Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa- (inhibidores de la DPP-) son inhibidores enzimáticos que inhiben la enzima dipeptidil peptidasa- (DPP-). Se utilizan en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. La inhibición de la enzima DPP- prolonga y potencia la actividad de las incretinas que desempeñan un papel importante en la secreción de insulina y la regulación del control de la glucosa en sangre.
La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad metabólica crónica que resulta de la incapacidad de las células β del páncreas para secretar cantidades suficientes de insulina para satisfacer las necesidades del cuerpo. Resistencia a la insulina y aumentoLa producción de glucosa hepática también puede desempeñar un papel al aumentar la demanda de insulina del cuerpo.
Los tratamientos actuales, además de la suplementación con insulina, a veces no son suficientes para lograr el control y pueden causar efectos secundarios indeseables, como aumento de peso e hipoglucemia. En los últimos años se han desarrollado nuevos fármacos, basados en la investigación continua sobre el mecanismo de producción de insulina y la regulación del metabolismo del azúcar en el organismo.
Se ha descubierto que la enzima DPP- desempeña un papel importante.
Historia
Desde su descubrimiento en 1967, la serina proteasa DPP- ha sido un tema popular de investigación. Durante mucho tiempo se han buscado inhibidores de DPP- como herramientas para dilucidar la importancia funcional de la enzima. Los primeros inhibidores se caracterizaron a finales de los años 80 y 90.
Cada inhibidor fue importante para establecer una relación estructura-actividad temprana (SAR) para la investigación posterior. Los inhibidores se dividen en dos clases principales, los que interactúan covalentemente con DPP- y los que no. DPP- es una dipeptidasa que se une selectivamente a sustratos que contienen prolina en la posición P1, por lo que muchosLos inhibidores de DPP- tienen anillos heterocíclicos de 5 miembros que imitan a la prolina, por ejemplo, pirrolidina, cianopirrolidina, tiazolidina y cianotiazolidina.
Estos compuestos suelen formar enlaces covalentes con el residuo catalítico Ser.
En 1994, investigadores de Zeria Pharmaceuticals dieron a conocer cianopirrolidinas con un grupo funcional de nitrilo que se suponía que formaba un imidato con la serina catalítica. Al mismo tiempo, se publicaron otros inhibidores de la DPP- sin un grupo nitrilo, pero contenían otros motivos que interactúan con la serina, por ejemplo, ácidos borónicos, fosfonatos o diacilhidroxilaminas.
Estos compuestos no eran tan potentes debido a la similitud de la DPP- y la prolil oligopeptidasa (PEP) y también sufrían de inestabilidad química. Ferring productos farmacéuticos solicitó la patente de dos inhibidores de cianopirrolidina DPP-, que publicaron en 1995. Estos compuestos tenían una potencia excelente y una estabilidad química mejorada.
En 1995, Edwin B. Villhauer de Novartis comenzó a explorar las glicinil-cianopirrolidinas N-sustituidas basándose en el hecho de que DPP- identifica a la N-metilglicina como un aminoácido N-terminal. Este grupo de nuevas cianopirrolidinas se convirtió en un campo de investigación extremadamente popular en los años siguientes.
Se han representado algunos ensayos con inhibidores duales de DPP- y vasopeptidasa, ya que se cree que la inhibición de vasopeptidasa aumenta el efecto antidiabético de la inhibición de DPP- al estimular la secreción de insulina. El motivo inhibidor de vasopeptidasa está conectado al inhibidor de DPP- en el sustituyente N.
Mecanismo DPP-
Fig. 1: Durante una comida, el intestino delgado libera al torrente sanguíneo las incretinas péptido similar al glucagón 1 (GLP-) y el polipéptido inhibidor gástrico dependiente de la glucosa (GIP). Estas hormonas regulan la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa. (GLP- tiene muchas funciones en el cuerpo humano.
Estimula la biosíntesis de insulina, inhibe la secreción de glucagón, retarda el vaciamiento gástrico, reduce el apetito y estimula la regeneración de las células β de los islotes ).
GLP- y GIP tienen semividas plasmáticas extremadamente cortas debido a una inactivación muy rápida, catalizada por la enzima DPP-. La inhibición de la DPP- retarda su inactivación, potenciando así su acción, lo que conduce a niveles más bajos de glucosa en plasma, de ahí su utilidad en el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Figura 1 ).
