Causas genéticas de la diabetes tipo 2

La mayoría de los casos de diabetes tipo 2 involucraron muchos genes que contribuyeron en una pequeña cantidad a la condición general. A partir de 2011, se han encontrado más de 36 genes que contribuyen al riesgo de diabetes tipo 2. Todos estos genes juntos todavía solo representan el 10% del componente genético total de la enfermedad.

Hay una serie de casos raros de diabetes que surgen debido a una anomalía en un solo gen (conocidas como formas monogénicas de diabetes). Estos incluyen la diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY), el síndrome de Donohue y el síndrome de Rabson-Mendenhall, entre otros. La diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes constituye del 1 al 5% de todos los casos de diabetes en los jóvenes.

Poligénico

La causa genética y el mecanismo de la diabetes tipo 2 se desconocen en gran medida. Sin embargo, el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) es uno de los muchos mecanismos que conducen a un mayor riesgo de diabetes tipo 2. Para localizar genes y loci que son responsables del riesgo de diabetes tipo 2, se utilizaron estudios de asociación de genoma completo (GWAS) para comparar los genomas del grupo de pacientes diabéticos y el grupo de control no diabético.

Las secuencias del genoma de los pacientes diabéticos difieren del genoma de los controles en loci específicos a lo largo y alrededor de numerosos genes, y estas diferencias en las secuencias de nucleótidos alteran el fenotipo.rasgos que exhiben una mayor susceptibilidad a la diabetes. GWAS ha revelado 65 loci diferentes (donde las secuencias de nucleótidos individuales difieren de los genomas del paciente y del grupo de control) y genes asociados con la diabetes tipo 2, incluidos TCFL2, PPARG, FTO, KCNJ, NOTCH, WFS, IGFBP, SLCA8, JAZF, HHEX, DGKB, CDKNA, CDKNB, KCNQ, HNFA, HNFB MCR, GIPR, HNFA, MTNRB, PPARG, ZBED, SLCA8, CDKAL, GLIS, GCK, GCKR, entre otros.

KCNJ ( canal rectificador interno de potasio, subfamilia J, miembro 11), codifica el canal de potasio Kir.2 sensible al ATP de los islotes, y TCFL2 (factor de transcripción 7 similar a 2) regula el proglucagón la expresión génica y, por lo tanto, la producción del péptido- similar al glucagón. Además, también hay una mutación en el gen del polipéptido amiloide de los islotes que da como resultado una forma de diabetes de aparición más temprana y más grave.

Sin embargo, esta no es una lista exhaustiva de los genes que afectan la propensión a la diabetes.

SNP rs ubicado en la región 3′ no traducida (3′-UTR) del gen TLR y asociado con el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. La unión de PU. al alelo C menor de rs puede ser responsable de la expresión elevada de TLR en los monocitos de los individuos afectados, lo que contribuye a un entorno propenso a la inflamación que predispone a los portadores de alelos menores al desarrollo de ciertas patologías con un componente inflamatorio.

Rs también se asoció con el fenotipo metabólico anormal que acompaña a la DM (niveles de insulina y triglicéridos en ayunas, niveles anormales deniveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad y lipoproteínas de alta densidad ). Sin embargo, existe una creciente evidencia de que la DM no es solo un trastorno puramente metabólico, sino también inflamatorio.

El vínculo entre ciertos alelos de SNP de TLR y la DM puede estar directamente relacionado con la expresión elevada de TLR, ya que su señalización puede regular la obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina y, por lo tanto, influir en la patogénesis de la DM. La expresión de TLR está elevada en el tejido adiposo de ratones obesos y su activación desencadenó resistencia a la insulina en los adipocitos.

La activación de TLR mediada por LPS puede suprimir la secreción de insulina inducida por glucosa alcélulas β. Los monocitos de pacientes con DM demuestran una mayor expresión de TLR, actividad de NFκB y producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias. Varios ligandos de TLR endógenos están elevados en pacientes con diabetes.

La LDL oxidada aumenta la expresión de TLR en los macrófagos y provoca una inflamación dependiente de TLR en la pared arterial; la activación adicional de TLR da como resultado una fuerte inhibición de la salida de colesterol de los macrófagos. La glicoproteína secretora hepática fetuina-Ase correlaciona con un mayor riesgo de desarrollar DM y puede promover la resistencia a la insulina inducida por lípidos a través de la activación de TLR, lo que resulta en la producción de citocinas proinflamatorias.

Además, los ratones con deficiencias en la señalización de TLR estaban protegidos de la resistencia a la insulina provocada por una dieta rica en grasas y de las complicaciones secundarias de la DM, como la aterosclerosis.

