La anfetamina (contraído a partir de alfa – metilfenetilamina ) es un estimulante del sistema nervioso central ( SNC ) que se usa en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH ), la narcolepsia y la obesidad. La anfetamina se descubrió en 1887 y existe en dos enantiómeros :
Levoanfetamina y dextroanfetamina. La anfetamina se refiere propiamente a una sustancia química específica, la base libre racémica, que son partes iguales de los dos enantiómeros en sus formas de amina pura. El término se usa con frecuencia de manera informal para referirse a cualquier combinación de los enantiómeros, o a cualquiera de ellos solo.
Históricamente, se ha utilizado para tratar la congestión nasal y la depresión. La anfetamina también se usa como potenciador del rendimiento atlético y potenciador cognitivo, y recreativamente como afrodisíaco y euforizante. Es un medicamento recetado en muchos países, y la posesión y distribución no autorizadas de anfetamina a menudo se controlan estrictamente debido a los importantes riesgos para la salud asociados con el uso recreativo.
El primer fármaco de anfetamina fue Benzedrine, una marca que se utilizó para tratar una variedad de condiciones. Actualmente, la anfetamina farmacéutica se prescribe como anfetamina racémica, Adderall, dextroanfetamina o el profármaco inactivo lisdexanfetamina. La anfetamina aumenta la monoamina y la neurotransmisión excitatoria en el cerebro, con sus efectos más pronunciados dirigidos a los sistemas de neurotransmisores de norepinefrina y dopamina.
En dosis terapéuticas, la anfetamina provoca efectos emocionales y cognitivos como euforia, cambios en el deseo sexual, aumento de la vigilia y mejora del control cognitivo. Induce efectos físicos tales como un mejor tiempo de reacción, resistencia a la fatiga y aumento de la fuerza muscular. Las dosis más altas de anfetamina pueden afectar la función cognitiva e inducir una degradación muscular rápida.
La adicción es un riesgo grave con el uso recreativo intenso de anfetaminas, pero es poco probable que ocurra con el uso médico a largo plazo en dosis terapéuticas. Las dosis muy altas pueden provocar psicosis (p. ej., delirios y paranoia ).) que rara vez ocurre a dosis terapéuticas, incluso durante el uso a largo plazo.
Las dosis recreativas son generalmente mucho mayores que las dosis terapéuticas prescritas y conllevan un riesgo mucho mayor de efectos secundarios graves.
La anfetamina pertenece a la clase de fenetilamina. También es el compuesto principal de su propia clase estructural, las anfetaminas sustituidas, que incluye sustancias destacadas como el bupropión, la catinona, la MDMA y la metanfetamina. Como miembro de la clase de fenetilamina, la anfetamina también está químicamente relacionada con los neuromoduladores de aminas traza naturales, específicamente la fenetilamina y la N – metilfenetilamina, que se producen en el cuerpo humano.
La fenetilamina es el compuesto original de la anfetamina, mientras que la N-metilfenetilamina es un isómero posicional de la anfetamina que difiere únicamente en la ubicación del grupo metilo.
Usos
Médico
La anfetamina se usa para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la narcolepsia (un trastorno del sueño) y la obesidad, y en ocasiones se prescribe de forma no autorizada por sus indicaciones médicas anteriores, en particular para la depresión y el dolor crónico. Se sabe que la exposición prolongada a las anfetaminas en dosis suficientemente altas en algunas especies animales produce un desarrollo anormal del sistema de dopamina o daño nervioso, pero, en humanos con TDAH, las anfetaminas farmacéuticas, en dosis terapéuticas, parecen mejorar el desarrollo del cerebro y el crecimiento de los nervios.
Las revisiones de los estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) sugieren que el tratamiento a largo plazo con anfetaminas disminuye las anomalías en la estructura y función del cerebro que se encuentran en sujetos con TDAH y mejora la función en varias partes del cerebro, como como el núcleo caudado derecho de los ganglios basales.
Las revisiones de la investigación clínica sobre estimulantes han establecido la seguridad y la eficacia del uso continuo de anfetaminas a largo plazo para el tratamiento del TDAH. Los ensayos controlados aleatorios de la terapia estimulante continua para el tratamiento del TDAH que abarcan 2 años han demostrado la eficacia y la seguridad del tratamiento.
Dos revisiones han indicado que la terapia estimulante continua a largo plazo para el TDAH es eficaz para reducir los síntomas centrales del TDAH (es decir, hiperactividad, falta de atención e impulsividad), mejorar la calidad de vida y el rendimiento académico, y producir mejoras en un gran número de resultados funcionalesen 9 categorías de resultados relacionados con lo académico, el comportamiento antisocial, la conducción, el uso de drogas no medicinales, la obesidad, la ocupación, la autoestima, el uso de servicios (es decir, servicios académicos, ocupacionales, de salud, financieros y legales) y la función social.
Una revisión destacó un ensayo controlado aleatorizado de nueve meses de tratamiento con anfetaminas para el TDAH en niños que encontró un aumento promedio de 4.5 puntos de coeficiente intelectual, aumentos continuos en la atención y disminuciones continuas en los comportamientos disruptivos y la hiperactividad.
Otra revisión indicó que, según los estudios de seguimiento más prolongadosllevado a cabo hasta la fecha, la terapia estimulante de por vida que comienza durante la niñez es continuamente efectiva para controlar los síntomas del TDAH y reduce el riesgo de desarrollar un trastorno por uso de sustancias en la edad adulta.
Los modelos actuales de TDAH sugieren que está asociado con deficiencias funcionales en algunos de los sistemas de neurotransmisores del cerebro; estas deficiencias funcionales implican una alteración de la neurotransmisión de dopamina en la proyección mesocorticolímbica y de la neurotransmisión de norepinefrina en las proyecciones noradrenérgicas desde el locus coeruleus hasta la corteza prefrontal.
Los psicoestimulantes como el metilfenidato y la anfetamina son eficaces para tratar el TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas.Aproximadamente el 80% de quienes usan estos estimulantes ven mejoras en los síntomas del TDAH. Los niños con TDAH que usan medicamentos estimulantes generalmente tienen mejores relaciones con sus compañeros y miembros de la familia, se desempeñan mejor en la escuela, se distraen menos y son menos impulsivos, y tienen períodos de atención más prolongados.
Las revisiones Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños, adolescentes y adultos con anfetaminas farmacéuticas indicaron que los estudios a corto plazo han demostrado que estos medicamentos disminuyen la gravedad de los síntomas, pero tienen una mayor interrupción. tasas que los medicamentos no estimulantes debido a sus efectos secundarios adversos.Una revisión de Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños con trastornos de tics como el síndrome de Tourette indicó que los estimulantes en general no empeoran los tics, pero las dosis altas de dextroanfetamina podrían exacerbar los tics en algunas personas.
Mejora del rendimiento
Rendimiento cognitivo
En 2015, una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos clínicos de alta calidad encontraron que, cuando se usa en dosis bajas (terapéuticas), la anfetamina produce mejoras modestas pero inequívocas en la cognición, incluida la memoria de trabajo, la memoria episódica a largo plazo, el control inhibitorio, y algunos aspectos de la atención, en adultos normales sanos;
Se sabe que estos efectos potenciadores de la cognición de la anfetamina están parcialmente mediados por la activación indirecta tanto del receptor de dopamina D 1 como del adrenoceptor α 2 en elcorteza prefrontal. Una revisión sistemática de 2014 encontró que las dosis bajas de anfetamina también mejoran la consolidación de la memoria, lo que a su vez conduce a un mejor recuerdo de la información.
Las dosis terapéuticas de anfetamina también mejoran la eficiencia de la red cortical, un efecto que media mejoras en la memoria de trabajo en todos los individuos. La anfetamina y otros estimulantes del TDAH también mejoran la prominencia de la tarea (motivación para realizar una tarea) y aumentan la excitación (vigilia), lo que a su vez promueve el comportamiento dirigido a objetivos.Los estimulantes como las anfetaminas pueden mejorar el rendimiento en tareas difíciles y aburridas y algunos estudiantes los utilizan como ayuda para estudiar y tomar exámenes.
Con base en estudios sobre el uso de estimulantes ilícitos autoinformados, entre el 5 y el 35 % de los estudiantes universitarios usan estimulantes para el TDAH desviados, que se usan principalmente para mejorar el rendimiento académico en lugar de como drogas recreativas. Sin embargo, las dosis altas de anfetamina que están por encima del rango terapéutico pueden interferir con la memoria de trabajo y otros aspectos del control cognitivo.
Desempeño físico
Algunos atletas usan anfetamina por sus efectos psicológicos y de mejora del rendimiento atlético, como una mayor resistencia y estado de alerta; sin embargo, el uso no médico de anfetaminas está prohibido en eventos deportivos que están regulados por agencias antidopaje colegiadas, nacionales e internacionales.
En personas sanas en dosis terapéuticas orales, se ha demostrado que la anfetamina aumenta la fuerza muscular, la aceleración, el rendimiento atlético en condiciones anaeróbicas y la resistencia (es decir, retrasa la aparición de la fatiga ), mientras mejora el tiempo de reacción.La anfetamina mejora la resistencia y el tiempo de reacción principalmente a través de la inhibición de la recaptación y la liberación de dopamina en el sistema nervioso central.
La anfetamina y otras drogas dopaminérgicas también aumentan la producción de energía a niveles fijos de esfuerzo percibido al anular un «interruptor de seguridad», lo que permite que aumente el límite de temperatura central para acceder a una capacidad de reserva que normalmente está apagada. -límites.
En dosis terapéuticas, los efectos adversos de la anfetamina no impiden el rendimiento deportivo;sin embargo, en dosis mucho más altas, la anfetamina puede inducir efectos que perjudican gravemente el rendimiento, como una degradación muscular rápida y una temperatura corporal elevada.
Contraindicaciones
Según el Programa Internacional sobre Seguridad Química (IPCS) y la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (USFDA), la anfetamina está contraindicada en personas con antecedentes de abuso de drogas, enfermedad cardiovascular, agitación intensa o ansiedad severa. También está contraindicado en personas con arteriosclerosis avanzada (endurecimiento de las arterias), glaucoma (aumento de la presión ocular), hipertiroidismo (producción excesiva de hormona tiroidea) ohipertensión _ Estas agencias indican que las personas que han experimentado reacciones alérgicas a otros estimulantes o que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) no deben tomar anfetamina, aunque el uso simultáneo es seguro de la anfetamina y los inhibidores de la monoaminooxidasa ha sido documentado.
Estas agencias también afirman que cualquier persona con anorexia nerviosa, trastorno bipolar, depresión, hipertensión, problemas hepáticos o renales, manía, psicosis, fenómeno de Raynaud,convulsiones, problemas de tiroides, tics o síndrome de Tourette deben controlar sus síntomas mientras toman anfetamina.
La evidencia de estudios en humanos indica que el uso terapéutico de anfetaminas no causa anomalías en el desarrollo del feto o los recién nacidos (es decir, no es un teratógeno humano ), pero el abuso de anfetaminas presenta riesgos para el feto. También se ha demostrado que la anfetamina pasa a la leche materna, por lo que el IPCS y la USFDA aconsejan a las madres que eviten amamantar cuando la usan.
Debido al potencial de deterioro reversible del crecimiento,la USFDA aconseja controlar la altura y el peso de los niños y adolescentes a los que se les receta un fármaco de anfetamina.
Efectos adversos
Los efectos secundarios adversos de la anfetamina son muchos y variados, y la cantidad de anfetamina utilizada es el factor principal para determinar la probabilidad y la gravedad de los efectos adversos. Los productos de anfetamina como Adderall, Dexedrine y sus equivalentes genéricos están actualmente aprobados por la USFDA para uso terapéutico a largo plazo.
El uso recreativo de la anfetamina generalmente implica dosis mucho más grandes, que tienen un mayor riesgo de efectos adversos graves que las dosis utilizadas con fines terapéuticos.