Distribución y función de DPP-
La DPP- está adherida a la membrana plasmática del endotelio de casi todos los órganos del cuerpo. Los tejidos que expresan fuertemente DPP- incluyen el páncreas exocrino, las glándulas sudoríparas, las glándulas salivales y mamarias, el timo, los ganglios linfáticos, el tracto biliar, los riñones, el hígado, la placenta, el útero, la próstata, la piel y el lecho capilar de la mucosa intestinal.
Donde la mayor parte del GLP- se inactiva localmente). También está presente, en forma soluble, en los fluidos corporales, como el plasma sanguíneo y el líquido cefalorraquídeo. (También sucede que DPP- es el antígeno activador de células T CD ).
DPP- escinde selectivamente dos aminoácidos de péptidos, como GLP- y GIP, que tienen prolina o alanina en la segunda posición ( Figura 2 ). En el sitio activo donde DPP- tiene su efecto, hay una disposición característica de tres aminoácidos, Asp-His-Ser. Dado que la alanina y la prolina son cruciales para la actividad biológica de GPL- y GIP, se inactivan al escindir estos aminoácidos.
Por lo tanto, la prevención de la degradación de las hormonas incretinas GLP- y GIP mediante la inhibición de la DPP- tiene potencial comoestrategia terapéutica en el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Características del DPP-
Dado que DPP- es una proteasa, no es inesperado que los inhibidores probablemente tengan una naturaleza peptídica y este tema se ha trasladado a la investigación contemporánea.
Estructura
Las estructuras de rayos X de DPP- que se han publicado desde 2003 brindan información bastante detallada sobre las características estructurales del sitio de unión. Se han descubierto muchos inhibidores de DPP- estructuralmente diversos y no es tan sorprendente considerando las propiedades del sitio de unión:
1. Un bolsillo lipofílico profundo combinado con varias cadenas laterales aromáticas expuestas para lograr una unión de moléculas pequeñas de alta afinidad.
2. Un importante acceso al solvente que permita afinar las propiedades físico-químicas de los inhibidores que conduce a un mejor comportamiento farmacocinético.
La DPP- es una glicoproteína transmembrana de 766 aminoácidos que pertenece a la familia de las proliloligopeptidasas. Consta de tres partes; una cola citoplasmática, una región transmembrana y una parte extracelular. La parte extracelular se divide en un dominio catalítico y un dominio de hélice β de ocho palas.
Este último contribuye al sitio de unión del inhibidor. El dominio catalítico muestra un pliegue de α/β-hidrolasa y contiene la tríada catalítica Ser – Asp – His. El bolsillo S1 es muy hidrofóbico y está compuesto por las cadenas laterales: Tyr, Val, Trp, Tyr y Val. Radiografía existenteLas estructuras muestran que no hay mucha diferencia en el tamaño y la forma del bolsillo, lo que indica que el bolsillo S1 tiene una alta especificidad para los residuos de prolina
Sitio de unión
Los inhibidores de DPP- suelen tener un grupo electrofílico que puede interactuar con el hidroxilo de la serina catalítica en el sitio de unión activo ( Figura 3 ). Con frecuencia, ese grupo es un grupo nitrilo, pero también puede ser ácido borónico o fosfonato de difenilo. Este grupo electrofílico puede unirse al complejo de imidato con enlaces covalentes y una cinética de unión estrecha y lenta, pero este grupo también es responsable de los problemas de estabilidad debido a las reacciones con el grupo amino libre del aminoácido P2.
Por lo tanto, también se han desarrollado inhibidores sin el grupo electrofílico, pero estas moléculashan mostrado toxicidad debido a la afinidad con otras dipeptidil peptidasas, por ejemplo, DPP-, DPP- y DPP-.
Los inhibidores de DPP- abarcan diversos tipos estructurales. En 2007, pocos de los compuestos más potentes contienen un grupo cianopirrolidina P1 mimético de prolina. Este grupo aumenta la potencia, probablemente debido a un atrapamiento covalente transitorio del grupo nitrilo por el hidroxilo Ser del sitio activo, lo que conduce a una disociación retardada y una unión lenta y fuerte de ciertos inhibidores.