La mayoría de los SNP que aumentan el riesgo de diabetes residen en regiones no codificantes de los genes, lo que hace que se desconozca en gran medida el mecanismo del SNP para aumentar la susceptibilidad. Sin embargo, se cree que influyen en la susceptibilidad al alterar la regulación de esas expresiones génicas.

Solo unos pocos genes (PARG, KCNJ-ABCC, SLCA8 y GCKR) tienen SNP en el marco de lectura abierto (ORF). Estos SNP en ORF dan como resultado la alteración de la función de la proteína, y la función alterada y, por lo tanto, compromete el rendimiento del producto proteico provoca una mayor susceptibilidad a la diabetes tipo 2.

Uno de los ejemplos de regulación génica en SNP no ORF que influye en la susceptibilidad son los cambios en la secuencia de nucleótidos en el sitio de unión del microARN (miARN). Los miARN regulan la expresión génica al unirse a los ARNm diana y bloquear físicamente la traducción. Los SNP en el sitio de unión de miARN pueden dar como resultado niveles defectuosos de expresión génica, ya que el miARN no se une al ARNm correspondiente de manera efectiva, lo que lleva a una cantidad excesiva de producto proteico en general.

Aunque la estructura proteica de los genes con SNP es idéntica a la del producto génico normal, debido a su nivel defectuoso de expresión, esos genes aumentan el riesgo. Genes como CDKNA, CDKNB y HNFB aumentan el fenotipo de riesgo con SNP en sus sitios de unión de miARN 3′ UTR. Como CDKNA y B regulan lala replicación de las células beta pancreáticas, y HNFB es un homeodominio que contiene un factor de transcripción que regula otros genes, las regulaciones defectuosas de esos genes aumentan el riesgo de diabetes.

Otro ejemplo de regulación génica defectuosa que influye en la susceptibilidad son los SNP en las regiones promotoras de los genes. Genes como APOM y APM aumentan el riesgo de diabetes tipo 2 cuando hay SNP en sus regiones promotoras proximales. Los promotores son secuencias de ADN que permiten que las proteínas, como los factores de transcripción, se unan para la expresión génica y, cuando se modifican las secuencias, las proteínas ya no se unen con tanta eficacia, lo que da como resultado un nivel reducido de expresión génica.

APOM es en parte responsable de producir colesterol y lipoproteínas de alta densidad prebeta, y APM es responsable de regular el nivel de glucosa en sangre y ácidos grasos.La disminución del nivel de estos productos genéticos reduce la capacidad del cuerpo para manejar la glucosa, lo que conduce a un mayor riesgo de diabetes.

Es importante señalar que esos genes descubiertos no determinan la susceptibilidad a la diabetes para todas las personas o casos. Dado que el riesgo de diabetes es una combinación de las regulaciones genéticas y la interacción entre esos productos genéticos, es posible que ciertos genes no representen una amenaza para aumentar la susceptibilidad.

TCFL2 es uno de los genes mejor estudiados para la susceptibilidad a la diabetes en la mayoría de las poblaciones. Sin embargo, los SNP en TCFL2 que normalmente aumentarían el riesgo de diabetes no afectan la susceptibilidad de los indígenas pima. Sin embargo, este gen está asociado con la regulación del IMC para la población indígena pima.

Varias condiciones hereditarias pueden presentar diabetes, por ejemplo, distrofia miotónica y ataxia de Friedreich. El síndrome de Wolfram es un trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo que se manifiesta por primera vez en la infancia. Consiste en diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera, de ahí el acrónimo DIDMOAD.

Si bien la obesidad es un factor de riesgo independiente para la diabetes tipo 2 que puede estar relacionado con el estilo de vida, la obesidad también es un rasgo que puede ser fuertemente heredado. Otra investigación también muestra que la diabetes tipo 2 puede causar obesidad como un efecto de los cambios en el metabolismo y otro comportamiento celular alterado que acompaña a la resistencia a la insulina.

Sin embargo, los factores ambientales (casi con certeza la dieta y el peso) juegan un papel importante en el desarrollo de la diabetes tipo 2, además de cualquier componente genético. El riesgo genético para la diabetes tipo 2 cambia cuando los humanos comenzaron a migrar alrededor del mundo, lo que implica que un fuerte componente ambiental ha afectado la base genética de la diabetes tipo 2.

Esto se puede ver en la adopción del patrón epidemiológico de diabetes tipo 2 en aquellos que se han mudado a un entorno diferente en comparación con el mismo grupo genético que no lo ha hecho. Los inmigrantes a los países desarrollados occidentales, por ejemplo, pueden ser más propensos a la diabetes en comparación con su menor incidencia en sus países de origen.Tales desarrollos también se pueden encontrar en entornos que han tenido un aumento reciente en la riqueza social, cada vez más común en toda Asia.

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Fuentes

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