Físico
Los efectos secundarios cardiovasculares pueden incluir hipertensión o hipotensión por una respuesta vasovagal, fenómeno de Raynaud (reducción del flujo sanguíneo a las manos y los pies) y taquicardia (aumento del ritmo cardíaco). Los efectos secundarios sexuales en los hombres pueden incluir disfunción eréctil, erecciones frecuentes o erecciones prolongadas.
Los efectos secundarios gastrointestinales pueden incluir dolor abdominal, estreñimiento, diarrea y náuseas.Otros posibles efectos secundarios físicos incluyen pérdida de apetito, visión borrosa, sequedad de boca, rechinamiento excesivo de los dientes, hemorragia nasal, sudoración profusa, rinitis medicamentosa (congestión nasal inducida por fármacos), reducción del umbral convulsivo, tics (un tipo de trastorno del movimiento) y pérdida de peso Los efectos secundarios físicos peligrosos son raros en dosis farmacéuticas típicas.
La anfetamina estimula los centros respiratorios medulares, produciendo respiraciones más rápidas y profundas. En una persona normal a dosis terapéuticas, este efecto generalmente no se nota, pero cuando la respiración ya está comprometida, puede ser evidente. La anfetamina también induce la contracción en el esfínter de la vejiga urinaria, el músculo que controla la micción, lo que puede resultar en dificultad para orinar.
Este efecto puede ser útil para tratar la enuresis nocturna y la pérdida del control de la vejiga. Los efectos de la anfetamina en el tracto gastrointestinal son impredecibles.Si la actividad intestinal es alta, la anfetamina puede reducir la motilidad gastrointestinal (la velocidad a la que se mueve el contenido a través del sistema digestivo);
Sin embargo, la anfetamina puede aumentar la motilidad cuando el músculo liso del tracto está relajado. La anfetamina también tiene un ligero efecto analgésico y puede mejorar los efectos analgésicos de los opioides.
Los estudios encargados por la USFDA de 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos no existe una asociación entre eventos cardiovasculares adversos graves ( muerte súbita, ataque cardíaco y accidente cerebrovascular ) y el uso médico de anfetamina u otros estimulantes para el TDAH. Sin embargo, los productos farmacéuticos de anfetamina están contraindicados en personas con enfermedades cardiovasculares.
Psicológico
En dosis terapéuticas normales, los efectos secundarios psicológicos más comunes de la anfetamina incluyen aumento del estado de alerta, aprensión, concentración, iniciativa, confianza en sí mismo y sociabilidad, cambios de humor ( estado de ánimo eufórico seguido de estado de ánimo levemente deprimido ), insomnio o vigilia y disminución de la sensación de fatiga.
Los efectos secundarios menos comunes incluyen ansiedad, cambios en la libido, grandiosidad, irritabilidad, conductas repetitivas u obsesivas e inquietud;estos efectos dependen de la personalidad del usuario y del estado mental actual. La psicosis por anfetaminas (p. ej., delirios y paranoia ) puede ocurrir en los usuarios intensivos.
Aunque es muy poco común, esta psicosis también puede ocurrir en dosis terapéuticas durante la terapia a largo plazo. Según la USFDA, «no hay evidencia sistemática» de que los estimulantes produzcan comportamiento agresivo u hostilidad.
También se ha demostrado que la anfetamina produce una preferencia de lugar condicionada en humanos que toman dosis terapéuticas, lo que significa que las personas adquieren una preferencia por pasar tiempo en lugares donde previamente han consumido anfetamina.
Trastornos de refuerzo
Adiccion
La adicción es un riesgo grave con el uso recreativo intenso de anfetaminas, pero es poco probable que ocurra con el uso médico a largo plazo en dosis terapéuticas; de hecho, la terapia estimulante de por vida para el TDAH que comienza durante la niñez reduce el riesgo de desarrollar trastornos por uso de sustancias en la edad adulta.
La sobreactivación patológica de la vía mesolímbica, una vía de dopamina que conecta el área tegmental ventral con el núcleo accumbens, juega un papel central en la adicción a las anfetaminas. Individuos que frecuentemente se autoadministranaltas dosis de anfetamina tienen un alto riesgo de desarrollar una adicción a la anfetamina, ya que el uso crónico en altas dosis aumenta gradualmente el nivel de ΔFosB accumbal, un «interruptor molecular» y «proteína de control maestro» para la adicción.
Una vez que el núcleo accumbens ΔFosB se sobreexpresa lo suficiente, comienza a aumentar la gravedad del comportamiento adictivo (es decir, la búsqueda compulsiva de drogas) con aumentos adicionales en su expresión. Si bien actualmente no existen medicamentos efectivos para tratar la adicción a las anfetaminas, la práctica regular de ejercicio aeróbico parece reducir el riesgo de desarrollar dicha adicción.El ejercicio aeróbico sostenido de forma regular también parece ser un tratamiento eficaz para la adicción a las anfetaminas;
La terapia con ejercicios mejora los resultados del tratamiento clínico y se puede usar como una terapia complementaria con las terapias conductuales para la adicción.
Mecanismos biomoleculares
El uso crónico de anfetamina en dosis excesivas provoca alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica, que surgen a través de mecanismos transcripcionales y epigenéticos. Los factores de transcripción más importantes que producen estas alteraciones son el homólogo B del oncogén viral del osteosarcoma murino Delta FBJ ( ΔFosB ), la proteína de unión al elemento de respuesta cAMP ( CREB ) y el factor nuclear kappa B ( NF-κB ).ΔFosB es el mecanismo biomolecular más significativo en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB (es decir, un nivel anormalmente alto de expresión génica que produce un fenotipo pronunciado relacionado con el gen ) en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente para muchas de las adaptaciones neuronales y regula múltiples efectos conductuales (p.
Ej., sensibilización de recompensa y aumento de la autoadministración de drogas ) involucrados en la adicción.Una vez que ΔFosB se sobreexpresa lo suficiente, induce un estado adictivo que se vuelve cada vez más grave con aumentos adicionales en la expresión de ΔFosB. Se ha implicado en adicciones al alcohol, cannabinoides, cocaína, metilfenidato, nicotina, opioides, fenciclidina, propofol y anfetaminas sustituidas, entre otras.
ΔJunD, un factor de transcripción, y G9a, una enzima histona metiltransferasa, se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. La sobreexpresión suficiente de ΔJunD en el núcleo accumbens con vectores virales puede bloquear por completo muchas de las alteraciones neurales y conductuales observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB).
De manera similar, la hiperexpresión accumbal de G9a da como resultado un marcado aumento de la dimetilación del residuo 9 de histona 3 lisina ( H3K9me ) y bloquea la inducción de ΔFosB mediada porplasticidad neural y conductual por el uso crónico de drogas, que ocurre a través de la represión de factores de transcripción mediada por H3K9me para ΔFosB y la represión mediada por H3K9me de varios objetivos transcripcionales de ΔFosB (p.
Ej., CDK ). ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales, como la comida sabrosa, el sexo y el ejercicio. Dado que tanto las recompensas naturales como las drogas adictivas inducen la expresiónde ΔFosB (es decir, hacen que el cerebro produzca más), la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado patológico similar de adicción.
En consecuencia, ΔFosB es el factor más importante involucrado tanto en la adicción a las anfetaminas como en las adicciones sexuales inducidas por anfetaminas, que son conductas sexuales compulsivas que resultan de la actividad sexual excesiva y el consumo de anfetaminas. Estas adicciones sexuales están asociadas con un síndrome de desregulación de la dopamina que ocurre en algunos pacientes que toman drogas dopaminérgicas.
Los efectos de la anfetamina en la regulación génica dependen tanto de la dosis como de la ruta. La mayor parte de la investigación sobre la regulación genética y la adicción se basa en estudios en animales con administración intravenosa de anfetamina en dosis muy altas. Los pocos estudios que han utilizado dosis terapéuticas humanas equivalentes (ajustadas al peso) y administración oral muestran que estos cambios, si ocurren, son relativamente menores.
Esto sugiere que el uso médico de la anfetamina no afecta significativamente la regulación genética.
Tratamientos farmacológicos
A diciembre de 2019, no existe una farmacoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. Las revisiones de 2015 y 2016 indicaron que los agonistas selectivos de TAAR tienen un potencial terapéutico significativo como tratamiento para las adicciones a los psicoestimulantes; Sin embargo, a partir de febrero de 2016, los únicos compuestos que se sabe que funcionan como agonistas selectivos de TAAR son fármacos experimentales.
La adicción a las anfetaminas está mediada en gran medida por una mayor activación de los receptores de dopamina y los receptores NMDA co-localizadosen el núcleo accumbens; Los iones de magnesio inhiben los receptores NMDA al bloquear el canal de calcio del receptor. Una revisión sugirió que, con base en pruebas con animales, el uso de psicoestimulantes patológicos (que inducen adicción) reduce significativamente el nivel de magnesio intracelular en todo el cerebro.
Se ha demostrado que el tratamiento con magnesio suplementario reduce la autoadministración de anfetaminas (es decir, las dosis administradas a uno mismo) en humanos, pero no es una monoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas.
Una revisión sistemática y un metanálisis de 2019 evaluaron la eficacia de 17 farmacoterapias diferentes utilizadas en ECA para la adicción a la anfetamina y la metanfetamina; solo encontró evidencia de baja solidez de que el metilfenidato podría reducir la autoadministración de anfetamina o metanfetamina.
Hubo evidencia de fuerza baja a moderada de ningún beneficio para la mayoría de los otros medicamentos utilizados en los ECA, que incluyeron antidepresivos (bupropión, mirtazapina, sertralina ), antipsicóticos ( aripiprazol ), anticonvulsivos ( topiramato, baclofeno, gabapentina ), naltrexona, vareniclina,citicolina, ondansetrón, prometa, riluzol, atomoxetina, dextroanfetamina y modafinilo.
Tratamientos conductuales
Una revisión sistemática de 2018 y un metanálisis en red de 50 ensayos que incluyeron 12 intervenciones psicosociales diferentes para la adicción a la anfetamina, la metanfetamina o la cocaína encontraron que la terapia combinada con el manejo de contingencias y el enfoque de refuerzo comunitario tuvo la mayor eficacia (es decir, tasa de abstinencia) y aceptabilidad ( es decir, la tasa de deserción más baja).
Otras modalidades de tratamiento examinadas en el análisis incluyeron monoterapia con manejo de contingencias o enfoque de refuerzo comunitario, terapia cognitiva conductual, programas de 12 pasos, terapias basadas en recompensas no contingentes, terapia psicodinámica, y otras terapias de combinación que implican estos.
Además, la investigación sobre los efectos neurobiológicos del ejercicio físico sugiere que el ejercicio aeróbico diario, especialmente el ejercicio de resistencia (p. ej., correr maratones ), previene el desarrollo de la adicción a las drogas y es una terapia complementaria eficaz (es decir, un tratamiento complementario) para la adicción a las anfetaminas.
El ejercicio conduce a mejores resultados del tratamiento cuando se usa como un tratamiento complementario, particularmente para las adicciones a los psicoestimulantes. En particular, el ejercicio aeróbico disminuye la autoadministración de psicoestimulantes, reduce el restablecimiento (es decir, la recaída) de la búsqueda de drogas e induce una mayorDensidad del receptor de dopamina D 2 (DRD) en el cuerpo estriado.
Esto es lo opuesto al uso de estimulantes patológicos, que induce una disminución de la densidad DRD estriatal. Una revisión señaló que el ejercicio también puede prevenir el desarrollo de una adicción a las drogas al alterar la inmunorreactividad ΔFosB o c-Fos en el cuerpo estriado u otras partes del sistema de recompensa.