Cuando se lograron estas mejoras de potencia, se observaron algunos problemas de estabilidad química y se tuvieron que fabricar moléculas más avanzadas. Para evitar estos problemas de estabilidad, se investigó la posibilidad de excluir el grupo nitrilo. Aminoácidos con cadenas laterales arilo o polares no mostró una inhibición apreciable de DPP- y, de hecho, todos los compuestos sin el grupo nitrilo en esta investigación sufrieron una pérdida de potencia de 20 a 50 veces mayor que la de los compuestos que contenían el grupo nitrilo.
Descubrimiento y desarrollo
Es importante encontrar un sistema rápido y preciso para descubrir nuevos inhibidores de DPP- con perfiles terapéuticos ideales. El cribado de alto rendimiento (HTS, por sus siglas en inglés) suele dar tasas bajas de aciertos en la identificación de los inhibidores, pero el cribado virtual (VS, por sus siglas en inglés) puede dar tasas más altas.
VS, por ejemplo, se ha utilizado para detectar pequeñas aminas alifáticas primarias para identificar fragmentos que podrían colocarse en los sitios S1 y S2 de DPP-. Por otro lado, estos fragmentos no eran muy potentes y, por lo tanto, se identificaron como un punto de partida para diseñar otros mejores.
Los modelos tridimensionales pueden proporcionar una herramienta útil para diseñar nuevosInhibidores de la DPP-. Se han elaborado modelos de farmacóforos basados en características químicas clave de compuestos con actividad inhibidora de DPP-. Estos modelos pueden proporcionar una imagen hipotética de la principal característica química responsable de la actividad inhibitoria.
Los primeros inhibidores de la DPP- eran inhibidores reversibles y tenían efectos secundarios negativos debido a su baja selectividad. Los investigadores sospecharon que se preferirían los inhibidores con vidas medias cortas para minimizar los posibles efectos secundarios. Sin embargo, desde los ensayos clínicosmostró lo contrario, los últimos inhibidores de DPP- tienen un efecto duradero.
Uno de los primeros inhibidores de la DPP- informados fue el P32/98 de Merck. Usó tiazolidida como sustituto de P1 y fue el primer inhibidor de DPP- que mostró efectos tanto en animales como en humanos, pero no se convirtió en un fármaco comercial debido a los efectos secundarios. Otro inhibidor antiguo es DPP- de Novartis, donde se usa 2-cianopirrolidina como sustituto de P1.
La adición del grupo ciano generalmente aumenta la potencia. Por lo tanto, la atención de los investigadores se dirigió a esos compuestos. Por lo general, los inhibidores de la DPP- son similares a un sustrato o no similares a un sustrato.
Inhibidores similares a sustratos
Los inhibidores de tipo sustrato ( Figura 4 ) son más comunes que los que no son de tipo sustrato. Se unen de forma covalente o no covalente y tienen una estructura básica en la que el sustituyente P1 ocupa el bolsillo S1 y el sustituyente P2 ocupa el bolsillo S2. Por lo general, contienen un mimético de prolina que ocupa el bolsillo S1.
Los sustituyentes grandes en el anillo de 2-cianopirrolidina normalmente no se toleran ya que el bolsillo S1 es bastante pequeño. Dado que DPP- es idéntico al marcador de activación de células T CD y se sabe que los inhibidores de DPP- inhiben la proliferación de células T, inicialmente se pensó que estos compuestos eran inmunomoduladores potenciales.
Cuando se descubrió la función contra la diabetes tipo 2, las cianopirrolidinas se convirtieron en un material de investigación muy popular. Un poco más tarde se descubrieron la vildagliptina y la saxagliptina, que son los inhibidores de la cianopirrolidina DPP- más desarrollados hasta la fecha.
Cianopirrolidinas
Las cianopirrolidinas tienen dos interacciones clave con el complejo DPP-:
1. Nitrilo en la posición del enlace escindible del sustrato peptídico que es importante para la alta potencia. El grupo nitrilo forma enlaces covalentes reversibles con el hidroxilo de serina catalíticamente activo (Ser), es decir, las cianopirrolidinas son inhibidores competitivos con una cinética de disociación lenta.
