La deficiencia de Cobre se define como cobre insuficiente para satisfacer las necesidades del cuerpo o como un nivel de cobre en suero por debajo del rango normal. El síndrome neurodegenerativo de la deficiencia de cobre ha sido reconocido por algún tiempo en animales rumiantes, en los cuales se conoce comúnmente como » swayback «.
La deficiencia de cobre puede manifestarse en paralelo con la Vitamina B12 y otras deficiencias nutricionales.
Descripción general
La causa más común de deficiencia de cobre es una cirugía gastrointestinal remota, como la cirugía de bypass gástrico, debido a la mala absorción del cobre o la toxicidad del zinc. Por otro lado, la enfermedad de Menkes es un trastorno genético de deficiencia de cobre que involucra una amplia variedad de síntomas que a menudo son fatales.
El cobre es necesario para el funcionamiento de muchas enzimas, como la citocromo c oxidasa, que es un complejo IV en la cadena de transporte de electrones mitocondriales, ceruloplasmina, superóxido dismutasa de Cu / Zn y en aminas oxidasas. Estas enzimas catalizan reacciones para la fosforilación oxidativa, el transporte de Hierro, la eliminación y neutralización de antioxidantes y radicales libres, y la síntesis de neurotransmisores, respectivamente.
Las dietas varían en la cantidad de cobre que contienen, pero pueden proporcionar aproximadamente 5 mg / día, de los cuales solo se absorbe el 20-50%.La Dieta de los ancianos puede tener un contenido de cobre más bajo que la Ingesta diaria recomendada. El cobre dietético se puede encontrar en cereales integrales, legumbres, ostras, vísceras (particularmente hígado ), cerezas, chocolate negro, frutas, vegetales de hojas verdes, nueces, aves, ciruelas pasas y productos de soya como el tofu.
La deficiencia de cobre puede tener muchas consecuencias hematológicas, como mielodisplasia, anemia, recuento bajo de glóbulos blancos y bajo recuento de neutrófilos (un tipo de glóbulo blanco que a menudo se llama «la primera línea de defensa» del sistema inmunitario). La deficiencia de cobre se conoce desde hace tiempo como una causa de mielodisplasia (cuando un perfil sanguíneo tiene indicadores de un posible desarrollo futuro de leucemia ), pero no fue hasta 2001 que la deficiencia de cobre se asoció con manifestaciones neurológicas como ataxia sensorial (coordinación irregular debido a la pérdida propioceptiva ), espasticidad, debilidad muscular y, más raramente, pérdida visual debido adaño en los nervios periféricos, mielopatía (enfermedad de la médula espinal) y raramente neuropatía óptica.
Signos y síntomas
Síntomas de sangre
Los efectos hematológicos (sanguíneos) característicos de la deficiencia de cobre son anemia (que puede ser microcítica, normocítica o macrocítica ) y neutropenia. La trombocitopenia (bajo nivel de plaquetas ) es inusual.
Los resultados de aspiración de sangre periférica y médula ósea en la deficiencia de cobre pueden imitar el síndrome mielodisplásico. El aspirado de médula ósea en ambas afecciones puede mostrar displasia de precursores de células sanguíneas y la presencia de sideroblastos en anillo ( eritroblastos que contienen múltiples gránulos de hierro alrededor del núcleo).
A diferencia de la mayoría de los casos de síndrome mielodisplásico, el aspirado de médula ósea en deficiencia de cobre muestra característicamente vacuolas citoplasmáticas dentro de precursores de glóbulos rojos y blancos, y el cariotipo en casos de deficiencia de cobre no revela características citogenéticas características del síndrome mielodisplásico.
La anemia y la neutropenia generalmente se resuelven dentro de las seis semanas posteriores al reemplazo de cobre.
Síntomas neurológicos
La deficiencia de cobre puede causar una amplia variedad de problemas neurológicos, como mielopatía, neuropatía periférica y neuropatía óptica.
Mielopatía
La mielopatía por deficiencia de cobre en humanos fue descubierta y descrita por primera vez por Schleper y Stuerenburg en 2001. Describieron a un paciente con antecedentes de gastrectomía y resección parcial del colon que presentaba tetraparesia severa y parestesias dolorosas y que se descubrió en la imagen que tenía dorsomedial.