Dependencia y abstinencia
La tolerancia a las drogas se desarrolla rápidamente en el abuso de anfetaminas (es decir, el uso recreativo de anfetaminas), por lo que los períodos de abuso prolongado requieren dosis cada vez mayores de la droga para lograr el mismo efecto. Según una revisión de Cochrane sobre la abstinencia en personas que consumen anfetamina y metanfetamina compulsivamente, «cuando los grandes consumidores crónicos interrumpen abruptamente el uso de anfetamina, muchos informan un síndrome de abstinencia de tiempo limitado que ocurre dentro de las 24 horas posteriores a su última dosis.
Esta revisión señaló que los síntomas de abstinencia en usuarios crónicos de dosis altas son frecuentes, ocurren en aproximadamente el 88% de los casos y persisten durante 3 a 4 semanas con una fase marcada de «choque» que ocurre durante la primera semana.Los síntomas de abstinencia de las anfetaminas pueden incluir ansiedad, antojo de drogas, estado de ánimo deprimido, fatiga, aumento del apetito, aumento o disminución del movimiento, falta de motivación, insomnio o somnolencia y sueños lúcidos.
La revisión indicó que la gravedad de los síntomas de abstinencia se correlaciona positivamente con la edad del individuo y el grado de su dependencia. Los síntomas leves de abstinencia por la interrupción del tratamiento con anfetaminas en dosis terapéuticas se pueden evitar reduciendo la dosis.
Sobredosis
Una sobredosis de anfetaminas puede provocar muchos síntomas diferentes, pero rara vez es fatal con el cuidado adecuado. La gravedad de los síntomas de sobredosis aumenta con la dosis y disminuye con la tolerancia a las anfetaminas. Se sabe que las personas tolerantes toman hasta 5 gramos de anfetamina en un día, que es aproximadamente 100 veces la dosis terapéutica diaria máxima.
Los síntomas de una sobredosis moderada y extremadamente grande se enumeran a continuación; el envenenamiento fatal por anfetamina generalmente también involucra convulsiones y coma. En 2013, sobredosis de anfetamina, metanfetamina y otros compuestos implicados en un «trastorno por consumo de anfetaminas » resultó en un estimado de 3788 muertes en todo el mundo ( 3425-4145 muertes, 95% de confianza ).
Toxicidad
En roedores y primates, dosis suficientemente altas de anfetamina causan neurotoxicidad dopaminérgica o daño a las neuronas dopaminérgicas, que se caracteriza por la degeneración terminal de dopamina y la reducción de la función del transportador y del receptor. No hay evidencia de que la anfetamina sea directamente neurotóxica en humanos.
Sin embargo, grandes dosis de anfetamina pueden causar indirectamente neurotoxicidad dopaminérgica como resultado de la hiperpirexia, la formación excesiva de especies reactivas del oxígeno y el aumento de la autooxidación de la dopamina. Modelos animales de neurotoxicidad por exposición a dosis altas de anfetamina indican que la aparición de hiperpirexia (es decir, temperatura corporal central ≥ 40 ºC) es necesaria para el desarrollo de neurotoxicidad inducida por anfetamina.
Es probable que las elevaciones prolongadas de la temperatura cerebral por encima de los 40 ºC promuevan el desarrollo de neurotoxicidad inducida por anfetaminas en animales de laboratorio al facilitar la producción de especies reactivas de oxígeno, alterar la función de las proteínas celulares y aumentar transitoriamente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica.
Psicosis
Una sobredosis de anfetaminas puede provocar una psicosis estimulante que puede implicar una variedad de síntomas, como delirios y paranoia. Una revisión de Cochrane sobre el tratamiento de la psicosis por anfetamina, dextroanfetamina y metanfetamina establece que alrededor del 5 al 15 % de los usuarios no se recuperan por completo.
Según la misma revisión, hay al menos un ensayo que muestra que los medicamentos antipsicóticos resuelven eficazmente los síntomas de la psicosis anfetamínica aguda. La psicosis rara vez surge del uso terapéutico.
Interacciones con la drogas
Se sabe que muchos tipos de sustancias interactúan con la anfetamina, lo que altera la acción del fármaco o el metabolismo de la anfetamina, la sustancia que interactúa o ambas. Los inhibidores de las enzimas que metabolizan la anfetamina (p. ej., CYPD6 y FMO ) prolongarán su vida media de eliminación, lo que significa que sus efectos durarán más.
La anfetamina también interactúa con los IMAO, en particular los inhibidores de la monoaminooxidasa A, ya que tanto los IMAO como la anfetamina aumentan las catecolaminas plasmáticas (es decir, la norepinefrina y la dopamina);por lo tanto, el uso simultáneo de ambos es peligroso. La anfetamina modula la actividad de la mayoría de las drogas psicoactivas.
En particular, la anfetamina puede disminuir los efectos de los sedantes y depresores y aumentar los efectos de los estimulantes y antidepresivos. La anfetamina también puede disminuir los efectos de los antihipertensivos y los antipsicóticos debido a sus efectos sobre la presión arterial y la dopamina, respectivamente.
La suplementación con zinc puede reducir la dosis mínima efectiva de anfetamina cuando se usa para el tratamiento del TDAH.
En general, no existe una interacción significativa cuando se consume anfetamina con alimentos, pero el pH del contenido gastrointestinal y de la orina afecta la absorción y excreción de anfetamina, respectivamente. Las sustancias ácidas reducen la absorción de la anfetamina y aumentan la excreción urinaria, y las sustancias alcalinas hacen lo contrario.
Debido al efecto que tiene el pH sobre la absorción, la anfetamina también interactúa con los reductores del ácido gástrico, como los inhibidores de la bomba de protones y los antihistamínicos H 2, que aumentan el pH gastrointestinal (es decir, lo hacen menos ácido).
Farmacología
Farmacodinámica
La anfetamina ejerce sus efectos conductuales al alterar el uso de monoaminas como señales neuronales en el cerebro, principalmente en las neuronas de catecolaminas en las vías de recompensa y función ejecutiva del cerebro. Las concentraciones de los principales neurotransmisores involucrados en los circuitos de recompensa y el funcionamiento ejecutivo, la dopamina y la norepinefrina, aumentan drásticamente de manera dependiente de la dosis por la anfetamina debido a sus efectos sobre los transportadores de monoamina.
Los efectos de refuerzo y promoción de la prominencia motivacional de la anfetamina se deben principalmente a una mayor actividad dopaminérgica en elvía mesolímbica. Los efectos eufóricos y estimulantes del aparato locomotor de la anfetamina dependen de la magnitud y la velocidad con la que aumenta las concentraciones sinápticas de dopamina y norepinefrina en el cuerpo estriado.
La anfetamina se ha identificado como un potente agonista completo del receptor 1 asociado a trazas de amina (TAAR), un receptor acoplado a proteína G ( GPCR ) acoplado a G s y acoplado a G q descubierto en 2001, que es importante para la regulación de las monoaminas cerebrales.. La activación de TAAR aumenta la producción de AMPc a través de la activación de la adenilil ciclasa e inhibe la función del transportador de monoaminas.
Autorreceptores de monoamina (p. ej., D 2 corto, presináptico α 2 y presináptico 5-HT 1A ) tienen el efecto opuesto de TAAR, y juntos estos receptores proporcionan un sistema regulador para las monoaminas. En particular, las anfetaminas y las trazas de aminas poseen altas afinidades de unión por TAAR, pero no por los autorreceptores de monoamina.
Los estudios de imágenes indican que la inhibición de la recaptación de monoaminas por la anfetamina y las trazas de aminas es específica del sitio y depende de la presencia de coubicación de TAAR en las neuronas de monoamina asociadas.
Además de los transportadores de monoaminas neuronales, la anfetamina también inhibe los transportadores de monoaminas vesiculares, VMAT y VMAT, así como SLCA1, SLCA3 y SLCA5. SLCA1 es el transportador de aminoácidos excitatorios 3 (EAAT), un transportador de glutamato ubicado en las neuronas, SLCA3 es un transportador de monoamina extraneuronal que está presente en los astrocitos y SLCA5 es un transportador de carnitina de alta afinidad.
Se sabe que la anfetamina induce fuertemente la transcripción regulada por la cocaína y la anfetamina(CART) expresión génica, un neuropéptido implicado en el comportamiento de alimentación, el estrés y la recompensa, que induce aumentos observables en el desarrollo neuronal y la supervivencia in vitro.
Aún no se ha identificado el receptor CART, pero hay evidencia significativa de que CART se une a un único GPCR acoplado a G i /G o. La anfetamina también inhibe las monoaminooxidasas en dosis muy altas, lo que resulta en un menor metabolismo de monoaminas y trazas de aminas y, en consecuencia, concentraciones más altas de monoaminas sinápticas.
En los seres humanos, el único receptor postsináptico al que se sabe que se une la anfetamina es el receptor 5-HTA, donde actúa como un agonista con bajaafinidad micromolar.
El perfil completo de los efectos a corto plazo de las anfetaminas en humanos se deriva principalmente a través de una mayor comunicación celular o neurotransmisión de dopamina, serotonina, norepinefrina, epinefrina, histamina, péptidos CART, opioides endógenos, hormona adrenocorticotrópica, corticosteroides, y glutamato, que afecta a través de interacciones con CART, 5-HTA, EAAT, TAAR, VMAT, VMAT y posiblemente otros objetivos biológicos.
La anfetamina también activa siete enzimas anhidrasa carbónica humana, varias de las cuales se expresan en el cerebro humano.
La dextroanfetamina es un agonista de TAAR más potente que la levoanfetamina. En consecuencia, la dextroanfetamina produce una mayor estimulación del SNC que la levoanfetamina, aproximadamente de tres a cuatro veces más, pero la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente más fuertes.
Dopamina
En ciertas regiones del cerebro, la anfetamina aumenta la concentración de dopamina en la hendidura sináptica. La anfetamina puede ingresar a la neurona presináptica a través de DAT o difundiéndose directamente a través de la membrana neuronal. Como consecuencia de la captación de DAT, la anfetamina produce una inhibición competitiva de la recaptación en el transportador.
Al ingresar a la neurona presináptica, la anfetamina activa TAAR que, a través de la señalización de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC), provoca la fosforilación de DAT.La fosforilación por cualquiera de las proteínas quinasas puede resultar en la internalización de DAT ( inhibición de la recaptación no competitiva ), pero la fosforilación mediada por PKC sola induce la reversión del transporte de dopamina a través de DAT (es decir, salida de dopamina ).
También se sabe que la anfetamina aumenta el calcio intracelular, un efecto que está asociado con la fosforilación de DAT a través de una vía no identificada dependiente de la proteína quinasa dependiente de Ca/calmodulina (CAMK), que a su vez produce la salida de dopamina. A través de la activación directa deCanales de potasio rectificadores internos acoplados a proteína G, TAAR reduce la tasa de activación de las neuronas dopaminérgicas, evitando un estado hiperdopaminérgico.
La anfetamina también es un sustrato para el transportador de monoamina vesicular presináptica, VMAT. Después de la absorción de anfetamina en VMAT, la anfetamina induce el colapso del gradiente de pH vesicular, lo que resulta en la liberación de moléculas de dopamina desde las vesículas sinápticas hacia el citosol a través del flujo de salida de dopamina a través de VMAT.
Posteriormente, las moléculas de dopamina citosólicas se liberan desde la neurona presináptica hacia la hendidura sináptica a través del transporte inverso en DAT.
Norepinefrina
Al igual que la dopamina, la anfetamina aumenta de forma dependiente de la dosis el nivel de norepinefrina sináptica, el precursor directo de la epinefrina. Con base en la expresión del ARNm de TAAR neuronal, se cree que la anfetamina afecta la norepinefrina de manera análoga a la dopamina. En otras palabras, la anfetamina induce el flujo de salida mediado por TAAR y la inhibición de la recaptación no competitiva en NET fosforilado, la inhibición de la recaptación de NET competitivo y la liberación de norepinefrina de VMAT.