2. Red de enlaces de hidrógeno entre el grupo amino protonado y una región cargada negativamente de la superficie de la proteína, Glu, Glu y Tyr. Todas las cianopirrolidinas tienen una amina básica, primaria o secundaria, lo que hace posible esta red, pero estos compuestos suelen perder potencia si se cambian estas aminas.
No obstante, dos solicitudes de patente revelan que el grupo amino puede cambiarse, es decir, reemplazarse por una hidracina, pero se afirma que estos compuestos no solo actúan a través de la inhibición de DPP- sino que también previenen las complicaciones vasculares diabéticas al actuar como un eliminador de radicales.
Relación estructura-actividad (SAR)
Importante relación estructura-actividad :
1. Existe una restricción estérica estricta alrededor del anillo de pirrolidina de los inhibidores basados en cianopirrolidina, y solo se permite la sustitución por hidrógeno, fluoro, acetileno, nitrilo o metano.
2. La presencia de un resto de nitrilo en el anillo de pirrolidina es fundamental para lograr una actividad potente
Además, la investigación sistemática de SAR ha demostrado que el tamaño del anillo y la estereoquímica para la posición P2 están bastante condicionados. Un anillo de 5 miembros y configuración L ha mostrado mejores resultados que un anillo de 4 o 6 miembros con configuración D. Solo se pueden tolerar cambios menores en el anillo de pirrolidina, ya que el buen ajuste del anillo con el bolsillo hidrofóbico S1 es muy importante para una alta afinidad.
Se han realizado algunos ensayos, por ejemplo, reemplazando la pirrolidina con una tiazolina. Eso condujo a una potencia mejorada pero también a una pérdida de estabilidad química. Los esfuerzos para mejorar la estabilidad química a menudo llevaron a la pérdida de especificidad debido a las interacciones con DPP- y DPP-.
Estas interacciones se han relacionado con una mayor toxicidad y mortalidad en animales. Hay limitaciones estrictas en la posición P1 y apenas se toleran cambios. Por otro lado, se pueden realizar una variedad de cambios en la posición P2. De hecho, la sustitución con cadenas laterales ramificadas bastante grandes, por ejemplo, terc -butilglicina, normalmente aumentaba la actividad y la estabilidad química, lo que podría conducir a una inhibición más duradera de la enzima DPP-.
También se ha observado que las cadenas laterales basadas en biarilo también pueden proporcionar inhibidores muy activos. Originalmente se creía que solo los lipofílicosse toleraría la sustitución. Ahora se afirma que también la sustitución de cadenas laterales polares cargadas negativamente así como la sustitución hidrófila pueden conducir a una excelente actividad inhibidora.
Estabilidad química
En general, los inhibidores de DPP- no son compuestos muy estables. Por lo tanto, muchos investigadores se centran en mejorar la estabilidad de las cianopirrolidinas. La técnica más extendida para mejorar la estabilidad química es la incorporación de un granel estérico. Las dos cianopirrolidinas que han sido más pronunciadas, vildagliptina y saxagliptina, se crearon de esta manera.
K579 es un inhibidor de DPP- descubierto por investigadores de Kyowa Hakko Kyogo. Había mejorado no solo la estabilidad química sino también una acción más duradera. Esa acción de larga duración probablemente se debió a la disociación lenta del complejo inhibidor de la enzima y un metabolito de óxido activo.
Que pasa por la circulación enterohepática. El descubrimiento del óxido activo fue, de hecho, un gran avance, ya que condujo al desarrollo de vildagliptina y saxagliptina. Un problema importante en la estabilidad del inhibidor de DPP- es la ciclación intramolecular. La condición previa para la ciclación intramolecular es la conversión del trans – rotámero, que es el rotámero de unión a DPP- ( Figura 5).
Por lo tanto, evitar esta conversión aumentará la estabilidad. Esta prevención fue exitosa al incorporar un grupo amida en un anillo, creando un compuesto que mantuvo la actividad inhibidora de la DPP-, que no sufrió la ciclación intramolecular y fue aún más selectivo sobre diferentes enzimas DPP. También se ha informado que una cianoazetidina en la posición P1 y un β-aminoácido en la posición P2 aumentan la estabilidad.
