Las gliflozinas son una clase de medicamentos en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (TD). Actúan inhibiendo el cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT-), por lo que también se denominan inhibidores de SGLT-. La eficacia del fármaco depende de la excreción renal y evita que la glucosa pase a la circulación sanguínea al promover la glucosuria.
El mecanismo de acción es independiente de la insulina.
Tres medicamentos han sido aceptados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos; dapagliflozina, canagliflozina y empagliflozina. La canagliflozina fue el primer inhibidor de SGLT- aprobado por la FDA y fue aceptado en marzo de 2013. La dapagliflozina y la empagliflozina fueron aceptadas en 2014.
Introducción
Papel de los riñones en la homeostasis de la glucosa
Hay al menos cuatro miembros de la familia de genes SLC-, que son transportadores de glucosa activos secundarios. Las proteínas transportadoras de sodio y glucosa SGLT- y SGLT- son los dos principales miembros de la familia. Estos dos miembros se encuentran en los riñones, entre otros transportadores, y son los principales cotransportadores allí relacionados con el azúcar en la sangre.
Desempeñan un papel en la reabsorción renal de glucosa y en la absorción intestinal de glucosa.
La glucosa en sangre es filtrada libremente por los glomérulos y SGLT- y SGLT- reabsorben la glucosa en los riñones y la devuelven a las células de circulación. SGLT- es responsable del 90% de la reabsorción y SGLT- del otro 10%.
Proteína SGLT-
Las proteínas cotransportadoras de sodio/glucosa ( SGLT ) están unidas a la membrana celular y tienen la función de transportar glucosa a través de la membrana hacia el interior de las células, en contra del gradiente de concentración de glucosa. Esto se hace usando el gradiente de sodio, producido por las bombas ATPasa de sodio/potasio, de modo que al mismo tiempo que se transporta la glucosa a las células, también se transporta el sodio.
Como está contra el gradiente, requiere energía para funcionar. Las proteínas SGLT provocan la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular, independientemente de la insulina.
SGLT- es un miembro de la familia de transportadores de glucosa y es un transportador de glucosa de baja afinidad y alta capacidad. SGLT- se expresa principalmente en los segmentos S- y S- de los túbulos renales proximales donde se absorbe la mayor parte de la glucosa filtrada. SGLT- tiene un papel en la regulación de la glucosa y es responsable de la mayor parte de la reabsorción de glucosa en los riñones.
En la diabetes, la concentración de glucosa extracelular aumenta y este alto nivel de glucosa conduce a una regulación positiva de SGLT-, lo que a su vez conduce a una mayor absorción de glucosa en los riñones. Estos efectos provocan el mantenimiento de la hiperglucemia. Debido a que el sodio se absorbe al mismo tiempo que la glucosa a través de SGLT-, la regulación positiva de SGLT- probablemente conduce al desarrollo o mantenimiento de la hipertensión.
En un estudio en el que se administró a ratas ramipril o losartán, los niveles de proteína SGLT- y ARNm se redujeron significativamente. En pacientes con diabetes, la hipertensión arterial es un problema común por lo que esto puede tener relevancia en esta enfermedad.
Los fármacos que inhiben el cotransportador de sodio/glucosa 2 inhiben la reabsorción renal de glucosa, lo que conduce a una mayor excreción de glucosa en la orina y a una disminución de la glucosa en la sangre. Funcionan independientemente de la insulina y pueden reducir los niveles de glucosa sin causar hipoglucemia o aumento de peso.
Descubrimiento
Los médicos medievales probaban rutinariamente la orina y escribían discursos sobre sus observaciones. Al parecer, ahora se ha perdido en la historia qué médico pensó originalmente que la diabetes mellitus era un trastorno renal debido a la descarga de glucosa en la orina. El descubrimiento de la insulina eventualmente condujo a que el control de la diabetes se enfocara en el páncreas.
Los enfoques tradicionales de las estrategias terapéuticas para la diabetes se han centrado en mejorar la secreción de insulina endógena y en mejorar la sensibilidad a la insulina.