Serotonina
La anfetamina ejerce efectos análogos, aunque menos pronunciados, sobre la serotonina que sobre la dopamina y la norepinefrina. La anfetamina afecta a la serotonina a través de VMAT y, como la norepinefrina, se cree que fosforila SERT a través de TAAR. Al igual que la dopamina, la anfetamina tiene una afinidad micromolar baja en el receptor 5-HTA humano.
Otros neurotransmisores, péptidos, hormonas y enzimas
La administración aguda de anfetaminas en humanos aumenta la liberación de opioides endógenos en varias estructuras cerebrales en el sistema de recompensa. Se ha demostrado que los niveles extracelulares de glutamato, el principal neurotransmisor excitador del cerebro, aumentan en el cuerpo estriado después de la exposición a la anfetamina.
Este aumento en el glutamato extracelular presumiblemente ocurre a través de la internalización inducida por anfetamina de EAAT, un transportador de recaptación de glutamato, en las neuronas de dopamina. La anfetamina también induce la liberación selectiva de histamina demastocitos y eflujo de neuronas histaminérgicas a través de VMAT.
La administración aguda de anfetamina también puede aumentar la hormona adrenocorticotrópica y los niveles de corticosteroides en el plasma sanguíneo al estimular el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal.
En diciembre de 2017, se publicó el primer estudio que evaluó la interacción entre la anfetamina y las enzimas anhidrasa carbónica humana; de las once enzimas de anhidrasa carbónica que examinó, encontró que la anfetamina activa potentemente siete, cuatro de las cuales se expresan altamente en el cerebro humano, con efectos activadores nanomolares bajos a micromolares bajos.
Basado en investigaciones preclínicas, la activación de la anhidrasa carbónica cerebral tiene efectos que mejoran la cognición; pero, según el uso clínico de los inhibidores de la anhidrasa carbónica, la activación de la anhidrasa carbónica en otros tejidos puede estar asociada con efectos adversos, como trastornos oculares.Activación que exacerba el glaucoma.
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral de la anfetamina varía con el pH gastrointestinal; se absorbe bien en el intestino y la biodisponibilidad suele ser superior al 75 % para la dextroanfetamina. La anfetamina es una base débil con una p K a de 9,9; en consecuencia, cuando el pH es básico, una mayor parte del fármaco se encuentra en su forma de base libre soluble en lípidos y se absorbe más a través de las membranas celulares ricas en lípidos del epitelio intestinal.
Por el contrario, un pH ácido significa que el fármaco se encuentra predominantemente en un estado catiónico soluble en agua.(sal) y se absorbe menos. Aproximadamente el 20% de la anfetamina que circula en el torrente sanguíneo se une a las proteínas plasmáticas. Después de la absorción, la anfetamina se distribuye fácilmente en la mayoría de los tejidos del cuerpo, con altas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo y el tejido cerebral.
Las vidas medias de los enantiómeros de anfetamina difieren y varían con el pH de la orina. Con un pH urinario normal, la vida media de la dextroanfetamina y la levoanfetamina es de 9 a 11 horas y de 11 a 14 horas, respectivamente. La orina muy ácida reducirá la vida media del enantiómero a 7 horas;
La orina altamente alcalina aumentará la vida media hasta 34 horas. Las variantes de liberación inmediata y liberación prolongada de sales de ambos isómeros alcanzan concentraciones plasmáticas máximas a las 3 horas y 7 horas después de la dosis, respectivamente. La anfetamina se elimina por vía renal, con a 40% del fármaco se excreta sin cambios con un pH urinario normal.
Cuando el pH urinario es básico, la anfetamina se encuentra en su forma de base libre, por lo que se excreta menos. Cuando el pH de la orina es anormal, la recuperación urinaria de anfetamina puede oscilar entre un mínimo del 1 % y un máximo del 75 %, dependiendo principalmente de si la orina es demasiado básica o ácida, respectivamente.
Después de la administración oral, la anfetamina aparece en la orina dentro de las 3 horas. Aproximadamente el 90% de la anfetamina ingerida se elimina 3 días después de la última dosis oral.
La lisdexanfetamina es un profármaco de la dextroanfetamina. No es tan sensible al pH como la anfetamina cuando se absorbe en el tracto gastrointestinal. Después de la absorción en el torrente sanguíneo, los glóbulos rojos convierten completamente la lisdexanfetamina en dextroanfetamina y el aminoácido L -lisina por hidrólisis a través de enzimas aminopeptidasas indeterminadas.
Este es el paso limitante de la velocidad en la bioactivación de la lisdexanfetamina.La vida media de eliminación de la lisdexanfetamina es generalmente inferior a 1 hora. Debido a la conversión necesaria de lisdexanfetamina en dextroanfetamina, los niveles de dextroanfetamina con lisdexanfetamina alcanzan su punto máximo aproximadamente una hora más tarde que con una dosis equivalente de dextroanfetamina de liberación inmediata.
Presuntamente debido a su velocidad limitada de activación por parte de los glóbulos rojos, la administración intravenosa de lisdexanfetamina muestra un gran retraso en el tiempo hasta el pico y niveles máximos reducidos en comparación con la administración intravenosa de una dosis equivalente de dextroanfetamina.
La farmacocinética de la lisdexanfetamina es similar independientemente de si se administra por vía oral, intranasal, o por vía intravenosa. Por lo tanto, a diferencia de la dextroanfetamina, el uso parenteral no mejora los efectos subjetivos de la lisdexanfetamina. Debido a su comportamiento como profármaco y sus diferencias farmacocinéticas, la lisdexanfetamina tiene una duración más prolongada del efecto terapéutico que la dextroanfetamina de liberación inmediata y muestra un potencial de abuso reducido.
CYPD6, dopamina β-hidroxilasa (DBH), monooxigenasa 3 que contiene flavina (FMO), butirato-CoA ligasa (XM-ligasa) y glicina N -aciltransferasa ( GLYAT ) son las enzimas conocidas por metabolizar la anfetamina o sus metabolitos en humanos. La anfetamina tiene una variedad de productos metabólicos excretados, que incluyen 4-hidroxianfetamina, 4-hidroxinorefedrina, 4-hidroxifenilacetona, ácido benzoico, ácido hipúrico, norefedrina y fenilacetona.
Entre estos metabolitos, los simpaticomiméticos activos son 4-hidroxianfetamina, 4-hidroxinorefedrina, y norefedrina. Las principales vías metabólicas incluyen la parahidroxilación aromática, la hidroxilación alfa y beta alifática, la N – oxidación, la N -desalquilación y la desaminación. Las vías metabólicas conocidas, los metabolitos detectables y las enzimas metabolizantes en humanos incluyen lo siguiente:
Farmacomicrobiómica
El metagenoma humano (es decir, la composición genética de un individuo y todos los microorganismos que residen sobre o dentro del cuerpo del individuo) varía considerablemente entre los individuos. Dado que el número total de células microbianas y virales en el cuerpo humano (más de 100 billones) supera en gran medida a las células humanas (decenas de billones), existe un potencial considerable para las interacciones entre los medicamentos y el microbioma de un individuo, incluidos:
Medicamentos que alteran la composición del microbioma humano, metabolismo de medicamentos por enzimas microbianas que modifican la farmacocinética del medicamentoy el metabolismo microbiano del fármaco que afectan a la eficacia clínica y al perfil de toxicidad de un fármaco. El campo que estudia estas interacciones se conoce como farmacomicrobiómica.
Al igual que la mayoría de las biomoléculas y otros xenobióticos administrados por vía oral (es decir, fármacos), se predice que la anfetamina sufrirá un metabolismo promiscuo por parte de la microbiota gastrointestinal humana (principalmente bacterias) antes de su absorción en el torrente sanguíneo.
La primera enzima microbiana que metaboliza la anfetamina, la tiramina oxidasa de una cepa de E. coli que se encuentra comúnmente en el intestino humano, se identificó en 2019. Se descubrió que esta enzima metaboliza la anfetamina, la tiramina y la fenetilamina con aproximadamente la misma afinidad de unión para los tres compuestos.
Compuestos endógenos relacionados
La anfetamina tiene una estructura y una función muy similares a las trazas de aminas endógenas, que son moléculas neuromoduladoras naturales producidas en el cuerpo y el cerebro humanos. Entre este grupo, los compuestos más estrechamente relacionados son la fenetilamina, el compuesto original de la anfetamina, y la N – metilfenetilamina, un isómero de la anfetamina (es decir, tiene una fórmula molecular idéntica).
En humanos, la fenetilamina se produce directamente a partir de L-fenilalanina por el aminoácido aromático descarboxilasa(AADC), que también convierte la L-DOPA en dopamina. A su vez, la N -metilfenetilamina se metaboliza a partir de fenetilamina por la feniletanolamina N -metiltransferasa, la misma enzima que metaboliza la noradrenalina en adrenalina.
Al igual que la anfetamina, tanto la fenetilamina como la N -metilfenetilamina regulan la neurotransmisión de monoamina a través de TAAR; a diferencia de la anfetamina, ambas sustancias son descompuestas por la monoamino oxidasa B, y por lo tanto tienen una vida media más corta que la anfetamina.
Química
La anfetamina es un homólogo de metilo del neurotransmisor de mamíferos fenetilamina con la fórmula química C 9 H 13 N. El átomo de carbono adyacente a la amina primaria es un centro estereogénico, y la anfetamina está compuesta por una mezcla racémica 1:1 de dos enantiómeros. Esta mezcla racémica se puede separar en sus isómeros ópticos:
Levoanfetamina y dextroanfetamina. A temperatura ambiente, la base libre pura de la anfetamina es un líquido móvil, incoloro y volátil. con un característico olor a amina fuerte y un sabor acre y ardiente. Las sales sólidas de anfetamina que se preparan con frecuencia incluyen adipato de anfetamina, aspartato, clorhidrato, fosfato, sacarato, sulfato, y tanato.
El sulfato de dextroanfetamina es la sal enantiopura más común. La anfetamina también es el compuesto principal de su propia clase estructural, que incluye varios derivados psicoactivos.En química orgánica, la anfetamina es un excelente ligando quiral para la síntesis estereoselectiva de 1,1′-bi–naftol.
Derivados sustituidos
Los derivados sustituidos de la anfetamina, o «anfetaminas sustituidas», son una amplia gama de productos químicos que contienen anfetamina como «columna vertebral»; Específicamente, esta clase química incluye compuestos derivados que se forman reemplazando uno o más átomos de hidrógeno en la estructura central de la anfetamina con sustituyentes.
La clase incluye anfetamina en sí misma, estimulantes como metanfetamina, empatógenos serotoninérgicos como MDMA y descongestionantes como efedrina, entre otros subgrupos.
Síntesis
Desde que se informó de la primera preparación en 1887, se han desarrollado numerosas rutas sintéticas a la anfetamina. La ruta más común de síntesis de anfetamina tanto legal como ilícita emplea una reducción no metálica conocida como reacción de Leuckart (método 1). En el primer paso, una reacción entre la fenilacetona y la formamida, ya sea utilizando ácido fórmico adicional o la propia formamida como agente reductor, produce N -formilanfetamina..
A continuación, este intermedio se hidroliza con ácido clorhídrico y, posteriormente, se alcaliniza, se extrae con un disolvente orgánico, se concentra y se destila para producir la base libre. Luego, la base libre se disuelve en un solvente orgánico, se agrega ácido sulfúrico y la anfetamina precipita como la sal de sulfato.
Se han desarrollado varias resoluciones quirales para separar los dos enantiómeros de la anfetamina. Por ejemplo, la anfetamina racémica se puede tratar con ácido d -tartárico para formar una sal diastereoisomérica que se cristaliza fraccionadamente para producir dextroanfetamina. La resolución quiral sigue siendo el método más económico para obtener anfetamina ópticamente pura a gran escala.
