La diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes ( MODY ) se refiere a cualquiera de varias formas hereditarias de diabetes mellitus causada por mutaciones en un gen autosómico dominante que interrumpe la producción de insulina. MODY a menudo se denomina diabetes monogénica para distinguirla de los tipos más comunes de diabetes (especialmente tipo 1 y tipo 2 ), que involucran combinaciones más complejas de causas que involucran múltiples genes y factores ambientales.
MODY 2 y MODY 3 son las formas más comunes.
Robert Tattersall y Stefan Fajans identificaron inicialmente el fenómeno conocido como diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes en un estudio clásico publicado en la revista Diabetes en 1975.
Signos y síntomas
MODY es el diagnóstico final en 1% a 2% de las personas inicialmente diagnosticadas con diabetes. La prevalencia es de 70 a 110 por millón de personas. El 50 % de los familiares de primer grado heredarán la misma mutación, lo que les otorga un riesgo de por vida superior al 95 % de desarrollar MODY ellos mismos.
Por esta razón, el diagnóstico correcto de esta condición es importante. Por lo general, los pacientes se presentan con un fuerte historial familiar de diabetes (cualquier tipo) y el inicio de los síntomas es en la segunda a la quinta década.
Hay dos tipos generales de presentación clínica.
Algunas formas de MODY producen una hiperglucemia significativa y los signos y síntomas típicos de la diabetes: aumento de la sed y la micción (polidipsia y poliuria).
Por el contrario, muchas personas con MODY no tienen signos ni síntomas y se les diagnostica por accidente, cuando se descubre un nivel alto de glucosa durante las pruebas por otros motivos, o cuando se examinan a familiares de una persona que tiene diabetes. El descubrimiento de hiperglucemia leve durante una prueba de rutina de tolerancia a la glucosa para el embarazo es particularmente característico.
Los casos de MODY pueden representar hasta el 5% de los supuestos casos de diabetes tipo 1 y tipo 2 en una gran población clínica. Si bien los objetivos del control de la diabetes son los mismos sin importar el tipo, hay dos ventajas principales de confirmar un diagnóstico de MODY.
La insulina puede no ser necesaria y puede ser posible cambiar a una persona de inyecciones de insulina a agentes orales sin pérdida del control glucémico.
Puede impulsar la detección de familiares y así ayudar a identificar otros casos en miembros de la familia.
Como ocurre con poca frecuencia, inicialmente se asume que muchos casos de MODY son formas más comunes de diabetes: tipo 1 si el paciente es joven y no tiene sobrepeso, tipo 2 si el paciente tiene sobrepeso o diabetes gestacional si la paciente está embarazada. Los tratamientos estándar para la diabetes (insulina para la diabetes tipo 1 y gestacional, y agentes hipoglucemiantes orales para la tipo 2) a menudo se inician antes de que el médico sospeche una forma más inusual de diabetes.
Genética
Algunas fuentes hacen una distinción entre dos formas de diabetes monogenética: MODY y diabetes neonatal. Sin embargo, tienen mucho en común y, a menudo, se estudian juntos.
Heterocigoto
MODY se hereda de forma autosómica dominante y, por lo tanto, la mayoría de los pacientes tienen otros miembros de la familia con diabetes; la penetrancia difiere entre los tipos (del 40% al 90%).
Homocigoto
Por definición, las formas de MODY son autosómicas dominantes y requieren solo un gen anormal para producir la enfermedad; la gravedad de la enfermedad está moderada por la presencia de un segundo alelo normal que presumiblemente funciona normalmente. Sin embargo, se han identificado condiciones que involucran a personas que portan dos alelos anormales.
Como era de esperar, los defectos combinados (homocigotos) de estos genes son mucho más raros y mucho más graves en sus efectos.
MODY: la deficiencia de glucoquinasa homocigótica provoca una deficiencia congénita grave de insulina que provoca una diabetes mellitus neonatal persistente. Se han notificado unos 6 casos en todo el mundo. Todos han requerido tratamiento con insulina desde poco tiempo después del nacimiento. La condición no parece mejorar con la edad.