Hiperintensidad del cordón cervical T2. Tras un análisis adicional, se descubrió que el paciente tenía niveles disminuidos de coeruloplasmina sérica, cobre sérico y cobre CSF. El paciente fue tratado con cobre parenteral y las parestesias del paciente se resolvieron. Desde este descubrimiento, ha aumentado y aumentado la conciencia sobre la mielopatía por deficiencia de cobre y su tratamiento, y Kumar ha revisado este trastorno.
Las víctimas suelen presentar dificultad para caminar ( marchadificultad) causada por ataxia sensorial (coordinación muscular irregular) debido a disfunción de la columna dorsal o degeneración de la médula espinal ( mielopatía ). Los pacientes con marcha atáxica tienen problemas para equilibrarse y muestran una caminata amplia inestable.
A menudo sienten temblores en su torso, causando sacudidas y embestidas laterales.
En la resonancia magnética cerebral, a menudo hay un aumento de la señalización T2 en las columnas posteriores de la médula espinal en pacientes con mielopatía causada por deficiencia de cobre. La señalización T2 es a menudo un indicador de algún tipo de neurodegeneración. Hay algunos cambios en la resonancia magnética de la médula espinal que involucran el cordón torácico, el cordón cervical o, a veces, ambos.
La mielopatía por deficiencia de cobre a menudo se compara con la degeneración combinada subaguda (MSC). La degeneración combinada subaguda también es una degeneración de la médula espinal, pero en cambio la deficiencia de Vitamina B12 es la causa de la degeneración espinal.SCD también tiene las mismas intensidades de señalización T2 altas en la columna posterior que el paciente con deficiencia de cobre en la imagen de resonancia magnética.
Neuropatía periférica
Otro síntoma común de la deficiencia de cobre es la neuropatía periférica, que es entumecimiento u hormigueo que puede comenzar en las extremidades y a veces puede progresar radialmente hacia el torso. En un informe de caso publicado por Advances in Clinical Neuroscience & Rehabilitation (ACNR), un paciente de 69 años había empeorado progresivamente los síntomas neurológicos.
Estos síntomas incluyeron la disminución de los reflejos de las extremidades superiores con reflejos anormales de las extremidades inferiores, la sensación al tacto ligero y el pinchazo disminuyeron por encima de la cintura, la sensación de vibración se perdió en el esternón y la propiocepción o sensación de reducción marcada sobre la orientación del yo.Muchas personas que sufren los efectos neurológicos de la deficiencia de cobre se quejan de síntomas muy similares o idénticos a los del paciente.
Este entumecimiento y hormigueo representan un peligro para los ancianos porque aumenta el riesgo de caerse y lesionarse. La neuropatía periférica puede volverse muy incapacitante, dejando a algunos pacientes dependientes de sillas de ruedas o bastones para movilidad si no hay un diagnóstico correcto.
En raras ocasiones, la deficiencia de cobre puede causar síntomas incapacitantes importantes. La deficiencia tendrá que estar presente durante un período de tiempo extenso hasta que se manifiesten tales condiciones de discapacidad.
Neuropatía óptica
Algunos pacientes que sufren de deficiencia de cobre han mostrado signos de visión y pérdida de color. La visión generalmente se pierde en las vistas periféricas del ojo. La pérdida de visión bilateral suele ser muy gradual. Una tomografía de coherencia óptica (OCT) muestra cierta pérdida de la capa de fibra nerviosa en la mayoría de los pacientes, lo que sugiere que la pérdida de visión y la pérdida de visión del color fueron secundarias a neuropatía óptica o neurodegeneración.
Causas
Cirugía
La cirugía bariátrica es una causa común de deficiencia de cobre. La cirugía bariátrica, como la cirugía de bypass gástrico, a menudo se usa para controlar el peso de los obesos mórbidos. La interrupción de los intestinos y el estómago por la cirugía puede causar dificultades de absorción no solo con respecto al cobre, sino también al hierro y la vitamina B12 y muchos otros Nutrientes.
Los síntomas de la mielopatía por deficiencia de cobre pueden tardar mucho tiempo en desarrollarse, a veces décadas antes de que se manifiesten los síntomas de la mielopatía.
Toxicidad por zinc
El aumento del consumo de zinc es otra causa de deficiencia de cobre. El zinc a menudo se usa para la prevención o el tratamiento de resfriados comunes y sinusitis (inflamación de los senos debido a una infección), úlceras, enfermedad de células falciformes, Enfermedad celíaca, deterioro de la memoria y acné.