En la década anterior se ha examinado el papel del riñón en el desarrollo y mantenimiento de niveles elevados de glucosa. El papel del riñón condujo al desarrollo de fármacos que inhiben la proteína transportadora de sodio/glucosa 2. Todos los días, aproximadamente 180 gramos de glucosa se filtran a través de los glomérulos y se pierden en la orina primaria en adultos sanos, pero más del 90 % de la glucosa que se filtra inicialmente se reabsorbe mediante un sistema de alta capacidad controlado por SGLT- en la fase contorneada temprana.
Segmento de los túbulos proximales. Casi toda la glucosa filtrada restante es reabsorbida por el transportador de sodio/glucosa 1, por lo que, en circunstancias normales, casi toda la glucosa filtrada será reabsorbida y menos de 100 mg de glucosaencuentra su camino en la orina de individuos no diabéticos.
Florizina
La florizina es un compuesto conocido desde hace más de un siglo. Es un glucósido botánico natural que produce glucosuria renal y bloquea la absorción intestinal de glucosa a través de la inhibición de los simportadores de sodio/glucosa ubicados en el túbulo renal proximal y la mucosa del intestino delgado.
La florizina se aisló por primera vez en 1835 y posteriormente se descubrió que era un inhibidor potente pero no selectivo de las proteínas SGLT- y SGLT-.
La florizina parecía tener propiedades muy interesantes y los resultados en estudios con animales fueron alentadores, mejoró la sensibilidad a la insulina y en modelos de ratas diabéticas pareció aumentar los niveles de glucosa en orina y también se produjo una concentración normal de glucosa en plasma sin hipoglucemia.
Desafortunadamente, a pesar de estas propiedades, la florizina no fue lo suficientemente adecuada para el desarrollo clínico por varias razones. La florizina tiene una biodisponibilidad oral muy baja, ya que se descompone en el tracto gastrointestinal, por lo que debe administrarse por vía parenteral.
La floretina, el metabolito activo de la florizina, es un potente inhibidor de los transportadores facilitadores de glucosa.y la florizina parece provocar efectos adversos graves en el tracto gastrointestinal, como diarrea y deshidratación. Por estas razones, la florizina nunca se buscó en humanos.
Aunque la florizina no era adecuada para ensayos clínicos adicionales, desempeñó un papel importante en el desarrollo de inhibidores de SGLT-. Sirvió de base para el reconocimiento de los inhibidores de SGLT con mejores perfiles de seguridad y tolerabilidad. Por ejemplo, los inhibidores de SGLT no están asociados con eventos adversos gastrointestinales y la biodisponibilidad es mucho mayor.
La inhibición de SGLT- da como resultado un mejor control del nivel de glucosa, menor insulina, menor presión arterial y niveles de ácido úrico y aumenta la pérdida de calorías. Algunos datos respaldan la hipótesis de que la inhibición de SGLT- puede tener efectos renoprotectores directos. Esto incluye acciones para atenuar la hipertrofia tubular y la hiperfiltración asociadas con la diabetes y para reducir la toxicidad tubular de la glucosa.
La inhibición de SGLT- luego del tratamiento con dapagliflozina reduce la capacidad de reabsorción tubular de glucosa en aproximadamente 30 a 50%.
Desarrollo de fármacos
La florizina consta de un resto de glucosa y dos anillos aromáticos ( resto de aglicona ) unidos por un espaciador de alquilo. Inicialmente, la florizina se aisló para el tratamiento de la fiebre y las enfermedades infecciosas, en particular la malaria. Según Michael Nauck y sus socios, en la década de 1950 se realizaron estudios sobre la florizina que demostraron que podía bloquear el transporte de azúcar en el riñón, el intestino delgado y algunos otros tejidos.
A principios de la década de 1990, el cotransportador de sodio/glucosa 2 se caracterizó por completo, por lo que el mecanismo de la florizina se volvió de gran interés. En estudios posteriores se dijo que los efectos bloqueadores de azúcar de la florizina se debían a la inhibición de las proteínas cotransportadoras de sodio/glucosa.
