales dependientes de voltaje luego se abren, permitiendo que el calcio (Ca ) para fluir dentro del canal y causar exocitosis (transporte activo que mueve las moléculas fuera de una célula expulsándolas en un proceso de uso de energía) de gránulos que contienen insulina de las células Beta.

La activación de defectos en KCNJ o ABCC parece hacer que el canal K ATP sea menos sensible al ATP, dejando más canales en un estado abierto después de que se produzcan niveles elevados de glucosa. Dando como resultado el fracaso de la respuesta de la insulina a la glucemia alta y dando lugar a NDM.

Diagnóstico

Diagnóstico de TNDM y PNDM

Las evaluaciones de diagnóstico se basan en la literatura actual y la investigación disponible sobre NDM. Los siguientes factores de evaluación son: las pacientes con TNDM tienen más probabilidades de tener retraso del crecimiento intrauterino y menos probabilidades de desarrollar cetoacidosis que las pacientes con PNDM.

Los pacientes con TNDM son más jóvenes a la edad del diagnóstico de diabetes y tienen requisitos de insulina más bajos, se produce una superposición entre los dos grupos, por lo tanto, la TNDM no se puede distinguir de la característica clínica basada en PNDM. En la mayoría de los casos, el inicio temprano de la diabetes mellitus no está relacionado con la autoinmunidad, la recaída de la diabetes es común con la TNDM y es importante un seguimiento extenso.

Además, el análisis molecular de los defectos de los cromosomas 6, los genes KCNJ y ABCC (que codifican Kir.2y SUR ) proporcionan una forma de identificar PNDM en las etapas infantiles. Aproximadamente el 50% de los PNDM están asociados con los defectos del canal de potasio, que son consecuencias esenciales cuando se cambia a los pacientes de la terapia con insulina a las sulfonilureas.

Diagnóstico TNDM asociado con mutaciones del cromosoma 6q24

La disomía uniparental del cromosoma se puede utilizar como método de diagnóstico siempre que el análisis de marcadores polimórficos esté presente en el cromosoma 6. La segregación meiótica del cromosoma se puede distinguir comparando los perfiles de alelos de los fabricantes polimórficos en el niño con el genoma de los padres del niño.

Normalmente se evidencia una disomía uniparental total del cromosoma 6, pero se puede identificar una parcial. Por lo tanto, se pueden seleccionar marcadores genéticos que estén cerca de la región de interés en el cromosoma 6q24. La duplicación de cromosomas también se puede encontrar mediante esa técnica.

Profesionales Médicos de NDM

Médico

Endocrinólogo

Consejero Genetista

Prueba de diagnóstico de NDM

Prueba de glucosa en plasma en ayunas : mide la glucosa en sangre de un diabético después de que haya pasado 8 horas sin comer. Esta prueba se utiliza para detectar diabetes o prediabetes.

Prueba de tolerancia a la glucosa oral : mide la glucosa en sangre de una persona después de haber pasado al menos 8 horas sin comer y dos horas después de que la persona diabética haya bebido una bebida que contiene glucosa. Esta prueba se puede utilizar para diagnosticar diabetes o prediabetes.

Prueba aleatoria de glucosa en plasma : el médico verifica la glucosa en sangre de uno sin tener en cuenta cuándo un individuo pudo haber comido su última comida. Esta prueba, junto con una evaluación de los síntomas, se utilizan para diagnosticar la diabetes pero no la prediabetes.

Pruebas genéticas de NDM

Prueba de disomía uniparental:

Se necesitan muestras del feto o del niño y de ambos padres para el análisis. El cromosoma de interés debe especificarse en el formulario de solicitud. Para muestras prenatales (solo): si se proporciona líquido amniótico (células de cultivo no confluentes). El líquido amniótico se agrega y se carga por separado.

Además, si se proporciona una muestra de vellosidades coriónicas, se agregará una prueba genética y se cobrará por separado. Los marcadores de microsatélites y la reacción en cadena de la polimerasa se utilizan en los cromosomas de interés para analizar el ADN del padre y el niño para identificar la presencia de disomía uniparental.

Restricción del crecimiento intrauterino

La puntuación de Apgar es una prueba que se realiza después del nacimiento para evaluar la condición física del bebé y evaluar si se necesita atención médica especial.

Tratamiento

En muchos casos, la diabetes neonatal se puede tratar con sulfonilureas orales como la gliburida. Los médicos pueden ordenar pruebas genéticas para determinar si la transición de la insulina a las sulfonilureas es adecuada para un paciente.

La transferencia de las inyecciones de insulina a la terapia con glibenclamida oral parece muy eficaz para la mayoría de los pacientes y segura. Esto ilustra cómo la comprensión molecular de alguna forma monogénica de diabetes puede conducir a un cambio inesperado en el tratamiento de los niños. Este es un ejemplo espectacular de cómo el enfoque farmacogenómico mejora enormemente la calidad de vida de los pacientes diabéticos jóvenes.

Terapia de insulina

Insulina de acción prolongada : ( insulina glargina )- es una hormona que actúa reduciendo los niveles de glucosa en sangre. Comienza a funcionar varias horas después de una inyección y sigue funcionando durante 24 horas. Se utiliza para controlar la glucosa en sangre de los diabéticos. Se usa para tratar la diabetes tipo 1 y 2 en adultos y la diabetes tipo 1 en niños de hasta 6 años.

Insulina de acción corta (p. ej., Novolin o Velosulin): funciona de manera similar a la insulina natural y tarda hasta 30 minutos y dura aproximadamente 8 horas, según la dosis utilizada.