Además, se han desarrollado varias síntesis enantioselectivas de anfetamina. En un ejemplo, ( R )–fenil-etanamina ópticamente pura se condensa con fenilacetona para producir una base de Schiff quiral. En el paso clave, este intermedio se reduce por hidrogenación catalítica con una transferencia de quiralidad del átomo de carbono alfa al grupo amino.
La escisión del enlace amina bencílico por hidrogenación produce dextroanfetamina ópticamente pura.
Se han desarrollado un gran número de rutas sintéticas alternativas a la anfetamina basadas en reacciones orgánicas clásicas. Un ejemplo es la alquilación de benceno por cloruro de alilo de Friedel-Crafts para producir beta cloropropilbenceno que luego se hace reaccionar con amoníaco para producir anfetamina racémica (método 2).
Otro ejemplo emplea la reacción de Ritter (método 3). En esta ruta, el alilbenceno se hace reaccionar con acetonitrilo en ácido sulfúrico para producir un organosulfato que a su vez se trata con hidróxido de sodio para dar anfetamina a través de un intermedio de acetamida. Una tercera ruta comienza con el 3-oxobutanoato de etilo que, a través de una doble alquilación con yoduro de metilo seguido de cloruro de bencilo, se puede convertir en ácido 2-metil–fenil-propanoico.
Este intermedio sintético se puede transformar en anfetamina utilizando un reordenamiento de Hofmann o Curtius (método 4).
Un número significativo de síntesis de anfetamina presenta una reducción de nitro, imina, oxima u otros grupos funcionales que contienen nitrógeno. En uno de esos ejemplos, una condensación de Knoevenagel de benzaldehído con nitroetano produce fenil–nitropropeno. El doble enlace y el grupo nitro de este intermedio se reducen usando hidrogenación catalítica o mediante tratamiento con hidruro de litio y aluminio (método 5).
Otro método es la reacción defenilacetona con amoníaco, produciendo una imina intermedia que se reduce a la amina primaria usando hidrógeno sobre un catalizador de paladio o hidruro de litio y aluminio (método 6).
Rutas sintéticas de anfetamina
Detección en fluidos corporales
La anfetamina se mide con frecuencia en la orina o la sangre como parte de una prueba de drogas para deportes, empleo, diagnóstico de envenenamiento y medicina forense. Las técnicas como el inmunoensayo, que es la forma más común de prueba de anfetamina, pueden reaccionar de forma cruzada con varios fármacos simpaticomiméticos.
Se emplean métodos cromatográficos específicos para la anfetamina para evitar resultados falsos positivos. Se pueden emplear técnicas de separación quiral para ayudar a distinguir el origen de la droga, ya sea anfetamina recetada, profármacos de anfetamina recetados (p. ej., selegilina ), medicamentos de venta libre que contienen levometanfetamina, o anfetaminas de sustitución obtenidas ilícitamente.
Varios medicamentos recetados producen anfetamina como metabolito, incluidos benzfetamina, clobenzorex, famprofazona, fenproporex, lisdexanfetamina, mesocarb, metanfetamina, prenilamina y selegilina, entre otros. Estos compuestos pueden producir resultados positivos para la anfetamina en las pruebas de drogas.La anfetamina generalmente solo se detecta mediante una prueba de drogas estándar durante aproximadamente 24 horas, aunque una dosis alta puede detectarse durante 2 a 4 días.
Para los ensayos, un estudio señaló que un ensayo de técnica de inmunoensayo multiplicado por enzimas (EMIT) para anfetamina y metanfetamina puede producir más falsos positivos que la cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem. La cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) de anfetamina y metanfetamina con el agente derivatizante ( S )-(-)- cloruro de trifluoroacetilprolilo permite la detección de metanfetamina en la orina.
La GC-MS de anfetamina y metanfetamina con el agente derivador quiral cloruro de ácido de Mosher permite la detección de dextroanfetamina y dextrometanfetamina en la orina.Por lo tanto, el último método puede usarse en muestras que dan positivo usando otros métodos para ayudar a distinguir entre las diversas fuentes de la droga.
Historia, sociedad y cultura.
Los estimulantes de tipo anfetamínico se derivaron originalmente de la planta Ephedra, que contiene la efedrina, un estimulante similar a la anfetamina, y se habían utilizado por sus efectos en China desde hace unos 5.000 años. La efedrina se aisló de Ephedra vulgaris en Japón en 1885 y se estudió por sus propiedades medicinales durante la década de 1920.
Las escasas cantidades de efedrina en la planta Ephedra llevaron a investigaciones de análogos sintéticos de la efedrina.
La anfetamina fue sintetizada por primera vez en 1887 en Alemania por el químico rumano Lazăr Edeleanu, quien la denominó fenilisopropilamina; sus efectos estimulantes permanecieron desconocidos hasta 1927, cuando fue resintetizado de forma independiente por Gordon Alles y se informó que tenía propiedades simpaticomiméticas.
La anfetamina no tuvo uso médico hasta finales de 1933, cuando Smith, Kline y French comenzaron a venderla como inhalador bajo la marca Benzedrine como descongestionante. El sulfato de bencedrina se introdujo 3 años después y se usó para tratar una amplia variedad decondiciones médicas, incluyendo narcolepsia, obesidad, presión arterial baja, libido baja y dolor crónico, entre otras.
Durante la Segunda Guerra Mundial, tanto las fuerzas aliadas como las del Eje utilizaron ampliamente anfetamina y metanfetamina por sus efectos estimulantes y de mejora del rendimiento. A medida que se conocieron las propiedades adictivas de la droga, los gobiernos comenzaron a imponer controles estrictos sobre la venta de anfetamina.
Por ejemplo, a principios de la década de 1970 en los Estados Unidos, la anfetamina se convirtió en una sustancia controlada de la lista II bajo laLey de Sustancias Controladas. A pesar de los estrictos controles gubernamentales, la anfetamina ha sido consumida legal o ilícitamente por personas de diversos orígenes, incluidos autores, músicos, matemáticos, y atletas.
La anfetamina todavía se sintetiza ilegalmente hoy en día en laboratorios clandestinos y se vende en el mercado negro, principalmente en países europeos. Entre los estados miembros de la Unión Europea (UE) en 2018, 11,9 millones de adultos de 15 a 64 años de edad han consumido anfetamina o metanfetamina al menos una vez en la vida y 1,7 millones han consumido cualquiera de las dos en el último año.
Durante 2012, se incautaron aproximadamente 5,9 toneladas métricas de anfetamina ilícita dentro de los estados miembros de la UE; el «precio de venta al público» de la anfetamina ilícita dentro de la UE osciló entre 6 y 38 € por gramo durante el mismo período.Fuera de Europa, el mercado ilícito de anfetamina es mucho más pequeño que el mercado de metanfetamina y MDMA.
Estatus legal
Como resultado de la Convención de las Naciones Unidas sobre Sustancias Psicotrópicas de 1971, la anfetamina se convirtió en una sustancia controlada de la lista II, como se define en el tratado, en los 183 estados partes. En consecuencia, está fuertemente regulado en la mayoría de los países. Algunos países, como Corea del Sur y Japón, han prohibido las anfetaminas sustituidas incluso para uso médico.
En otras naciones, como Canadá ( medicamento de la Lista I ), los Países Bajos ( medicamento de la Lista I ), Estados Unidos ( medicamento de la Lista II ), Australia (lista 8 ), Tailandia ( narcótico de categoría 1 ), y Reino Unido ( droga de clase B ), la anfetamina se encuentra en una lista nacional de drogas restrictiva que permite su uso como tratamiento médico.
Productos farmaceuticos
Varias formulaciones de anfetaminas comercializadas actualmente contienen ambos enantiómeros, incluidas las comercializadas bajo las marcas Adderall, Adderall XR, Mydayis, Adzenys ER, Adzenys XR-ODT, Dyanavel XR, Evekeo y Evekeo ODT. De ellos, Evekeo (incluido Evekeo ODT) es el único producto que contiene solo anfetamina racémica (como sulfato de anfetamina) y, por lo tanto, es el único cuyo resto activo puede denominarse simplemente «anfetamina».
La dextroanfetamina, comercializada bajo las marcas Dexedrine y Zenzedi, es el único producto de anfetamina enantiopura disponible actualmente. Una forma de profármaco de dextroanfetamina,lisdexanfetamina, también está disponible y se comercializa bajo la marca Vyvanse. Como es un profármaco, la lisdexanfetamina es estructuralmente diferente de la dextroanfetamina y está inactiva hasta que se metaboliza en dextroanfetamina.
La base libre de anfetamina racémica estaba disponible anteriormente como Benzedrine, Psychedrine y Sympatedrine. La levoanfetamina estaba disponible anteriormente como Cydril. Muchos productos farmacéuticos de anfetamina actuales son sales debido a la volatilidad comparativamente alta de la base libre.
Sin embargo, las formas de dosificación de suspensión oral y tabletas de desintegración oral (ODT)compuestos por la base libre se introdujeron en 2015 y 2016, respectivamente. Algunas de las marcas actuales y sus equivalentes genéricos se enumeran a continuación.
Notas
Adderall y otros productos de sales mixtas de anfetaminas como Mydayis no sonracémicas; son una mezcla compuesta de partes iguales de racemato ydextroanfetamina.
ConsulteSales mixtas de anfetaminapara obtener más información sobre la mezcla yesta secciónpara obtener información sobre las diversas mezclas deenantiómerosque se comercializan actualmente.
Los sinónimos y ortografías alternativas incluyen: 1-fenilpropan–amina ( nombre IUPAC ), α-metilfenetilamina, anfetamina ( Denominación común internacional ), β-fenilisopropilamina y speed.
Los enantiómeros son moléculas que son imágenes especulares entre sí; son estructuralmente idénticos, pero de orientación opuesta.
La levoanfetamina y la dextroanfetamina también se conocen como L-anfetamina o levanfetamina ( INN ) y D-anfetamina o dexanfetamina (INN), respectivamente.
La marca Adderall se usa en este artículo para referirse a la mezcla de cuatro sales de anfetamina que contiene (sulfato de dextroanfetamina al 25 %, sacarato de dextroanfetamina al 25 %, sulfato de anfetamina al 25 % y aspartato de anfetamina al 25 %). El nombre común, que enumera los cuatro componentes químicos activos, es excesivamente extenso.
El término «anfetaminas» también se refiere a una clase química, pero, a diferencia de la clase de anfetaminas sustituidas, la clase de «anfetaminas» no tiene una definición estandarizada en la literatura académica. Una de las definiciones más restrictivas de esta clase incluye solo el racemato y los enantiómeros de la anfetamina y la metanfetamina.
La definición más general de la clase abarca una amplia gama de compuestos relacionados farmacológica y estructuralmente.
Debido a la confusión que puede surgir del uso de la forma plural, este artículo solo utilizará los términos «anfetamina» y «anfetaminas» para referirse a la anfetamina racémica, la levoanfetamina y la dextroanfetamina y reservará el término «anfetaminas sustituidas» para su clase estructural.
Los dominios de resultados relacionados con el TDAH con la mayor proporción de resultados significativamente mejorados de la terapia estimulante continua a largo plazo incluyen académicos (≈% de los resultados académicos mejorados), conducción (100% de los resultados de conducción mejorados), uso de drogas no médicas ( mejoraron el 47 % de los resultados relacionados con la adicción), la obesidad (mejoraron ≈65 % de los resultados relacionados con la obesidad), la autoestima (mejoraron el 50 % de los resultados relacionados con la autoestima) y la función social (mejoraron el 67 % de los resultados de la función social).
Los tamaños de efecto más grandes para las mejoras de resultados de la terapia estimulante a largo plazo ocurren en los dominios que involucran académicos (p. ej., promedio de calificaciones, puntajes de pruebas de rendimiento, duración de la educación y nivel de educación), autoestima (p. ej., evaluaciones de cuestionarios de autoestima, número de intentos de suicidio y tasas de suicidio) y función social (p.