La mayoría de los inhibidores de SGLT- informados son análogos de glucósidos que pueden rastrearse hasta el glucósido de o-arilo que se encuentra en la naturaleza. El problema con el uso de o-glucósidos como inhibidores de SGLT- es la inestabilidad que puede rastrearse hasta la degradación por la β-glucosidasa en el intestino delgado.
Por eso, los o-glucósidos administrados por vía oral tienen que ser ésteres de profármacos. Estos profármacos pasan por cambios en el cuerpo que conducen a un enlace carbono-carbono entre la glucosa y el resto de aglicona, por lo que se forman c-glucósidos a partir de los o-glucósidos. Los C-glucósidos tienen un perfil farmacocinético diferente al de los o-glucósidos (p.
Ej., vida mediay duración de la acción) y no son degradados por la β-glucosidasa. El primer c-glucósido descubierto fue el fármaco dapagliflozina. La dapagliflozina fue el primer inhibidor SGLT- altamente selectivo aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos. Todos los inhibidores de SGLT- en desarrollo clínico son profármacos que deben convertirse a su forma activa ‘A’ para la actividad.
T-
Debido a que la florizina es un inhibidor no selectivo con poca biodisponibilidad oral, se sintetizó un derivado de la florizina y se denominó T-. T- es un profármaco de carbonato de metilo que se absorbe en la circulación cuando se administra por vía oral y se convierte rápidamente en el hígado en el metabolito activo T-A.
Al inhibir SGLT- y SGLT-, la excreción urinaria de glucosa aumentó en animales diabéticos. T- no continuó en el desarrollo clínico, probablemente debido a la inhibición de SGLT- pero los inhibidores de SGLT no selectivos también pueden bloquear el transportador de glucosa 1(GLUT-). Debido a que el 90 % de la glucosa filtrada se reabsorbe a través de SGLT-, la investigación se ha centrado específicamente en SGLT-.
La inhibición de SGLT- también puede conducir a la enfermedad genética de malabsorción de glucosa-galactosa, que se caracteriza por diarrea severa.
EIIS 388626
De acuerdo con los hallazgos preliminares de un nuevo método de inhibición de SGLT-, el oligonucleótido antisentido ISIS 388626 mejoró la glucosa plasmática en roedores y perros al reducir la expresión de ARNm en los túbulos renales proximales hasta en un 80 % cuando se administró una vez a la semana.
No afectó a SGLT-. Los resultados de un estudio sobre el uso a largo plazo de ISIS 388626 en primates no humanos observaron un aumento de más de 1000 veces en la glucosuria sin ninguna hipoglucemia asociada. Este aumento de la glucosuria se puede atribuir a una reducción dependiente de la dosis en la expresión de SGLT-, donde la dosis más alta condujo a una reducción de más del 75 %.
En 2011, Ionis Pharmaceuticals inició unaestudio clínico de fase 1 con ISIS-SGLT-RX, un oligonucleótido antisentido de 12 nucleótidos. Los resultados de este estudio se publicaron en 2017 y el tratamiento se «asoció con efectos renales inesperados». Los autores concluyeron que «antes de que se pueda explorar más a fondo el concepto de bloqueo de SGLT mediado por antisentido con ISIS 388626, se necesitan más datos preclínicos para justificar más investigaciones».
Actividad de los inhibidores de SGLT- en el control glucémico
Michael Nauck relata que metanálisis de estudios sobre la actividad de los inhibidores de SGLT- en el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 muestran mejoría en el control de la glucosa, al compararlos con placebos, metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas, insulina y más. La HbAc se examinó después de que los inhibidores de SGLT- se administraran solos (como monoterapia) y como terapia adicional a los otros medicamentos para la diabetes.
Los inhibidores de SGLT- que se utilizaron fueron dapagliflozina y canagliflozina y otros de la misma clase de fármacos. El metanálisis se tomó en conjunto de estudios que abarcaron desde un período de pocas semanas hasta más de 100 semanas.
Los resultados, resumidos, fueron que 10 mg de dapagliflozina mostraron más efecto que el placebo en el control de la glucosa, cuando se administraron durante 24 semanas. Sin embargo, no se demostró una eficacia inferior de 10 mg de dapagliflozina cuando se usó como terapia adicional a metformina, en comparación con glipizida después de su uso durante 52 semanas.