Vildagliptina
La vildagliptina (Galvus) ( Figura 6 ) se sintetizó por primera vez en mayo de 1998 y recibió su nombre de Edwin B. Villhauer. Se descubrió cuando los investigadores de Novartis examinaron derivados de adamantilo que habían demostrado ser muy potentes. El grupo adamantilo funcionó como una masa estérica y ralentizó la ciclación intramolecular al tiempo que aumentaba la estabilidad química.
Además, los metabolitos primarios eran muy activos. Para evitar un centro quiral adicional, se llevó a cabo una hidroxilación en el anillo de adamantilo ( Figura 6 ). El producto, vildagliptina, fue aún más estable, experimentó una ciclación intramolecular 30 veces más lenta y tuvo una alta actividad inhibidora de DPP- y un efecto farmacodinámico de mayor duración.
Saxagliptina
Los investigadores de Bristol-Myers Squibb descubrieron que el aumento del volumen estérico de la cadena lateral del aminoácido N -terminal condujo a una mayor estabilidad. Para aumentar adicionalmente la estabilidad, el trans – rotámero se estabilizó con una sustitución cis -4,5-metano del anillo de pirrolidina, lo que dio como resultado una interacción intramolecular de van-der-Waals, evitando así la ciclación intramolecular.
Debido a esa mayor estabilidad, los investigadores continuaron su investigación sobre cis -4,5-metanocianopirrolidinas y encontraron un nuevo adamantyl derivado, que mostró una extraordinaria inhibición ex vivo de DPP- en plasma de rata. También se observó una alta tasa de recambio microsomal que indicó que el derivado se convirtió rápidamente en un metabolito activo.
Después de la hidroxilación en el grupo adamantilo, tenían un producto con mejor estabilidad microsomal y estabilidad química mejorada. Ese producto se denominó saxagliptina (Onglyza) ( Figura 6 ). En junio de 2008, AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb presentaron una nueva solicitud de medicamento para Onglyza en los Estados Unidos.y una solicitud de autorización de comercialización en Europa.
La FDA otorgó la aprobación en los Estados Unidos en julio de 2009 para Onglyza 5 mg y Onglyza 2,5 mg. Esto se combinó más tarde con metformina de liberación prolongada (tomada una vez al día) y fue aprobado por la FDA en enero de 2011 con el nombre comercial Kombiglyze XR.
Denagliptina
La denagliptina ( Figura 6 ) es un compuesto avanzado con una cadena lateral ramificada en la posición P2, pero también tiene una sustitución ( 4S) -fluoro en el anillo de cianopirrolidina. Es un conocido inhibidor de la DPP- desarrollado por GlaxoSmithKline (GSK). Las evaluaciones biológicas han demostrado que la configuración S de la porción de aminoácido es esencial para la actividad inhibidora ya que la configuración R mostró inhibición de mala gana.
Estos hallazgos serán útiles en futuros diseños y síntesis de inhibidores de DPP-.GSK suspendió los ensayos clínicos de fase III en octubre de 2008.
Compuestos a base de azetidina
Las informaciones para este grupo de inhibidores son bastante restringidas. Los inhibidores de DPP- basados en azetidina se pueden agrupar aproximadamente en tres subcategorías principales: 2-cianoazetidinas, 3-fluoroazetidinas y 2-cetoazetidinas. Las cetoazetidinas y cianoazetidinas más potentes tienen grandes grupos de aminoácidos hidrofóbicos unidos al nitrógeno de azetidina y son activos por debajo de 100 nM.
Inhibidores no similares a sustratos
Los inhibidores no similares a sustratos no se parecen a la naturaleza dipeptídica de los sustratos de DPP-. Son inhibidores no covalentes y normalmente tienen un anillo aromático que ocupa el bolsillo S1, en lugar del mimético de prolina.
En 1999, Merck inició un programa de desarrollo de fármacos sobre los inhibidores de la DPP-. Cuando comenzaron el programa interno de tamizaje y química médica, dos inhibidores de DPP- ya estaban en ensayos clínicos, isoleucil tiazolidida (P/38) y NVP-DPP de Novartis. L- treo – isoleucil tiazolidida con licencia de Merck y su alo estereoisómero.