Ej., puntajes de nominación de pares, habilidades sociales y calidad de las relaciones entre compañeros, familiares y románticas).
La terapia combinada a largo plazo para el TDAH (es decir, el tratamiento con un estimulante y la terapia conductual) produce tamaños de efecto aún mayores para mejorar los resultados y mejora una mayor proporción de resultados en cada dominio en comparación con la terapia estimulante a largo plazo sola.
Las revisiones Cochrane son revisiones sistemáticas metaanalíticas de alta calidad de ensayos controlados aleatorios.
Las declaraciones respaldadas por la USFDA provienen de la información de prescripción, que es propiedad intelectual protegida por derechos de autor del fabricante y aprobada por la USFDA. Las contraindicaciones de la USFDA no necesariamente pretenden limitar la práctica médica, sino limitar las afirmaciones de las compañías farmacéuticas.
Según una revisión, la anfetamina se puede recetar a personas con antecedentes de abuso, siempre que se empleen los controles de medicación apropiados, como exigir que el médico que receta la recoja diariamente.
En las personas que experimentan aumentos de peso y estatura por debajo de lo normal, se espera que ocurra un rebote a los niveles normales si se interrumpe brevemente la terapia con estimulantes. La reducción promedio en la estatura adulta final de 3 años de terapia estimulante continua es de 2 cm.
Los factores de transcripción son proteínas que aumentan o disminuyen la expresión de genes específicos.
En términos más simples, esta relación necesaria y suficiente significa que la sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens y las adaptaciones neuronales y conductuales relacionadas con la adicción siempre ocurren juntas y nunca ocurren solas.
Los receptores NMDA son canales iónicos activados por ligandos dependientes de voltaje que requieren la unión simultánea de glutamato y un coagonista ( d -serina o glicina ) para abrir el canal iónico.
La revisión indicó que el L-aspartato de magnesio y el cloruro de magnesio producen cambios significativos en el comportamiento adictivo; no se mencionaron otras formas de magnesio.
El intervalo de confianza del 95 % indica que existe una probabilidad del 95 % de que el número real de muertes se encuentre entre 3425 y 4145.
Eltransportador de dopamina(hDAT) contiene unsitioZn(ión zinc)extracelular yalostéricode alta afinidadrecaptacióndopamina, inhibe la internalización de hDAT inducida por anfetamina y amplifica la inducción de anfetamina.salida de dopamina.El transportador humano deserotonina y el transportadordenorepinefrinano contienen sitios de unión al zinc.
Se ha demostrado que la 4-hidroxianfetamina se metaboliza en 4-hidroxinorefedrina por la dopamina beta-hidroxilasa (DBH) in vitro y se supone que se metaboliza de manera similar in vivo. La evidencia de estudios que midieron el efecto de las concentraciones séricas de DBH en el metabolismo de la 4-hidroxianfetamina en humanos sugiere que una enzima diferente puede mediar en la conversión de 4-hidroxianfetamina a 4-hidroxinorefedrina;
Sin embargo, otra evidencia de estudios en animales sugiere que esta reacción es catalizada por DBH en vesículas sinápticas.dentro de las neuronas noradrenérgicas en el cerebro.
Existe una variación sustancial en la composición del microbioma y las concentraciones microbianas por sitio anatómico. El líquido del colon humano, que contiene la mayor concentración de microbios de cualquier sitio anatómico, contiene aproximadamente un billón (10^12) de células bacterianas/ml.
Los enantiómeros son moléculas que son imágenes especulares entre sí; son estructuralmente idénticos, pero de orientación opuesta.
El ingrediente activo de algunos inhaladores de venta libre en los Estados Unidos aparece como levmetanfetamina, la INN y USAN de levometanfetamina.
Para lograr uniformidad, las masas molares se calcularon con la calculadora de peso molecular de Lenntech y estaban dentro de los 0,01 g/mol de los valores farmacéuticos publicados.
Porcentaje de base de anfetamina = base de masa molecular / masa molecular total. Porcentaje de base de anfetamina para Adderall = suma de porcentajes de componentes / 4.
Dosis = (1 / porcentaje de base de anfetamina) × factor de escala = (masa molecular total / base de masa molecular ) × factor de escala. Los valores de esta columna se escalaron a una dosis de 30 mg de sulfato de dextroanfetamina. Debido a las diferencias farmacológicas entre estos medicamentos (p. ej., diferencias en la liberación, absorción, conversión, concentración, diferentes efectos de los enantiómeros, vida media, etc.), los valores enumerados no deben considerarse dosis equipotentes.
Leyenda de la imagen
Canal iónico
Proteínas G y receptores vinculados
Color del texto) Factores de transcripción
Notas de referencia
Referencias
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Parte de este abuso intravenoso se deriva del desvío de ampollas de d-anfetamina, que todavía se prescriben ocasionalmente en el Reino Unido para el control de la narcolepsia grave y otros trastornos de sedación excesiva…. Por estas razones, las observaciones de dependencia y abuso de la d-anfetamina recetada son raras en la práctica clínica, y este estimulante puede incluso recetarse a personas con antecedentes de abuso de drogas siempre que se realicen ciertos controles, como la recogida diaria de las recetas., se ponen en marcha (Jasinski y Krishnan, 2009b).
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Cuadro 9.2 Formulaciones de dextroanfetamina de medicamentos estimulantes
Dexedrina…
Adderall
Espansulas de dexedrina…
Adderall XR
Vyvanse
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La excreción aumenta en orina más ácida. La vida media es de 7 a 34 horas y depende, en parte, del pH de la orina (la vida media es más prolongada con la orina alcalina)…. Las anfetaminas se distribuyen en la mayoría de los tejidos corporales y se producen altas concentraciones en el cerebro y el LCR.
La anfetamina aparece en la orina dentro de las 3 horas siguientes a la administración oral…. Tres días después de una dosis de ( o -)-anfetamina, los sujetos humanos habían excretado el 91% del (14)C en la orina
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La fenilisopropilamina no sustituida más simple, el 1-fenil–aminopropano o la anfetamina, sirve como plantilla estructural común para los alucinógenos y los psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anoréxicas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39)….
El metabolismo de fase 1 de los análogos de la anfetamina está catalizado por dos sistemas: el citocromo P450 y la flavina monooxigenasa…. La anfetamina también puede sufrir una hidroxilación aromática a p -hidroxianfetamina…. La oxidación posterior en la posición bencílico por DA β-hidroxilasa produce p – hidroxinorefedrina.
Alternativamente, la oxidación directa de la anfetamina por la DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina.
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En su contexto más amplio, sin embargo, el término puede incluso abarcar un gran número de sustancias estructural y farmacológicamente relacionadas.
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Las dosis terapéuticas (relativamente bajas) de psicoestimulantes, como el metilfenidato y la anfetamina, mejoran el rendimiento en tareas de memoria de trabajo tanto en sujetos normales como en aquellos con TDAH…. los estimulantes actúan no solo sobre la función de la memoria de trabajo, sino también sobre los niveles generales de excitación y, dentro del núcleo accumbens, mejoran la prominencia de las tareas.
Por lo tanto, los estimulantes mejoran el rendimiento en tareas arduas pero arduas… a través de la estimulación indirecta de los receptores de dopamina y norepinefrina….
Más allá de estos efectos permisivos generales, la dopamina (que actúa a través de los receptores D1) y la norepinefrina (que actúa en varios receptores) pueden, en niveles óptimos, mejorar la memoria de trabajo y aspectos de la atención.
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Las anfetaminas parecen mejorar el rendimiento atlético en condiciones anaeróbicas 39 40
Mejor tiempo de reacción
Mayor fuerza muscular y fatiga muscular retrasada
Mayor aceleración
Mayor estado de alerta y atención a la tarea
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Aunque son útiles en el tratamiento del TDAH, los estimulantes son sustancias controladas II con un historial de estudios preclínicos y humanos que muestran una posible propensión al abuso.
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En algunos casos, sin embargo, las moléculas activas deben expandirse por varias razones, como los propósitos de la formulación, la biodisponibilidad o la tasa de absorción. En 1975, los expertos designados para la selección de INN decidieron adoptar una nueva política para nombrar tales moléculas. En el futuro, los nombres de diferentes sales o ésteres de la misma sustancia activa deberían diferir solo con respecto al resto inactivo de la molécula….
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En tales casos, los síntomas de la psicosis anfetamínica suelen incluir delirios paranoides y persecutorios, así como alucinaciones auditivas y visuales en presencia de una agitación extrema. Más común (alrededor del 18 %) es que los consumidores frecuentes de anfetaminas notifiquen síntomas psicóticos que son subclínicos y que no requieren una intervención de alta intensidad…
Alrededor del 5 al 15 % de los consumidores que desarrollan una psicosis anfetamínica no logran recuperarse por completo (Hofmann 1983)…
Los hallazgos de un ensayo indican que el uso de medicamentos antipsicóticos resuelve de manera efectiva los síntomas de la psicosis anfetamínica aguda.
Los síntomas psicóticos de las personas con psicosis anfetamínica pueden deberse exclusivamente al uso intensivo de la droga o el uso intensivo de la droga puede exacerbar una vulnerabilidad subyacente a la esquizofrenia.
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Estudios recientes han demostrado que los estimulantes, junto con los no estimulantes atomoxetina y guanfacina de liberación prolongada, son continuamente efectivos durante períodos de tratamiento de más de 2 años con pocos efectos adversos tolerables. La efectividad de la terapia a largo plazo incluye no solo los síntomas centrales del TDAH, sino también una mejor calidad de vida y logros académicos.
Los efectos adversos a corto plazo más preocupantes de los estimulantes, como la presión arterial y la frecuencia cardíaca elevadas, disminuyeron en los estudios de seguimiento a largo plazo…. Los datos actuales no respaldan el impacto potencial de los estimulantes en el empeoramiento o desarrollo de tics o abuso de sustancias en la edad adulta.
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A pesar de sus usos clínicos, estos fármacos son fuertemente reforzadores, y su uso a largo plazo en dosis altas está relacionado con una adicción potencial, especialmente cuando se administran rápidamente o cuando se dan formas de alta potencia.
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Más allá de (1 R, S )-efedrina y (1 S, S )-pseudoefedrina, una miríada de otras anfetaminas sustituidas tienen aplicaciones farmacéuticas importantes…. Por ejemplo, la ( S )-anfetamina (Figura 4b), un ingrediente clave en Adderall y Dexedrine, se usa para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)….
B) Ejemplos de anfetaminas sustituidas sintéticas farmacéuticamente importantes.
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Figura 3: Beneficio del tratamiento por tipo de tratamiento y grupo de resultado
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Sorprendentemente, a pesar de casi 80 años de uso clínico, la neurobiología de las acciones procognitivas de los psicoestimulantes solo se ha investigado sistemáticamente recientemente. Los hallazgos de esta investigación demuestran sin ambigüedades que los efectos de mejora de la cognición de los psicoestimulantes implican la elevación preferencial de las catecolaminas en el PFC y la subsiguiente activación de los receptores de norepinefrina α2 y dopamina D1….
Esta modulación diferencial de los procesos dependientes de PFC a través de la dosis parece estar asociada con la participación diferencial de los receptores noradrenérgicos α2 versus α1. En conjunto, esta evidencia indica que a dosis bajas y clínicamente relevantes, los psicoestimulantes carecen de las acciones conductuales y neuroquímicas que definen a esta clase de fármacos y, en cambio, actúan en gran medida como potenciadores cognitivos (mejorando la función dependiente de PFC)….
En particular, tanto en animales como en humanos, las dosis más bajas mejoran al máximo el rendimiento en las pruebas de la memoria de trabajo y la inhibición de la respuesta, mientras que la supresión máxima del comportamiento manifiesto y la facilitación de los procesos de atención ocurren con dosis más altas.