MODY: el IPF homocigoto provoca que no se forme el páncreas. La ausencia congénita del páncreas, denominada agenesia pancreática, implica la deficiencia de las funciones endocrinas y exocrinas del páncreas.
Aún no se han descrito mutaciones homocigotas en las otras formas. Aquellas mutaciones para las que no se ha descrito una forma homocigota pueden ser extremadamente raras, pueden dar lugar a problemas clínicos aún no reconocidos como relacionados con el trastorno monogénico, o pueden ser letales para un feto y no dar lugar a un niño viable.
Fisiopatología
Todas las formas reconocidas de MODY se deben a la producción o liberación ineficaz de insulina por parte de las células beta pancreáticas. Varios de los defectos son mutaciones de genes de factores de transcripción. Una forma se debe a mutaciones del gen de la glucoquinasa. Para cada forma de MODY, se han descubierto múltiples mutaciones específicas que involucran diferentes sustituciones de aminoácidos.
En algunos casos, existen diferencias significativas en la actividad del producto del gen mutante que contribuyen a las variaciones en las características clínicas de la diabetes (como el grado de deficiencia de insulina o la edad de aparición).
Diagnóstico
Las siguientes características sugieren la posibilidad de un diagnóstico de MODY en pacientes hiperglucémicos y diabéticos:
Hiperglucemia de leve a moderada (típicamente 130 a 250 mg/dl, o 7 a 14 mmol/l) descubierta antes de los 30 años de edad. Sin embargo, cualquier persona menor de 50 años puede desarrollar MODY.
Un familiar de primer grado con un grado similar de diabetes.
Ausencia de anticuerpos positivos u otra autoinmunidad (p. ej., tiroiditis ) en el paciente y la familia. Sin embargo, Urbanova et al. encontró que aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con MODY de Europa Central son positivos para los autoanticuerpos de células de los islotes (GABA e IAA).
Su expresión es transitoria pero muy frecuente. Los autoanticuerpos se encontraron en pacientes con diabetes de inicio tardío y en momentos de control insuficiente de la diabetes. Los autoanticuerpos de células de los islotes están ausentes en MODY en al menos algunas poblaciones (japoneses, británicos).
Persistencia de un requerimiento bajo de insulina (p. ej., menos de 0,5 u/kg/día) más allá del período habitual de » luna de miel «.
Ausencia de obesidad (aunque las personas con sobrepeso u obesas pueden tener MODY) u otros problemas asociados con la diabetes tipo 2 o el síndrome metabólico (por ejemplo, hipertensión, hiperlipidemia, síndrome de ovario poliquístico ).
La resistencia a la insulina ocurre muy raramente.
Enfermedad renal quística en pacientes o familiares cercanos.
Diabetes neonatal no transitoria o diabetes tipo 1 aparente con inicio antes de los seis meses de edad.
Adenoma hepático o carcinoma hepatocelular en MODY tipo 3
Quistes renales, útero rudimentario o bicorne, aplasia vaginal, ausencia de los conductos deferentes, quistes epidimales en MODY tipo 5
El diagnóstico de MODY se confirma mediante pruebas genéticas específicas disponibles a través de laboratorios comerciales.
Clasificación
Formas comunes o bien establecidas de MODY (1 % de MODY o más): HNFA-(MODY), HNFA-(MODY) y GCK-(MODY), HNFB-(MODY), ABCC-(MODY), KCNJ-( MODY), INS-(MODY)
Formas raras de MODY (pocas familias descritas pero evidencia genérica razonable de causar MODY) – NEUROD-(MODY), IPF/PDX-(MODY), CEL-(MODY), WSF y RFX
Genes informados como causal para MODY pero evidencia no convincente – BLK-(MODY), PAX-(MODY) y KLF-(MODY), APPL-(MODY), NKX-1
Tratamiento
En algunas formas de MODY, el tratamiento estándar es apropiado, aunque ocurren excepciones:
En MODY, los agentes orales son relativamente ineficaces, sin embargo, la mayoría de los pacientes se manejan de manera conservadora a través de dieta y ejercicio.