Insulina intermedia: (p. ej., insulina NPH): generalmente se toma en combinación con una insulina de acción corta. La insulina de acción intermedia comienza a activarse dentro de la primera hora de la inyección y entra en un período de actividad máxima que dura 7 horas.

Sulfonilureas

Sulfonilureas: este medicamento le indica al páncreas que libere insulina y ayude a las células del cuerpo a usar mejor la insulina. Este medicamento puede reducir los niveles de A1C (AIC se define como una medición de la glucosa en sangre después de los 2 o 3 meses anteriores) en un 1 o 2 %.

Pronóstico

El desenlace para bebés o adultos con NDM tiene diferentes desenlaces entre los portadores de la enfermedad. Entre los bebés afectados, algunos tienen PNDM mientras que otros tienen una recaída de su diabetes y otros pacientes pueden experimentar una remisión permanente. La diabetes puede reaparecer en la niñez o la edad adulta del paciente.

Se estimó que la diabetes mellitus neonatal será TNDM en alrededor del 50% son la mitad de los casos.

Durante la etapa Neonatal, el pronóstico está determinado por la gravedad de la enfermedad (deshidratación y acidosis), también en función de la rapidez con que se diagnostique y trate la enfermedad. Las anomalías asociadas (p. ej., crecimiento irregular en el útero o agrandamiento de la lengua) pueden afectar el pronóstico de una persona.

El pronóstico a largo plazo depende del control metabólico de la persona, lo que afecta la presencia y complicaciones de la diabetes. El pronóstico se puede confirmar con un análisis genético para encontrar la causa genética de la enfermedad. Con el manejo adecuado, el pronóstico para la salud general y el desarrollo normal del cerebro suele ser bueno.

Es muy recomendable que las personas que viven con NDM busquen el pronóstico de su proveedor de atención médica.

Investigación reciente

Ensayos clínicos de NDM

El artículo de investigación se titula «Una transición exitosa al tratamiento con sulfonamidas en bebés varones con nueva diabetes mellitus neonatal (NDM) causada por la mutación del gen ABBC y 3 años de seguimiento». Es un estudio de caso sobre la transición de los tratamientos de la terapia con insulina a la terapia con sulfonamidas.

La NDM no se inicia por un mecanismo autoinmune, pero las mutaciones en el canal sensible a K ATP, los genes KCNJ, ABCC e INS son objetivos exitosos para cambiar los tratamientos de insulina a la terapia con sulfonamidas.

Introducción: Dentro de este estudio, un niño de dos meses de edad ingresó a la unidad de cuidados intensivos, debido a que presentaba signos de cetoacidosis diabética. Otros síntomas incluyen infección del tracto respiratorio, esporas, deshidratación, grasa subcutánea reducida, infección de las mucosas por Candida.

Los antecedentes familiares del infante eran negativos para enfermedades de importancia hereditaria y el hermano mayor estaba sano.

Experimento: El plan de tratamiento actual consiste en la terapia para la cetoacidosis que se inició al momento de la admisión en el hospital. Además, se administró insulina subcutánea (0,025-0,05 unidades/kg/h) y se ajustó a los perfiles glucémicos y el paciente pasó a estado euglucémico. Después de 24 horas, se inició la administración oral de insulina y se continuó el tratamiento con insulina subcutánea de acción corta, luego insulina de acción intermedia más 2 dosis de insulina de acción corta.

Se realizó un análisis genético para NDM y se ha dado mutación de los genes KCNJ, ABCC e INS. El análisis de secuencia mostró una rara mutación sin sentido heterogénea, PFL, en el exón 12 del gen ABCC del paciente. Esto confirma el diagnóstico de NDM causado por una mutación heterocigota en la subunidad SUR del canal de potasio pancreático sensible a ATP, ya que los glóbulos blancos de sus padres no mostraban signos de esta mutación.

Resultados : El cambio de la terapia de insulina a las sulfonamidas fue un tratamiento exitoso. Es el régimen actual utilizado para tratar la NDM.

Discusión/Conclusión : El gen ABCC produce la subunidad de proteína SUR que interactúa con el canal de potasio pancreático sensible a ATP. Cuando el canal se abre, se libera una gran cantidad de insulina. Las mutaciones que ocurren en ABCC están asociadas con hiperinsulinismo congénito y PNDM o TNDM.

Los pacientes que tienen mutaciones en su canal de potasio, mejoraron sus niveles de glucosa con el régimen de sulfonilurea y glibenclamida, también mostraron resultados exitosos en el control de los niveles de glucosa.

Un estudio de 2006 mostró que el 90% de los pacientes con una mutación KCNJ pudieron hacer una transición exitosa a la terapia con sulfonilureas.

Enlaces externos

Fuentes

  1. Fuente: www.niddk.nih.gov
  2. Fuente: diabetes.niddk.nih.gov
  3. Fuente: www.diapedia.org
  4. Fuente: www.mayoclinic.org
  5. Fuente: www.diabetes.co.uk
  6. Fuente: www.webmd.com
  7. Fuente: www.diabetes.org
  8. Fuente: medlineplus.gov
  9. Fuente: www.ncbi.nlm.nih.gov
  10. Fuente: doi.org
  11. Fuente: www.worldcat.org
  12. Fuente: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  13. Fuente: www.biology-pages.info
  14. Fuente: ghr.nlm.nih.gov
  15. Fuente: study.com
  16. Fuente: www.mayomedicallaboratories.com
  17. Fuente: care.diabetesjournals.org
  18. Fuente: www.drugs.com
  19. Fuente: www.diabetesselfmanagement.com
  20. Fuente: rarediseases.info.nih.gov
  21. Fuente: www.diabetesresearchclinicalpractice.com