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Los resultados de este metanálisis… confirman la realidad de los efectos de mejora cognitiva para adultos sanos normales en general, al mismo tiempo que indican que estos efectos son de tamaño modesto.
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The authors concluded that the «safety switch» or the mechanisms existing in the body to prevent harmful effects are overridden by the drug administration (Roelands et al., 2008b). Taken together, these data indicate strong ergogenic effects of an increased DA concentration in the brain, without any change in the perception of effort.
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Estos hallazgos respaldan la idea de que las respuestas subjetivas a un fármaco contribuyen a su capacidad para establecer un condicionamiento de lugar.
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Sobre el consumo de drogas, que definen un estado de adicción…. Una gran cantidad de literatura ha demostrado que tal inducción de ΔFosB en neuronas de tipo D1 aumenta la sensibilidad de un animal a la droga, así como también a las recompensas naturales y promueve la autoadministración de la droga, presumiblemente a través de un proceso de refuerzo positivo.
Otro objetivo de ΔFosB es cFos: a medida que ΔFosB se acumula con la exposición repetida al fármaco, reprime c-Fos y contribuye al cambio molecular mediante el cual se induce selectivamente ΔFosB en el estado crónico tratado con fármaco. 41…. Además, cada vez hay más evidencia de que, a pesar de una variedad de riesgos genéticos para la adicción en la población, la exposición a dosis suficientemente altas de una droga durante largos períodos de tiempo puede transformar a alguien que tiene una carga genética relativamente más baja en un adicto.
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Según el nivel de gravedad, este trastorno se clasifica en leve, moderado o grave.
Adicción: Término que se utiliza para indicar la etapa crónica más grave del trastorno por uso de sustancias, en la que hay una pérdida sustancial del autocontrol, como lo indica el consumo compulsivo de drogas a pesar del deseo de dejar de tomarlas. En el DSM-, el término adicción es sinónimo de la clasificación de trastorno grave por uso de sustancias.
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Esto incluye la proteína de unión al elemento de respuesta cAMP (CREB), cuya fosforilación induce su asociación con la histona acetiltransferasa, la proteína de unión CREB (CBP) para acetilar las histonas y facilitar la activación génica. Se sabe que esto ocurre en muchos genes, incluidos fosB y c-fos.
En respuesta a la exposición a psicoestimulantes. ΔFosB también está regulado positivamente por tratamientos psicoestimulantes crónicos y se sabe que activa ciertos genes (p. ej., cdk) y reprime otros (p. ej., c-fos ) donde recluta HDAC como correpresor…. La exposición crónica a psicoestimulantes aumenta la glutamatérgica desde la corteza prefrontal hasta la NAc.
La señalización glutamatérgica eleva los niveles de Ca en los elementos postsinápticos de NAc donde activa la señalización de CaMK (proteína quinasas de calcio/calmodulina), que, además de fosforilar CREB, también fosforila HDAC.
Figura 2: Eventos de señalización inducidos por psicoestimulantes
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Estudios previos han demostrado cómo la dopamina modula este proceso integrador. Por ejemplo, la estimulación de alta frecuencia potencia las entradas del hipocampo a la NAc al mismo tiempo que deprime las sinapsis de la PFC (Goto y Grace, 2005). También se demostró que lo contrario era cierto; la estimulación en PFC potencia las sinapsis PFC-NAc pero deprime las sinapsis hipocampales-NAc.
A la luz de la nueva evidencia funcional de la cotransmisión de dopamina/glutamato en el mesencéfalo (referencias anteriores),
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La anfetamina logra esta elevación en los niveles extracelulares de DA al promover el flujo de salida desde las terminales sinápticas…. La exposición crónica a la anfetamina induce un factor de transcripción delta FosB único, que desempeña un papel esencial en los cambios adaptativos a largo plazo en el cerebro.
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El resultado neto es la activación de genes y una mayor expresión de CDK…. Por el contrario, ΔFosB se une al c-fos gen y recluta varios co-represores, incluidos HDAC (histona desacetilasa 1) y SIRT 1 (sirtuina 1)…. El resultado neto es la represión del gen c-fos.
Figura 4: Base epigenética de la regulación farmacológica de la expresión génica.
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Como resultado de su estabilidad, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición al fármaco…. La sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens induce NFκB… En contraste, la capacidad de ΔFosB para reprimir el c-Fos El gen se produce junto con el reclutamiento de una histona desacetilasa y, presumiblemente, varias otras proteínas represivas, como una histona metiltransferasa represiva.
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Esto indica que ΔFosB es tanto necesario como suficiente para muchos de los cambios producidos en el cerebro por la exposición crónica a las drogas. ΔFosB también se induce en MSN NAc de tipo D1 por el consumo crónico de varias recompensas naturales, incluida la sacarosa, alimentos ricos en grasas, sexo, carreras de ruedas, donde promueve ese consumo 14,26–30.
Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos de tipo adictivo…. ΔFosB sirve como una de las proteínas maestras de control que gobiernan esta plasticidad estructural.
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Zlebnik et al., 2010). También hay alguna evidencia de que estos hallazgos preclínicos se traducen en poblaciones humanas, ya que el ejercicio reduce los síntomas de abstinencia y la recaída en fumadores abstinentes (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), y un programa de recuperación de drogas ha tenido éxito en los participantes.
Que entrenan y compiten en un maratón como parte del programa (Butler, 2005)…. En los seres humanos, el papel de la señalización de la dopamina en los procesos de sensibilización de incentivos se ha destacado recientemente mediante la observación de un síndrome de desregulación de la dopamina en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos.
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IDPM. Estos hallazgos sugieren que el ejercicio puede prevenir, dependiendo de la «magnitud», el desarrollo de un fenotipo adicto, posiblemente bloqueando/revirtiendo los cambios conductuales y neuroadaptativos que se desarrollan durante y después del acceso prolongado a la droga…. El ejercicio se ha propuesto como un tratamiento para la adicción a las drogas que puede reducir el ansia de drogas y el riesgo de recaída.
Aunque pocos estudios clínicos han investigado la eficacia del ejercicio para prevenir las recaídas, los pocos estudios que se han realizado generalmente informan una reducción en el ansia por las drogas y mejores resultados del tratamiento… Tomados en conjunto, estos datos sugieren que los beneficios potenciales del ejercicio durante la recaída, particularmente para la recaída a los psicoestimulantes, puede estar mediada por la remodelación de la cromatina y posiblemente conducir a mejores resultados del tratamiento.
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El postulado de que el ejercicio sirve como una intervención ideal para la adicción a las drogas ha sido ampliamente reconocido y utilizado en la rehabilitación humana y animal.
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En contraste con los escasos ensayos de intervención hasta la fecha, se ha publicado una relativa abundancia de literatura sobre las razones teóricas y prácticas que respaldan la investigación de este tema…. numerosas razones teóricas y prácticas respaldan los tratamientos basados en ejercicios para los SUD, incluidos los efectos psicológicos, conductuales, neurobiológicos, de seguridad casi universal y efectos generales positivos para la salud.
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Estos hallazgos respaldan un papel fundamental para la expresión de DeltaFosB en el NAc en los efectos de refuerzo del comportamiento sexual y la facilitación del rendimiento sexual inducida por la experiencia sexual…. tanto la adicción a las drogas como la adicción sexual representan formas patológicas de neuroplasticidad junto con la aparición de comportamientos aberrantes que involucran una cascada de cambios neuroquímicos principalmente en el circuito de recompensa del cerebro.
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Cada vez hay más evidencia de que el ejercicio físico es un tratamiento útil para prevenir y reducir la adicción a las drogas… En algunas personas, el ejercicio tiene sus propios efectos gratificantes, y puede ocurrir una interacción económica conductual, de modo que las recompensas físicas y sociales del ejercicio pueden sustituir a los efectos gratificantes del abuso de drogas….
El valor de esta forma de tratamiento para la adicción a las drogas en animales de laboratorio y humanos es que el ejercicio, si puede sustituir los efectos gratificantes de las drogas, podría mantenerse por sí mismo durante un período prolongado de tiempo. El trabajo realizado hasta la fecha en con respecto al ejercicio como tratamiento para la adicción a las drogas respalda esta hipótesis….
La investigación en animales y humanos sobre el ejercicio físico como tratamiento para la adicción a los estimulantes indica que este es uno de los tratamientos más prometedores en el horizonte.
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Gossop 1982) con el 87,6% de 647 individuos con dependencia de anfetaminas que informaron seis o más signos de abstinencia de anfetaminas enumerados en el DSM cuando la droga no está disponible (Schuckit 1999)… La gravedad de los síntomas de abstinencia es mayor en los individuos dependientes de las anfetaminas que son mayores y que tienen trastornos por consumo de anfetaminas más extensos (McGregor 2005).
Los síntomas de abstinencia generalmente se presentan dentro de las 24 horas posteriores al último uso de anfetamina, con un síndrome de abstinencia que involucra dos fases generales que pueden durar 3 semanas o más. La primera fase de este síndrome es el «choque» inicial que se resuelve en aproximadamente una semana (Gossop 1982;
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El mecanismo de toxicidad se relaciona principalmente con el exceso de dopamina extracelular, norepinefrina y serotonina.
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La hipertermia y la hipertensión producidas por altas dosis de anfetaminas son una de las principales causas de rupturas transitorias en la barrera hematoencefálica (BBB) que resultan en neurodegeneración regional y neuroinflamación concomitantes en animales de laboratorio…. En modelos animales que evalúan la neurotoxicidad de AMPH y METH, está bastante claro que la hipertermia es uno de los componentes esenciales necesarios para la producción de signos histológicos de daño terminal de dopamina y neurodegeneración en la corteza, cuerpo estriado, tálamo e hipocampo.
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Norregaard et al., 1998). Vale la pena consultar Zn 2 como un ejemplo instructivo, porque su acción sobre el ciclo catalítico DAT se ha descifrado en gran medida… La unión de Zn estabiliza la conformación orientada hacia el exterior de DAT… Esto potencia tanto el transporte hacia adelante (es decir, captación de DA;
Li et al., 2015) y el modo de intercambio de sustrato (es decir, liberación de DA inducida por anfetamina; Meinild et al., 2004; Li et al., 2015). Es importante señalar que el efecto potenciador de la absorción del sustrato solo es evidente cuando las concentraciones internas de Na son bajas… Si las concentraciones internas de Na aumentan durante el experimento, el modo de intercambio de sustrato domina y el efecto neto de Zn 2 en la absorción es inhibitorio.
Por el contrario, Zn 2acelera la liberación de sustrato inducida por anfetamina a través de DAT…. Es importante destacar que se ha demostrado que el Zn 2 reduce la captación de dopamina en condiciones que favorecen la acumulación de Na intracelular
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En este contexto, son de interés los estudios doble ciego controlados en niños, que mostraron efectos positivos de la de zinc sobre los síntomas del TDAH. Cabe señalar que en este momento con zinc no está integrada en ningún algoritmo de tratamiento del TDAH.
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Aunque Zn 2 inhibió la absorción, Zn 2 facilitó la liberación deMPP inducida por anfetamina, MPP o despolarización inducida por K específicamente en hDAT pero no en el transportador humano de serotonina y norepinefrina (hNET)…. Sorprendentemente, este flujo de salida provocado por las anfetaminas mejoró notablemente, en lugar de inhibirse, mediante la adición de 10 μM de Zn 2 al tampón de superfusión (Fig.
2 A, cuadrados abiertos)…. Las concentraciones de Zn 2 que se muestran en este estudio, requeridas para la estimulación de la liberación de dopamina (así como para la inhibición de la captación), cubrieron este rango fisiológicamente relevante, con una estimulación máxima entre 3 y 30 μM…. Por lo tanto, cuando Zn 2 se libera conjuntamente con glutamato, puede aumentar en gran medida la salida de dopamina.