En MODY y MODY, las sulfonilureas suelen ser muy eficaces, retrasando la necesidad de tratamiento con insulina.
Las sulfonilureas son eficaces en las formas del canal K ATP de la diabetes de inicio neonatal. El modelo de ratón de diabetes MODY sugirió que la eliminación reducida de sulfonilureas respalda su éxito terapéutico en pacientes humanos con MODY, pero Urbanova et al. encontraron que los pacientes MODY humanos responden de manera diferente al modelo de ratón y que no hubo una disminución constante en la eliminación de sulfonilureas en pacientes HNFA-MODY y HNFA-MODY seleccionados al azar.
La hiperglucemia crónica debida a cualquier causa puede eventualmente causar daño a los vasos sanguíneos y las complicaciones microvasculares de la diabetes. Los principales objetivos del tratamiento para las personas con MODY (mantener los niveles de azúcar en la sangre lo más cerca posible de lo normal («buen control glucémico «), mientras se minimizan otros factores de riesgo vascular) son los mismos para todas las formas conocidas de diabetes.
Las herramientas para el manejo son similares para todas las formas de diabetes: análisis de sangre, cambios en la dieta, ejercicio físico, hipoglucemiantes orales e inyecciones de insulina. En muchos casos, estos objetivos se pueden lograr más fácilmente con MODY que con la diabetes tipo 1 y 2 común.
Algunas personas con MODY pueden necesitar inyecciones de insulina para lograr el mismo control glucémico que otra persona puede lograr con una alimentación cuidadosa o un medicamento oral.
Cuando se utilizan agentes hipoglucemiantes orales en MODY, las sulfonilureas siguen siendo la medicación oral de primer recurso. En comparación con los pacientes con diabetes tipo 2, los pacientes con MODY suelen ser más sensibles a las sulfonilureas, por lo que se debe utilizar una dosis más baja al iniciar el tratamiento para evitar la hipoglucemia.
Los pacientes con MODY sufren menos a menudo de obesidad y resistencia a la insulina que aquellos con diabetes tipo 2 común (para quienes los sensibilizadores de insulina como la metformina o las tiazolidinedionas a menudo son preferibles a las sulfonilureas).
Epidemiología
Según datos de Sajonia, Alemania, MODY fue responsable del 2,4 % de la incidencia de diabetes en niños menores de 15 años.
Historia
El término MODY se remonta a 1964, cuando se consideraba que la diabetes mellitus tenía dos formas principales: de inicio juvenil y de inicio en la madurez, que correspondían aproximadamente a lo que ahora llamamos tipo 1 y tipo 2. MODY se aplicó originalmente a cualquier niño o joven adulto que tenía hiperglucemia asintomática persistente sin progresión a cetosis diabética o cetoacidosis.
En retrospectiva, ahora podemos reconocer que esta categoría cubría una colección heterogénea de trastornos que incluían casos de diabetes predominantemente hereditaria (el tema de este artículo, todavía llamado MODY), así como casos de lo que ahora llamaríamos diabetes tipo 2 que ocurren en niñez o adolescencia, y algunos tipos aún más raros de hiperglucemia (p.
Ej., diabetes mitocondrial oinsulina mutante ). Muchos de estos pacientes fueron tratados con sulfonilureas con diversos grados de éxito.
El uso actual del término MODY data de un informe de caso publicado en 1974.
Desde la década de 1990, a medida que ha mejorado la comprensión de la fisiopatología de la diabetes, el concepto y el uso de MODY se han perfeccionado y reducido. Ahora se utiliza como sinónimo de defectos monogénicos predominantemente hereditarios de la secreción de insulina que ocurren a cualquier edad, y ya no incluye ninguna forma de diabetes tipo 2.
Misceláneas
MODY no debe confundirse con la diabetes autoinmune latente de adultos (LADA), una forma de DM tipo 1, con una progresión más lenta hacia la dependencia de la insulina que la DM tipo 1 de inicio en niños, y que ocurre más tarde en la vida.
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