En estudios con animales, encontraron que ambos isómeros tenían una afinidad similar por la DPP-, una eficacia in vivo similar y perfiles metabólicos y farmacocinéticos similares. Sin embargo, el el isómero alo era 10 veces más tóxico. Los investigadores descubrieron que esta diferencia en la toxicidad se debía a la mayor inhibición de DPP- y DPP- por parte del aloisómero, pero no a la inhibición selectiva de DPP-.
Más investigaciones también respaldaron que la inhibición de DPP- no causaría una función inmunológica comprometida. Una vez que se descubrió este vínculo entre la afinidad por DPP-/DPP- y la toxicidad, Merck decidió identificar un inhibidor con más de mil veces de afinidad por DPP- sobre las otras dipeptidasas.
Para ello, utilizaron bibliotecas de escaneo posicional. Al escanear estas bibliotecas, los investigadores descubrieron que tanto DPP- como DPP- mostraban una fuerte preferencia por descomponer péptidos con una prolina en la posición P1, pero encontraron una gran diferencia en el sitio P2; es decir, encontraron que la funcionalidad ácida en la posición P2 podría proporcionar una mayor afinidad por DPP- que por DPP-.
Merck siguió investigando y evaluando aún más. Dejaron de trabajar en compuestos de la serie de α-aminoácidos relacionados con la isoleucil tiazolidida debido a la falta de selectividad, pero en su lugar descubrieron una serie de β- aminoácidos piperazina muy selectiva a través de SARestudios sobre dos derivaciones de cribado.
Al tratar de estabilizar el resto de piperazina, se crearon un grupo de derivados bicíclicos, lo que condujo a la identificación de una serie de triazolopiperazina potente y selectiva. La mayoría de estos análogos mostraron excelentes propiedades farmacocinéticas en especies preclínicas. La optimización de estos compuestos condujo finalmente al descubrimiento de la sitagliptina.
Sitagliptina
La sitagliptina (Januvia) tiene una estructura novedosa con derivados de β-aminoamida ( Figura 7 ). Dado que la sitagliptina ha mostrado una excelente selectividad y eficacia in vivo, instó a los investigadores a inspeccionar la nueva estructura de los inhibidores de la DPP- con una fracción de aminoácido β adjunta.
Se están desarrollando más estudios para optimizar estos compuestos para el tratamiento de la diabetes. En octubre de 2006, la sitagliptina se convirtió en el primer inhibidor de la DPP- que obtuvo la aprobación de la FDA para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Estructura cristalográfica de sitagliptinajunto con el modelado molecular se ha utilizado para continuar la búsqueda de inhibidores estructuralmente diversos.
Se descubrió un nuevo inhibidor DPP- potente, selectivo y biodisponible por vía oral al reemplazar la ciclohexilamina central en sitagliptina con 3-aminopiperidina. Una sustitución de 2-piridilo fue el avance inicial de SAR ya que ese grupo juega un papel importante en la potencia y selectividad de DPP-.
Se ha demostrado con una cristalografía de rayos X cómo la sitagliptina se une al complejo DPP-:
1. El grupo trifluorofenilo ocupa el bolsillo S1
2. El grupo trifluorometilo interactúa con las cadenas laterales de los residuos Arg y Ser.
3. El grupo amino forma un puente salino con Tyr y los grupos carboxilados de los dos residuos de glutamato, Glu y Glu.
4. El grupo triazolopiperazina choca con el grupo fenilo del residuo Phe
Compuestos de feniletilamina restringidos
Los investigadores de Abbott Laboratories identificaron tres nuevas series de inhibidores de DPP- utilizando HTS. Después de más investigación y optimización, se descubrió ABT- ( Figura 8 ). Es un inhibidor DPP- potente y selectivo con una estructura 2D muy similar a la sitagliptina. Sin embargo, la estructura 3D es bastante diferente.
ABT- también tiene un grupo trifluorofenilo que ocupa el bolsillo S1 y el grupo amino libre, pero los dos grupos carbonilo están orientados a 180º uno del otro. También se cree que ABT- interactúa con Tyr, probablemente debido al impedimento estérico entre el anillo de ciclohexenilo y la cadena lateral de tirosina.
Omarigliptinaes uno de esos compuestos que se encuentra en Fase III de desarrollo por parte de Merck & Co.