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Neuronas en El SNC de los mamíferos sería identificable como neuronas que expresan VMAT para el almacenamiento y la enzima biosintética aminoácido aromático descarboxilasa (AADC)…. La liberación de AMPH de DA desde las sinapsis requiere tanto una acción en VMAT para liberar DA al citoplasma como una liberación concertada de DA desde el citoplasma a través del «transporte inverso» a través de DAT.
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La exposición de vesículas de catecolaminas aisladas a protonóforos colapsa el gradiente de pH y redistribuye rápidamente el transmisor desde el interior hacia el exterior de la vesícula…. La anfetamina y sus derivados, como la metanfetamina, son compuestos de base débil que son la única clase de drogas ampliamente utilizada conocida por provocar la liberación del transmisor por un mecanismo no exocítico.
Como sustratos tanto para DAT como para VMAT, las anfetaminas pueden llevarse al citosol y luego secuestrarse en vesículas, donde actúan colapsando el gradiente de pH vesicular.
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La captación de EAAT sensible a DHK no se vio alterada por AMPH (Figura 1A). El transporte de glutamato restante en estos cultivos de mesencéfalo probablemente esté mediado por EAAT y este componente se redujo significativamente por AMPH
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Los estudios de colocalización también respaldan el papel de CART en las acciones de los psicoestimulantes…. Las transcripciones de los receptores CART y DA se colocalizan (Beaudry et al., 2004). En segundo lugar, las terminales nerviosas dopaminérgicas de la NAc hacen sinapsis en las neuronas que contienen CART (Koylu et al., 1999), lo que proporciona la proximidad necesaria para la señalización de los neurotransmisores.
Estos estudios sugieren que la DA juega un papel en la regulación de la expresión del gen CART posiblemente a través de la activación de CREB.
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La literatura indica que hay muchos factores, como la regulación del sistema inmunológico y la protección frente a la falta de energía, que pueden estar involucrados en la cerebroprotección que brinda CART
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En primer lugar, CART 55–102 inhibió los canales de Ca tipo L activados por voltaje…
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La administración oral de d-anfetamina, 0,5 mg/kg, 3 horas antes de la inyección decarfentanilo, redujo los valores de BPND en un 2-10%. Los resultados se confirmaron en otro grupo de sujetos (Mick et al. 2014). Sin embargo, Guterstam y sus colegas no observaron cambios en la unión de carfentanilo cuando se administró d-anfetamina, 0,3 mg/kg, por vía intravenosa directamente antes de la inyección decarfentanilo (Guterstam et al.
2013). Se ha planteado la hipótesis de que esta discrepancia puede estar relacionada con aumentos tardíos en las concentraciones de péptidos opioides extracelulares después de la liberación de monoamina provocada por las anfetaminas (Colasanti et al. 2012; Mick et al. 2014).
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Colasanti A, Searle GE, Long CJ, Hill SP, Reiley RR, Quelch D, Erritzoe D, Tziortzi AC, Reed LJ, Lingford-Hughes AR, Waldman AD, Schruers KR, Matthews PM, Gunn RN, Nutt DJ, Rabiner EA (septiembre de 2012). «Liberación endógena de opioides en el sistema de recompensa del cerebro humano inducida por la administración aguda de anfetaminas».
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Los hallazgos de varias investigaciones anteriores han demostrado que los niveles plasmáticos de glucocorticoides y ACTH aumentan con la administración aguda de AMPH tanto en roedores como en humanos.
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Otros,27…. Investigamos las aminas psicotrópicas basadas en el armazón de la fenetilamina, como la anfetamina 5, la metanfetamina 6, la fentermina 7, la mefentermina 8 y la clorfenteramina 9, estructuralmente diversa, por sus efectos activadores sobre las isoformas de 11 CA de origen humano… La difundida hCA I y II, el hCA VI secretado, así como el hCA XIII citosólico y el hCA IX y XIV unidos a la membrana fueron activados pobremente por estas aminas, mientras que el hCA IV extracelular, las enzimas mitocondriales hCA VA/VB, el hCA VII citosólico, y la isoforma transmembrana hCA XII se activaron potentemente.
Algunas de estas enzimas (hCA VII, VA, VB, XII) son abundantes en el cerebro, lo que plantea la posibilidad de que algunos de los efectos cognitivos de tales sustancias psicoactivas puedan estar relacionados con la activación de estas enzimas…. Los CAA comenzaron a ser considerados recientemente para posibles aplicaciones farmacológicas en la terapia de memoria/cognición.
Este trabajo puede traer nuevas luces sobre la intrincada relación entre la activación de CA por este tipo de compuestos y la multitud de acciones farmacológicas que pueden provocar. Los CAA comenzaron a considerarse recientemente para posibles aplicaciones farmacológicas en la terapia de memoria/cognición.
Este trabajo puede traer nuevas luces sobre la intrincada relación entre la activación de CA por este tipo de compuestos y la multitud de acciones farmacológicas que pueden provocar. Los CAA comenzaron a considerarse recientemente para posibles aplicaciones farmacológicas en la terapia de memoria/cognición.
Este trabajo puede traer nuevas luces sobre la intrincada relación entre la activación de CA por este tipo de compuestos y la multitud de acciones farmacológicas que pueden provocar.
Tabla 1: Activación CA de las isoformas hCA I, II, IV, VII y XIII
Tabla 2: Activación CA de las isoformas hCA VA, VB, VI, IX, XII y XIV {{cite journal}}: Enlace externo en ; quote=( ayuda )
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Desde la introducción de los CAI en el uso clínico en los años 40, siguen siendo la primera opción para el tratamiento del edema, el mal de altura, el glaucoma y la epilepsia…. ACTIVADORES DE ANHIDRASA CARBÓNICA (CAA)… La clase emergente de CAA ha ganado atracción recientemente a medida que se demostró en modelos animales que la mejora de las propiedades cinéticas en las hCA expresadas en el SNC es beneficiosa para el tratamiento tanto de la función cognitiva como de la memoria.
Impedimentos Así, los CAA tienen una enorme potencialidad en química médica para ser desarrollados para el tratamiento de síntomas asociados al envejecimiento, trauma o deterioro de los tejidos del SNC.
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Sharman y Pennick, 2014). Cuando la lisdexanfetamina se abusa por vía intranasal o intravenosa, la farmacocinética es similar a la del uso oral (Jasinski y Krishnan, 2009b; Ermer et al., 2011), y los efectos subjetivos no mejoran con la administración parenteral en contraste con la D-anfetamina (Lile et al.., 2011), lo que reduce el riesgo de abuso parenteral de lisdexanfetamina en comparación con D-anfetamina.
El uso de lisdexanfetamina por vía intravenosa también produjo aumentos significativamente menores en el «gusto de la droga» y los «efectos estimulantes» en comparación con la D-anfetamina en usuarios de sustancias por vía intravenosa (Jasinski y Krishnan, 2009a).
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Since conversion of hydroxyamphetamine to hydroxynorephedrine occurs in vitro by the action of dopamine-β-oxidase, a simple method is suggested for measuring the activity of this enzyme and the effect of its inhibitors in man…. The lack of effect of administration of neomycin to one patient indicates that the hydroxylation occurs in body tissues….
A major portion of the β-hydroxylation of hydroxyamphetamine occurs in non-adrenal tissue. Unfortunately, at the present time one cannot be completely certain that the hydroxylation of hydroxyamphetamine in vivo is accomplished by the same enzyme which converts dopamine to noradrenaline.
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PMID 23650932. Figure 1. Glycine conjugation of benzoic acid. The glycine conjugation pathway consists of two steps. First benzoate is ligated to CoASH to form the high-energy benzoyl-CoA thioester. This reaction is catalyzed by the HXM-A and HXM-B medium-chain acid:CoA ligases and requires energy in the form of ATP….
The benzoyl-CoA is then conjugated to glycine by GLYAT to form hippuric acid, releasing CoASH. In addition to the factors listed in the boxes, the levels of ATP, CoASH, and glycine may influence the overall rate of the glycine conjugation pathway.
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First, in vivo ability to β-hydroxylate the synthetic substrate hydroxyamphetamine was compared in two subjects with low serum DβH activity and two subjects with average activity…. In one study, hydroxyamphetamine (Paredrine), a synthetic substrate for DβH, was administered to subjects with either low or average levels of serum DβH activity.
The percent of the drug hydroxylated to hydroxynorephedrine was comparable in all subjects (6.5-9.62) (Table 3).
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The location of the p-hydroxylation and β-hydroxylation reactions is important in species where aromatic hydroxylation of amphetamine is the predominant pathway of metabolism. Following systemic administration of amphetamine to rats, POH has been found in urine and in plasma.
The observed lack of a significant accumulation of PHN in brain following the intraventricular administration of ()-amphetamine and the formation of appreciable amounts of PHN from ()-POH in brain tissue in vivo supports the view that the aromatic hydroxylation of amphetamine following its systemic administration occurs predominantly in the periphery, and that POH is then transported through the blood-brain barrier, taken up by noradrenergic neurones in brain where ()-POH is converted in the storage vesicles by dopamine β-hydroxylase to PHN.
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Variación que ha sido subestimada y en gran medida inexplorada (Savage, 1977; Medini et al., 2008; Minot et al., 2011; Wylie et al., 2012)…. Mientras tanto, hace tiempo que existe una gran cantidad de literatura disponible sobre la biotransformación de los xenobióticos, en particular por las bacterias intestinales (revisado en Sousa et al., 2008;
Rizkallah et al., 2010; Johnson et al., 2012; Haiser y Turnbaugh, 2013). Esta valiosa información es predominantemente sobre el metabolismo de fármacos por parte de microbios asociados a humanos desconocidos; sin embargo, solo se han documentado unos pocos casos de variaciones de microbiomas interindividuales [p.
Ej.,
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La variación interpersonal es sustancial 23,24 y es más alta que la variabilidad temporal observada en la mayoría de los sitios en un solo individuo 25 …. ¿Cómo afecta el microbioma a la farmacología de los medicamentos? ¿Podemos «microtipificar» a las personas para mejorar la farmacocinética y/o reducir la toxicidad? ¿Podemos manipular el microbioma para mejorar la estabilidad farmacocinética?
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La descripción de este denominado microbioma humano es de gran interés e importancia por varias razones. Por un lado, nos ayuda a redefinir lo que es un individuo biológico. Sugerimos que un individuo humano ahora se describe mejor como un superindividuo en el que coexiste una gran cantidad de especies diferentes (incluido el Homo sapiens).
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S2CID. Particularmente en el caso del intestino humano, que alberga una gran diversidad de especies bacterianas, las diferencias en la composición microbiana pueden alterar significativamente la actividad metabólica en la luz intestinal. 4 La actividad metabólica diferencial debida a las diferencias en las especies microbianas intestinales se ha relacionado recientemente con diversos trastornos y enfermedades metabólicos.
5–12 Además del impacto de la diversidad microbiana intestinal o la disbiosis en varias enfermedades humanas, existe una cantidad cada vez mayor de evidencia que muestra que los microbios intestinales pueden afectar la biodisponibilidad y eficacia de varias moléculas de fármacos administrados por vía oral a través de un metabolismo enzimático promiscuo.
13,14… El presente estudio sobre los detalles atomísticos de la unión de la anfetamina y la afinidad de unión a la tiramina oxidasa junto con la comparación con dos sustratos naturales de esta enzima, a saber, la tiramina y la fenilalanina, proporciona una fuerte evidencia del metabolismo basado en la promiscuidad de la anfetamina por la tiramina oxidasa.
Enzima de E. coli. Los resultados obtenidos serán cruciales en el diseño de una molécula sustituta para la anfetamina que pueda ayudar a mejorar la eficacia y la biodisponibilidad del fármaco de anfetamina a través de la inhibición competitiva o en el rediseño del fármaco para obtener mejores efectos farmacológicos.
Este estudio también tendrá implicaciones clínicas útiles en la reducción de la microbiota intestinal provocada por la variación en la respuesta al fármaco entre diferentes poblaciones.
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