El zinc se encuentra en muchos suplementos vitamínicos comunes y también se encuentra en las cremas para dentaduras postizas. Recientemente, se descubrió que varios casos de mieloneuropatía por deficiencia de cobre fueron causados por el uso prolongado de cremas para dentaduras postizas que contienen altas cantidades de zinc.
El zinc metálico es el núcleo de todas las monedas de los Estados Unidos, incluidos los centavos recubiertos de cobre. Las personas que ingieren una gran cantidad de monedas tendrán niveles elevados de zinc, lo que provocará una deficiencia de cobre inducida por la toxicidad del zinc y los síntomas neurológicos asociados.
Este fue el caso de una mujer de 57 años diagnosticada con esquizofrenia. La mujer consumió más de 600 monedas y comenzó a mostrar síntomas neurológicos como marcha inestable y ataxia leve.
Trastornos hereditarios
La enfermedad de Menkes es una enfermedad congénita que causa una deficiencia de cobre. La enfermedad de Menkes es una afección hereditaria causada por un gen defectuoso involucrado con el metabolismo del cobre en el cuerpo. La enfermedad de Menkes implica una amplia variedad de síntomas que incluyen tono muscular flojo, convulsiones, temperaturas anormalmente bajas y un peculiar cabello color acero que se siente muy áspero.
La enfermedad de Menkes suele ser una enfermedad mortal y la mayoría de los niños mueren en los primeros diez años de vida.
Otro
Raramente se sugiere que el exceso de suplementos de hierro provoque mielopatía por deficiencia de cobre. Otra causa más rara de deficiencia de cobre es la enfermedad celíaca, probablemente debido a la mala absorción en los intestinos. Aún así, un gran porcentaje, alrededor del 20%, de casos tienen causas desconocidas.
Fisiopatología
El cobre funciona como un grupo protésico, lo que permite transferencias de electrones en vías enzimáticas clave como la cadena de transporte de electrones. El cobre está integrado en las enzimas citocromo c oxidasa, que interviene en la respiración celular y la fosforilación oxidativa, Cu / Zn dismutasa, que interviene en la defensa antioxidante, y muchas más se enumeran en la tabla a continuación.
Varias enzimas dependientes del cobre y su función
Grupo Enzima Función
Oxidasas Amino oxidasa que contiene flavina Metabolismo de los neurotransmisores: noradrenalina, dopamina, serotonina y algunas aminas dietéticas.
Proteína–Lisina–oxidasa ( lisil oxidasa ) Síntesis del tejido conectivo : reticulación de Colágeno y Elastina
Amino oxidasa que contiene cobre Metabolismo de aminas : histaminas, putrescina, cadaverina
Citocromo c oxidasa Fosforilación oxidativa, transporte de electrones en la membrana mitocondrial.
Superóxido dismutasa (Cu / Zn dismutasa) Antioxidante y eliminador de radicales libres, oxida los superóxidos peligrosos para un peróxido de hidrógeno más seguro
Ferroxidasa I ( ceruloplasmina ) Transporte de hierro-oxidación de Fe 2 a Fe 3, almacenamiento y transporte de cobre, antioxidante y neutralizador de radicales libres
Hephaestin (ferroxidasa) Transporte de hierro y oxidación de Fe 2 a Fe 3 en células intestinales para permitir la absorción de hierro
Monooxigenasas Dopamina beta-monooxigenasa Conversión de dopamina a noradrenalina
Peptidilglicina monooxigenasa Péptido, maduración de la hormona: amidación del grupo de ácido carboxílico alfa terminal de glicina
Monofenol monooxigenasa ( tirosinasa ) Síntesis de melanina
Ciclo de metilación Metionina sintasa Transferencia del grupo metilo del metiltetrahidrofolato a la homocisteína para generar metionina para el ciclo de metilación y tetrahidrofolato para la síntesis de purinas
Adenosilhomocisteinasa ( S-adenosil-L-homocisteína ) Regeneración de homocisteína a partir de adenosilhomocesteína ( S-adenosil-L-homocisteína ) en el ciclo de metilación
Neurológico
Citocromo c oxidasa
Ha habido varias hipótesis sobre el papel del cobre y algunas de sus manifestaciones neurológicas. Algunos sugieren que las interrupciones en la citocromo c oxidasa, también conocida como Complejo IV, de la cadena de transporte de electrones son responsables de la degeneración de la médula espinal.
