Buformina

La buformina (1-butilbiguanida) es un fármaco antidiabético oral de la clase de las biguanidas, relacionado químicamente con la metformina y la fenformina. Buformin fue comercializado por la empresa farmacéutica alemana Grünenthal como Silubin.

Química y toxicología animal

El clorhidrato de buformina es un polvo fino, blanco a ligeramente amarillo, cristalino, inodoro, con un sabor amargo débilmente ácido. Su punto de fusión es de 174 a 177 ºC, es una base fuerte y es libremente soluble en agua, metanol y etanol, pero insoluble en cloroformo y éter. Toxicidad: cobayo LD subcutáneo 18 mg/kg;

Ratón LD intraperitoneal 140 mg/kg y 300 mg/kg oral. El logaritmo del coeficiente de reparto octanol-agua (log P) es -1,20E00; su solubilidad en agua es de 7,46E05 mg/l a 25 ºC. La presión de vapor es 1,64E- mm Hg a 25 ºC (EST); La constante de la ley de Henry es 8,14E- atm-m/mol a 25 ºC (EST). SuLa constante de velocidad del -OH atmosférico es 1,60E- cm/molécula-seg a 25 ºC.

Mecanismo de acción

La buformina retrasa la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal, aumenta la sensibilidad a la insulina y la absorción de glucosa en las células e inhibe la síntesis de glucosa en el hígado. La buformina y las otras biguanidas no son agentes hipoglucemiantes, sino antihiperglucemiantes. No producen hipoglucemia;

En cambio, reducen la hiperglucemia basal y posprandial en los diabéticos. Las biguanidas pueden antagonizar la acción del glucagón, reduciendo así los niveles de glucosa en ayunas.

Farmacocinética

Tras la administración oral de 50 mg de buformina a voluntarios, casi el 90 % de la cantidad aplicada se recuperó en la orina; se encontró que la constante de velocidad de eliminación era 0,38 por hora. La buformina es una base fuerte (pKa = 11,3) y no se absorbe en el estómago. Después de la inyección intravenosa de aproximadamente 1 mg/kg de buformina–C, la concentración sérica inicial es de 0,2-0,4 µg/ml.

El nivel sérico y la tasa de eliminación urinaria están linealmente correlacionados. En el hombre, tras la administración oral de 50 mg de 14-C-buformina, la concentración sérica máxima fue de 0,26-0,41 µg/ml. La buformina se eliminó con una vida media promedio de 2 h. Aproximadamente el 84% de la dosis administrada se excretó sin cambios en la orina.La buformina no se metaboliza en humanos.

La biodisponibilidad de la buformina oral y otras biguanidas es del 40 % al 60 %. La unión a proteínas plasmáticas está ausente o es muy baja.

Dosis

La dosis diaria de buformina es de 150 a 300 mg por vía oral. Buformin también ha estado disponible en una preparación de liberación sostenida, Silubin Retard, que todavía se vende en Rumania.

Efectos secundarios y contraindicaciones

Los efectos secundarios encontrados son anorexia, náuseas, diarrea, sabor metálico y pérdida de peso. Su uso está contraindicado en coma diabético, cetoacidosis, infección grave, traumatismos, otras condiciones en las que es poco probable que la buformina controle la hiperglucemia, insuficiencia renal o hepática, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio reciente, deshidratación, alcoholismo y condiciones que puedan predisponer a la acidosis láctica..

Toxicidad

La buformina se retiró del mercado en muchos países debido al elevado riesgo de causar acidosis láctica (aunque no en EE. UU., donde nunca se vendió). Buformin todavía está disponible y recetado en Rumania ( Zentiva vende Silubin Retard de liberación programada ), Hungría, Taiwán y Japón (vendido por Nichi-Iko Pharmaceutical Co., Ltd comprimidos de «DIBETOS», cada uno con 50 mg de clorhidrato de buformina).

La acidosis láctica ocurrió solo en pacientes con un nivel plasmático de buformina superior a 0,60 µg/ml y fue poco frecuente en pacientes con función renal normal.

En un informe, la dosis oral tóxica fue de 329 ± 30 mg/día en 24 pacientes que desarrollaron acidosis láctica con buformina. Otro grupo de 24 pacientes con 258 ± 25 mg/día no desarrolló acidosis láctica con buformina.

Propiedades anticancerígenas

La buformina, junto con la fenformina y la metformina, inhibe el crecimiento y desarrollo del cáncer. La propiedad anticancerígena de estos fármacos se debe a su capacidad para interrumpir el efecto Warburg y revertir la glucólisis citosólica característica de las células cancerosas a la oxidación normal del piruvato por parte de las mitocondrias.

La metformina reduce la producción de glucosa en el hígado en los diabéticos y altera el efecto Warburg en el cáncer mediante la activación de la AMPK y la inhibición de la vía mTor.La buformina disminuyó la incidencia, la multiplicidad y la carga del cáncer en el cáncer de mama de rata inducido químicamente, mientras que la metformina y la fenformina no tuvieron un efecto estadísticamente significativo en el proceso carcinogénico en relación con el grupo de control.

La buformina también exhibe efectos antiproliferativos y antiinvasivos en células de cáncer de endometrio, células de cáncer de pulmón y células de cáncer de cuello uterino.

Propiedades antivirales

Se observó por primera vez que las biguanidas eran activas contra la influenza en la década de 1940. Otros estudios confirmaron su actividad antiviral in vitro. La buformina, especialmente, fue un potente antiviral contra la vaccinia y la influenza. La buformina es un antiviral metabólico que inhibe la vía mTOR utilizada por la influenza y el coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio de Oriente Medio.

Historia

La buformina se sintetizó como antidiabético oral en 1957.

Síntesis

La buformina se obtiene por reacción de butilamina y 2-cianoguanidina.

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