10 mg de dapagliflozina no mostraron una eficacia inferior en comparación con la metformina cuando ambos medicamentos se administraron como monoterapia durante 24 semanas.
Los resultados del metanálisis cuando se examinó la canagliflozina mostraron que, en comparación con un placebo, la canagliflozina afecta la HbAc. Los estudios de metanálisis también mostraron que 10 mg y 25 mg de empagliflozina mejoraron la HbAc en comparación con un placebo.
Relación estructura-actividad (SAR)
Las agliconas de florizina y dapagliflozina tienen efectos de inhibición débiles sobre SGLT- y SGLT-. Dos fuerzas sinérgicas están implicadas en la unión de los inhibidores a los SGLT. Diferentes azúcares en la aglicona afectarán y cambiarán su orientación en el vestíbulo de acceso porque una de las fuerzas involucradas en la unión es la unión del azúcar al sitio de la glucosa.
La otra fuerza es la unión de la aglicona, que afecta la afinidad de unión de todo el inhibidor.
El descubrimiento de T- condujo a una investigación sobre cómo mejorar la potencia, la selectividad y la biodisponibilidad oral mediante la adición de varios sustituyentes al núcleo del glucósido. Como ejemplo, podemos tomar el cambio de o-glucósidos a c-glucósidos mediante la creación de un enlace carbono-carbono entre la glucosa y la fracción aglicona.
Los C-glucósidos son más estables que los o-glucósidos, lo que conduce a una vida media y una duración de la acción modificadas. Estas modificaciones también han dado lugar a una mayor especificidad para SGLT-. Los C-glucósidos que tienen un anillo heterocíclico en el anillo distal o en el anillo proximal son mejores cuando se trata del efecto antidiabético y las características fisicoquímicas en conjunto.
C-glucósido que contiene tiazolen el anillo distal de la canagliflozina ha mostrado buenas propiedades fisicoquímicas que pueden conducir a un desarrollo clínico, pero aún tiene la misma actividad antidiabética que la dapagliflozina, como se muestra en las tablas 1 y 2.
Song y sus socios prepararon compuestos de tiazol comenzando con ácido carboxilo. Trabajando con eso, les llevó tres pasos obtener un compuesto como dapagliflozina con un anillo de tiazol. Song y sus socios probaron los efectos inhibitorios sobre SGLT- de los compuestos. En las tablas 1, 2 y 3, el valor de IC 50 cambia según el compuesto que se encuentra en la posición del anillo, en la región C- del anillo de fenilo proximal y cómo se relaciona el anillo de tiazol.
Muchos compuestos dieron un valor IC diferente en la posición del anillo en una actividad in vitro. Por ejemplo, había una gran diferencia si había un grupo n-pentilo (IC 50 = 13,3 nM), n-butilo (IC 50 = 119 nM), fenilo con 2-furilo (IC 50 = 0,720) o 3 -tiofenilo (IC = 0,772). Como se ve en la tabla 1, la actividad in vitro aumenta dependiendo de qué compuesto se une al anillo distal (dado que en la región C- del anillo de fenilo proximal hay un átomo de Cl).
Tabla 1: Diferencias en la actividad in vitro según el compuesto que se une al anillo distal.
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Comparador del grupo etilo (IC 50 = 16,7)
En la tabla 2, la actividad in vitro cambia según el compuesto en la región C- del anillo de fenilo proximal (X). Pequeños grupos metilo u otros átomos de halógeno en la posición C- dieron IC 50 que oscila entre 0,72 y 36,7 (dado que el fenilo con 2-furilo está en la posición del anillo).
Tabla 2: Diferencias en la actividad in vitro según el compuesto que se encuentre en la región C- del anillo de fenilo proximal.
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Tabla 3: Diferencia en el valor IC 50 dependiendo de cómo se relacione el anillo de tiazol (nada más cambia en la estructura (X = Cl, R = fenilo con 2-furilo).
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