Ciclo de metilación
Otra hipótesis es que la mielopatía por deficiencia de cobre es causada por interrupciones en el ciclo de metilación. El ciclo de metilación provoca una transferencia de un grupo metilo (-CH 3 ) del metiltetrahidrofolato a un rango de macromoléculas por la enzima metionina sintasa dependiente del cobre.
Este ciclo puede producir purinas, que son un componente de las bases de nucleótidos de ADN, y también proteínas de mielina.La médula espinal está rodeada por una capa de recubrimiento de proteína protectora llamada mielina (ver figura). Cuando esta enzima metionina sintasa se interrumpe, la metilación disminuye y se altera la mielinización de la médula espinal.
Este ciclo finalmente causa mielopatía.
Causa hematológica
Transporte de hierro
Se cree que la anemia causada por la deficiencia de cobre es causada por el transporte de hierro deteriorado. Hephaestin es una enzima ferroxidasa que contiene cobre ubicada en la muscosa duodenal que oxida el hierro y facilita su transferencia a través de la membrana basolateral hacia la circulación.
Otra enzima transportadora de hierro es la ceruloplasmina. Esta enzima es necesaria para movilizar el hierro de la célula reticuloendotelial al plasma. La ceruloplasmina también oxida el hierro desde su estado ferroso a la forma férrica que se requiere para la unión del hierro.El deterioro de estas enzimas dependientes del cobre que transportan hierro puede causar la anemia secundaria por Deficiencia de hierro.
Otra especulación sobre la causa de la anemia está relacionada con la enzima mitocondrial citocromo c oxidasa (complejo IV en la cadena de transporte de electrones). Los estudios han demostrado que los modelos animales con deterioro de la citocromo c oxidasa no lograron sintetizar el hemo del hierro férrico a la velocidad normal.
La tasa más baja de la enzima también puede causar que el exceso de hierro se aglomere, lo que le da al patrón un patrón inusual. Este patrón inusual también se conoce como células de anemia sideroblástica en anillo.
El crecimiento celular se detiene
La causa de la neutropenia aún no está clara; sin embargo, la detención de los mielocitos maduros, o precursores de neutrófilos, puede causar la deficiencia de neutrófilos.
Intoxicación por zinc
La intoxicación por zinc puede causar anemia al bloquear la absorción de cobre del estómago y el duodeno. El zinc también regula al alza la expresión de metalotioneína quelante en los enterocitos, que son la mayoría de las células en el epitelio intestinal. Dado que el cobre tiene una mayor afinidad por la metalotioneína que el zinc, el cobre permanecerá unido dentro del enterocito, que luego se eliminará a través de la luz.
Este mecanismo se explota terapéuticamente para lograr un equilibrio negativo en la enfermedad de Wilson, que implica un exceso de cobre.
Diagnóstico
El diagnóstico de deficiencia de cobre puede estar respaldado por el informe de una persona de signos y síntomas compatibles, los resultados de un examen físico completo y la evidencia de laboratorio de apoyo. Los bajos niveles de cobre y ceruloplasmina en el suero son consistentes con el diagnóstico, al igual que un nivel bajo de cobre en orina de 24 horas.
Los hallazgos de análisis de sangre de apoyo adicionales también incluyen neutropenia y anemia. Las imágenes por resonancia magnética pueden demostrar un aumento de la señal T2 de las vías de la columna dorsal-lemnisco medial.
Tratamiento
La deficiencia de cobre es una enfermedad muy rara y los médicos a menudo la diagnostican varias veces antes de concluir la deficiencia de cobre a través del diagnóstico diferencial (la prueba de suero de cobre y la biopsia de médula ósea generalmente son concluyentes para diagnosticar la deficiencia de cobre).
En promedio, los pacientes son diagnosticados con deficiencia de cobre alrededor de 1.1 años después de que sus primeros síntomas son reportados a un médico. La deficiencia de cobre se puede tratar con suplementos de cobre orales o con cobre intravenoso. Si hay intoxicación por zinc, la interrupción del zinc puede ser suficiente para restaurar los niveles de cobre a la normalidad, pero esto generalmente es un proceso muy lento.Las personas que sufren de intoxicación por zinc generalmente tendrán que tomar suplementos de cobre además de dejar de consumir zinc.
Las manifestaciones hematológicas a menudo se restauran rápidamente a la normalidad. La progresión de los síntomas neurológicos se detendrá y a veces mejorará con el tratamiento adecuado, pero la discapacidad neurológica residual es común.