Compuestos de pirrolidina
El tipo de pirrolidina de los inhibidores de DPP- se descubrió por primera vez después de HTS. La investigación mostró que los anillos de pirrolidina eran la parte de los compuestos que encajan en el sitio de unión. El desarrollo posterior ha llevado a pirrolidinas sustituidas con flúor que muestran una actividad superior, así como pirrolidinas con anillos de ciclopropilo fusionados que son altamente activas.
Compuestos a base de xantina
Esta es una clase diferente de inhibidores que se identificó con HTS. Recientemente, los inhibidores de la DPP- basados en heterocíclicos aromáticos han recibido una mayor atención. Las primeras patentes que describen las xantinas ( Figura 10 ) como inhibidores de la DPP- provinieron de Boehringer-Ingelheim (BI) y Novo Nordisk.
Cuando los inhibidores de la DPP- basados en xantina se comparan con la sitagliptina y la vildagliptina, han mostrado un perfil superior. Se cree que las xantinas tienen mayor potencia, inhibición más duradera y mejora más duradera de la tolerancia a la glucosa.
Alogliptina
La alogliptina ( Figura 9 ) es un nuevo inhibidor de DPP- desarrollado por Takeda Pharmaceutical Company. Los investigadores plantearon la hipótesis de que una estructura basada en quinazolinona ( Figura 9 ) tendría los grupos necesarios para interactuar con el sitio activo en el complejo DPP-. Los compuestos a base de quinazolinona interactuaron eficazmente con el complejo DPP-, pero sufrieron una vida media metabólica baja.
Se encontró que al reemplazar la quinazolinona con una pirimidindiona, se incrementó la estabilidad metabólica y el resultado fue un potente, inhibidor de la DPP- biodisponible y selectivo denominado alogliptina. Los compuestos a base de quinazolina mostraron una potente inhibición y una excelente selectividad sobre la proteasa relacionada, DPP-.
Sin embargo, la vida media metabólica corta debido a la oxidación del grupo fenilo del anillo A fue problemática. Al principio, los investigadores intentaron hacer un derivado fluorado. El derivado mostró una estabilidad metabólica mejorada y una excelente inhibición de la enzima DPP-. Sin embargo, también se encontró que inhibía CYP 450 3A4 y bloqueaba el canal hERG.
La solución a este problema fue reemplazar el quinazolinona con otros heterociclos, pero la quinazolinona podría reemplazarse sin ninguna pérdida de inhibición de DPP-. La alogliptina se descubrió cuando se reemplazó la quinazolinona por una pirimidindiona. La alogliptina ha mostrado una excelente inhibición de DPP- y una extraordinaria selectividad, superior a 10.000 veces sobre las serina proteasas estrechamente relacionadas DPP- y DPP-.
Además, no inhibe las enzimas CYP 450 ni bloquea el canal hERG en concentraciones de hasta 30 µM. Sobre la base de estos datos, se eligió alogliptina para la evaluación preclínica.En enero de 2007, la alogliptina se encontraba en el ensayo clínico de fase III y en octubre de 2008 estaba siendo revisada por la Administración de Drogas y Alimentos de EE.
UU.
Linagliptina
Los investigadores de BI descubrieron que el uso de un grupo buty–nyl dio como resultado un potente candidato, llamado BI- ( Figura 10 ). En 2008, BI- estaba en fase III de ensayos clínicos; se lanzó como linagliptina en mayo de 2011. La cristalografía de rayos X ha demostrado que ese tipo de xantina se une al complejo DPP- de una manera diferente a otros inhibidores :
1. El grupo amino también interactúa con Glu, Glu y Tyr
2. El grupo buty–nyl ocupa el bolsillo S1
3. El grupo uracilo sufre una interacción de apilamiento π con el residuo Tyr
4. El grupo quinazolina sufre una interacción de apilamiento π con el residuo Trp
Farmacología
Las propiedades farmacocinéticas de sitagliptina y vildagliptina no parecen verse afectadas por la edad, el sexo o el IMC. Las investigaciones clínicas han demostrado que la sitagliptina y la vildagliptina no tienen los efectos secundarios que suelen seguir al tratamiento de la diabetes tipo 2, por ejemplo, aumento de peso e hiperglucemia, pero, sin embargo, se han observado otros efectos secundarios, como infecciones del tracto respiratorio superior, dolor de garganta.
Y diarrea _
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